BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TÔ XUÂN THÀNH
PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI
CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
LƠXÊMI CẤP DÒNG TỦY
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC-TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS.Đào Thị Vui
PGS.TS.Nguyễn Hà Thanh
HÀ NỘI 2013
Lời cảm ơn !
Với lòng biết ơn sâu sắc, lời đầu tiên tôi xin được cảm ơn tới
PGS.TS. Đào Thị Vui và PGS.TS.Nguyễn Hà Thanh là những thầy cô đã
tận tình dạy dỗ, hướng dẫn chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian hoàn
thành luận văn này
Tôi xin trân trọng cảm ơn
GS.TS.Hoàng Thị Kim Huyền – Nguyên Trưởng bộ môn Dược lâm sàng
trường Đại học Dược Hà Nội
TS. Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường Đại
học Dược Hà Nội
Cùng toàn thể các thầy cô trong Ban Giám hiệu, phòng Sau Đại học, bộ môn
Dược lý, Dược lâm sàng và các thầy cô đã dạy dỗ, truyền đạt cho tôi những
kiến thức quý báu trong suốt những năm học ở trường
Tôi cũng xin trân trọng cám ơn
Ban Lãnh đạo Viện Huyết học – Truyền máu trung ương, khoa Dược,
4
1.2.2. Dịch tễ học bệnh Lơxêmi cấp, Lơxêmi cấp dòng tủy…………… ……
5
1.2.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của lơxêmi cấp…………… ………
6
1.2.4. Triệu chứng lâm sàng……………………………………………………
7
1.2.5. Xét nghiệm………………………………………………………… ….
7
1.2.6. Phân loại Lơxêmi cấp dòng tủy…………………………………… ….
9
1.2.7. Chẩn đoán……………………………………………………………
11
1.2.8. Điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy(AML) trừ thể tiền tủy bào (APL)….…
12
1.2.9. Điều trị Lơxêmi cấp tiền tủy bào(APL)……………………… ……
13
1.2.10. Điều trị hỗ trợ…………………………………………………….….…
14
1.3. Các biến cố bất lợi (ADE) của thuốc điều trị ung thư………………….
14
1.3.1. ADE trên hệ tạo máu………………………………………………… …
15
1.3.2. ADE trên hệ tiêu hóa………………………………………………… …
17
1.3.3. ADE trên da, tóc………………………………………………………
18
1.3.4. ADE trên tim…………………………………………………… ………
19
1.3.5. ADE trên đường hô hấp…………………………………………… …
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………….… …
28
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu………………………………… …
28
2.2. Phương pháp nghiên cửu…………………………………… ………….
28
2.2.1. Phương pháp lấy mẫu…………………………………………… ……
28
2.2.2. Cách thức thu thập số liệu…………………………………………….…
28
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu…………… ………………………………….…
29
2.3.1. Phân tích các biến cố bất lợi của các phác đồ tấn công trong điều trị
Lơxêmi cấp dòng tủy……………………………………………………….……
29
2.3.2. Phân tích việc xử trí các biến cố bất lợi ………………………………
29
2.4. Xử lý số liệu ………………………………………………………… …
30
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………
31
3.1. Biến cố bất lợi của các phác đồ ………………………………… ……
31
3.1.1. ADE của các phác đồ biểu hiện qua kết quả xét nghiệm………………
31
3.1.2. Các biến cố bất lợi biểu hiện trên lâm sàng………………………… …
36
3.2. Phân tích việc xử trí các biến cố bất lợi của các phác đồ ……………
65
4.2.7. Trên đường hô hấp……………………………………………………….
65
KẾT LUẬN…………………………………………………………… ………
66
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………
68
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3
PHỤ LỤC 4
MPD
: hội chứng tăng sinh tủy
Phác đồ "3+7"
: Phác đồ có: Daunorubicin và Cytarabin
Phác đồ “ADE”
: Phác đồ có: Daunorubicin, Cytarabin, Etoposide
ATRA
: All trans tretinoic acid
AL
: Acute Leukemia (Lơxêmi cấp)
FLAG
: phác đồ có: Fludarabin , Cytarabin ,
FLAG - IDA
: Phác đồ có: Fludarabin, Cytarabin, Filgrastim ,Idarubicin
FAB
: French - American - Britis
LXM
: Lơxêmi
WHO
: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
DIC
: Hội chứng đông máu rải rác
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.14. Biến cố bất lợi trên cơ, xương, khớp………………………
43
Bảng 3.15. Xử trí biến cố bất lợi trên hệ tạo máu……………………….
44
Bảng 3.16. Xử trí biến cố bất lợi trên gan, thận…………………………
45
Bảng 3.17. Xử trí biến cố bất lợi trên huyết hoc…………………………
46
Bảng 3.18. Xử trí biến cố bất lợi trên hệ tiêu hóa………………………
47
Bảng 3.19. Xử trí biến cố bất lợi trên hệ tim mạch………………………
48
Bảng 3.20. Xử trí biến cố bất lợi trên hệ thần kinh………………………
49
Bảng 3.21. Xử trí biến cố bất lợi trên hệ hô hấp…………………………
50
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1 . Hình ảnh các thể bệnh Lơxêmi cấp
11 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơxêmi cấp (Acute Leukemia: AL) là nhóm bệnh có tỉ lệ cao nhất
trong các bệnh về máu và tạo máu nói chung, tỉ lệ này có xu hướng ngày càng
tăng. Ngày nay với sự tiến bộ của khoa học - kỹ thuật dựa vào hình thái, hoá
tế bào, miễn dịch và di truyền, hiệp hội huyết học Pháp - Mỹ - Anh gọi tắt là
FAB (French - American - British) đã có phân loại bổ sung Lơxêmi cấp gồm
hai dòng là dòng tuỷ và dòng lympho, trong đó Lơxêmi cấp dòng tuỷ gồm các
thể từ M0 → M7. Việc chẩn đoán và phân loại này đóng vai trò rất quan trọng
trong việc điều trị và tiên lượng bệnh. [10]
Theo Wetzler và cộng sự năm 2000, tại Mỹ tỉ lệ Lơxêmi cấp trong cộng
đồng là 2,3/100.000 dân, chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung thư, tỉ lệ nam/ nữ
là 2,9/19.[9]
Tại Viêt Nam, tỉ lệ mắc bệnh Lơxêmi cấp chưa đươc xác định. Theo
nghiên cứu của Trần Thị Minh Hương năm 2000, tại Viện Huyết học-Truyền
máu trung ương trong ba năm 1997-1999 có 491 trường hợp Lơxêmi cấp
dòng tủy chiếm 54,6% và 156 trường hợp Lơxêmi cấp dòng lympho chiếm
17,3% các trường hợp bệnh máu ác tính. [9]
Lơxêmi cấp là nhóm bệnh máu ác tính của hệ thống tạo máu, đặc trưng
bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của các tế bào non ác tính (blast), là
những tế bào ít hoặc không còn khả năng biệt hoá và hầu như không thể đảm
nhận chức năng bình thường. Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào non ác tính
này bắt đầu và xảy ra chủ yếu tại tuỷ xương, nhanh chóng lấn át việc sinh sản
các dòng tế bào sinh máu bình thường khác, lan tràn ra cả máu ngoại vi, các tế
bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của
các dòng tế bào bình thường trong tuỷ xương gây ra những rối loạn trầm
trọng, làm tổn thương toàn cơ thể và người bệnh sẽ bị tử vong nhanh chóng
3
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) và biến cố bất lợi của thuốc (ADE)
1.1.1. Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR)
Năm 1972, WHO đưa ra định nghĩa chính thức về ADR: “Phản ứng bất
lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở
liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh
hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [4],[41],[65]. Định nghĩa này
không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều
cao có chủ định hoặc vô tình. Năm 2000, đ ể đẩy mạnh hoạt động cảnh giác
dược, WHO dùng một định nghĩa khác về ADR: “Phản ứng bất lợi của thuốc
là một phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên
quan đến việc sử dụng thuốc. Một phản ứng có hại có thể là cơ sở để dự đoán
được mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, hoặc
hiệu chỉnh liều, hoặc ngừng thuốc” [41],[50],
Với mục đích thu thập báo cáo ADR, FDA dùng định nghĩa sau: “Phản
ứng bất lợi của thuốc là một biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc
cho người, có hoặc chưa được coi là có liên quan đến thuốc, bao gồm: biến cố
bất lợi xảy ra trong khi sử dụng thuốc trong hoạt động y tế, biến cố bất lợi
phần nguyên nhân giải thích tại sao nhiều ADE không được ghi nhận và báo
cáo.
Trong khoảng gần 20 năm gần đây, ADE đã tr ở thành tiêu điểm của
nhiều nghiên cứu trong lĩnh v ực giám sát độ an toàn và chất lượng điều trị.
ADE cũng được coi là ưu tiên số một trong việc đảm bảo an toàn dùng thuốc
do bản chất phát sinh từ quá trình điều trị. Khả năng phòng tránh ADE là một
yếu tố quan trọng trong nỗ lực nâng cao độ an toàn cho bệnh nhân.
Như vậy, ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông
thường và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phẩm và giám
sát hậu mãi. Còn ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao g
ồm
cả ADR và những tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc.
ADE là mục tiêu của những nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh
nhân.
1.2. Đại cương về Lơxêmi cấp
1.2.1. Khái niệm về lơxêmi cấp
Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự
tăng sinh một loại tế bào non chưa biệt hoá hoặc biệt hoá rất ít (tế bào blast),
nguồn gốc tại tuỷ xương. Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào các tế bào ác tính
sẽ dẫn đến hai hậu quả: Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng
suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng và chảy máu; Các tế bào ác
5
tính lan tràn ra máu, thâm ngấm vào các cơ quan làm tăng thể tích các cơ
quan như gan, lách, hạch to, phì đại lợi, đau xương. [19],[20]
Lơxêmi cấp được chia thành hai loại là: Lơxêmi cấp dòng tủy và
Lơxêmi cấp dòng lympho, sự phân loại này dựa trên nguồn gốc tế bào ác tính
thuộc dòng lympho hay dòng tủy (các tế bào không thuộc dòng lympho). Việc
xác định các tế bào dòng lympho hay dòng tủy dựa trên các đặc điểm hình
thái học, hóa học tế bào, miễn dịch và các nghiên cứu phân tử.
2,5/100.000 dân. Tỷ lệ nam/nữ: 1,5/1. Bệnh ít xảy ra ở những người dưới 40
tuổi. Tỷ lệ mắc từ 1/100.000 đối với lứa tuổi 40 và tăng dần đến hơn
15/100.000 ở lứa tuổi trên 75. Bạch cầu tủy cấp chiếm 80% số trường hợp
bệnh bạch cầu cấp ở người lớn và chỉ chiếm 15-20% trường hợp bệnh bạch
cầu cấp trẻ em. [6]
1.2.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của Lơxêmi cấp
- Nguyên nhân của Lơxêmi cấp
Cho đến nay chưa xác định được nguyên nhân gây Lơxêmi cấp, tuy nhiên
nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ mắc Lơxêmi cấp được mô tả. Các yếu tố
này bao gồm:Tia xạ, hoá chất (nhóm Benzen, các tác nhân alkyl hoá), Virus,
yếu tố di truyền(có một số bệnh di truyền làm tăng nguy cơ mắc Lơxêmi cấp),
hội chứng Down, hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, các bệnh thiếu hụt
miễn dịch bẩm sinh;
- Nguy cơ tăng đối với AML sau hóa trị liệu điều trị bệnh ung thư khác ,
Lơxêmi cấp thứ phát sau hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), hội chứng tăng
sinh tủy (MPD);
- Lơxêmi cấp thứ phát sau dùng thuốc hóa chất: tác nhân alkyl hóa và
topoisomerase-II inhibitors. Thời gian bị bệnh khoảng 3 -5 năm sau khi phơi
nhiễm với tác nhân alkyl hóa hoặc tia xạ, 9-12 tháng sau điều trị bằng
topoisomerase inhibitors;
- Enzyme chuyển hóa car cinogen, ví dụ enzyme chuyển hóa dẫn chất
benzene làm tăng nguy cơ AML. [19]
7
- Cơ chế bệnh sinh của Lơxêmi cấp
Cơ chế bệnh sinh của Lơxêmi cấp được cho là do có sự hoạt hóa các
gen kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và NST.
Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương
trình (apoptosis) và suy tủy thứ phát. Ví dụ, đột biến tạo ra gen tổ hợp bcr-abl
Theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 của FAB, các tế bào non ác tính
phải chiếm tỷ lệ ≥ 30% các tế bào có nhân trong tủy thì chẩn đoán xác định
Lơxêmi cấp. Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn mới để
chẩn đoán xác định Lơxêmi cấp với quy định tỷ lệ tế bào non ác tính ≥ 20%
các tế bào có nhân trong tủy.
Ngoài ra, trong tủy xương còn các biểu hiện như số lượng tế bào tuỷ
thường tăng (có thể bình thường, nhưng ít khi giảm), các dòng hồng cầu ,
bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào non ác tính.
Sinh thiết tuỷ xương được c hỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ
không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào.
Nhuộm hoá học tế bào các tiêu bản tủy cho phép chẩn đoán thể bệnh
Lơxêmi cấp. Bốn phương pháp nhuộm hóa học tế bào hiện đang được sử
dụng: periodic acid-Schiff (PAS), sudan đen, peroxidase và esterase (đặc hiệu
và không đặc hiệu). PAS được sử dụng để phân biệt giữa Lơxêmi cấp dòng
lympho và dòng không phải lympho. Đối với peroxydase: các tế bào non của
dòng bạch cầu hạt cho phản ứng dương tính trong khi đó dòng hồng cầu,
mono, mẫu tiểu cầu và lympho cho phản ứng âm tính. Nhuộm sudan đen cũng
cho kết quả tương tự nhưng sudan thường cho phản ứng dương tính mạnh hơn
so với peroxydase do vậy phương pháp này có thể giúp chúng ta chẩn đoán
phân loại trong một số trường hợp mà peroxydase dương tính yếu. Phương
pháp esterase không đặc hiệu được sử dụng trong chẩn đoán Lơxêmi cấp dòng
mono vì các tế bào thuộc dòng tế bào này cho phản ứng dương tính mạnh và
bị ức chế bởi NaF. [19] 9
- Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn của tế bào non ác tính
Đây là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những
dấu ấn trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương. Các dấu ấn này được gọi tên
cấp
Tỷ lệ
%
Hình thái
Hoá học tế bào
Peroxydase
/
Sudan
PAS
Esterase
không đặc
hiệu
M0 -
LXM cấp tế
bào non
chưa biệt
hoá
2-3
Tế bào non chưa
biệt hoá không có
hạt đặc hiệu
<3% (±)
(-) (-)
M1 – LXM
cấp nguyên
tủy bào kém
biệt hoá
20
Hạt đặc hiệu, thể
Auer xuất hiện trên
Biến thể: M4Eo:
tăng các tế bào bất
thường thuộc dòng
bạch cầu ưa axit
(+/-) (-)
(+) ức chế
bởi NaF
M5 – LXM
cấp dòng
mono
20-25
M5a: nguyên bào
mono kém biệt hoá
M5b: nguyên bào
mono biệt hoá.
Các tế bào thuộc
dòng mono chiếm
>80% các tế bào
trong tủy
(-) (-)
(+) ức chế
bởi NaF
11
M6 – LXM
cấp dòng
hồng cầu
5
Các tế bào thuộc
dòng hồng cầu
1.2.8. Điều trị Lơxêmi cấp dòng tủy (AML) trừ thể tiền tủy bào (APL)
Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: tấn công “3+7” hoặc ADE,
củng cố bằng cytarabin liều cao (HIDAC) 4 đợt [46, 66] . Cụ thể như sau:
• Phác đồ "3+7": [18]
o Daunorubicin 45 mg/m
2
o Cytarabin 100-200 mg/m
/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3;
2
• Phác đồ ADE:
/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7.
o Daunorubicin 45 mg/m
2
o Cytarabin 100 mg/m
/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3;
2
o Etoposide 100 mg/m
/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7;
2
• Phác đồ cytarabin liều cao:
/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5.
o Cytarabin 3000 mg/m
2
Với bệnh nhân trên 60 tuổi: chưa có phác đồ củng cố thống nhất, có thể
sử dụng phác đồ 3+7 giảm liều (2+5) lặp lại hoặc phác đồ cytarabin liều trung
bình hoặc cao (IDAC/HIDAC) tùy theo từng trường hợp. [15]
AML tiên lượng tốt (chẳng hạn có đột biến t(8;21) hoặc inv(16) nên
điều trị hóa chất củng cố theo phác đồ HIDAC (4 đợt). Ghép tế bào gốc tạo
máu đồng loại nếu tái phát. AML tiên lượng kém ít khi đáp ứng tốt với hóa trị
liệu vì thế nên ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau lui bệnh hoàn toàn lần
2
o Cytarabin 200 mg/m
da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-6;
2
• Điều trị củng cố 2 đợt:
da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-9.
o ATRA (45 mg/m
2
o Daunorubicin 50 mg/m
/ngày đường uống ngày 1-7;
2
Hội chứng ATRA có thể xảy ra trong 21 ngày đầu của điều trị với các
triệu chứng như: sốt, hạ huyết áp, giữ nước, suy hô hấp, viêm niêm mạc, dịch
màng phổi, màng tim, các đám mờ trên X-quang phổi, suy thận cấp, suy chức
năng gan, thường đi kèm với tăng bạch cầu. Điều trị bằng dexamethasone 10
mg mỗi 12 giờ đường tĩnh mạch trong ít nhất 3 ngày. Có thể tạm thời dừng
thuốc ATRA cho đến khi hội chứng ATRA giảm hoặc hết.
Điều trị DIC bằng chế phẩm máu và heparin hoặc heparin trọng lượng
phân tử thấp.
da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5.
Đối với Lơxêmi cấp tiền tủy bào tái phát, có thể lựa chọn điều trị bằng
Arsenic trioxide (ATO) với liều: ATO 0,15 mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn
14
toàn trong tủy xương, tối đa 60 liều. Điều trị củng cố bằng ATO với liều như
trên trong 5 tuần, tối đa 25 liều. [58]
Hiện nay, nguyên nhân gây bệnh Lơxêmi cấp vẫn chưa được xác định một
cách chính xác. Yếu tố di truyền, thuôc, yếu tô môi trường, virus được đề cập
đến như là những yếu tố nguy cơ gây bệnh. [19]
1.2.10. Điều trị hỗ trợ
bào ở tủy xương, nang tóc, khoang miệng, đường tiêu hoá, tim, phổi và các tế
bào thuộc hệ thố ng thần kinh [6]
Các độc tính của hoá trị liệu chống ung thư có thể gây ra các ADR cấp
tính hoặc mạn tính, tại chỗ hoặc toàn thân, trước mắt hoặc lâu dài, mức độ có
thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng . Sau đây là một số biến cố bất lợi thường
gặp của hóa chất điều trị ung thư
1.3.1. ADE trên hệ tạo máu
Ức chế tuỷ xương là một biến cố bất lợi hay gặp trong điều trị hoá chất.
Tủy xương là nơi bảo quản và cung cấp các tế bào trưởng thành cho máu
ngoại vi trong khoảng 8-10 ngày sau khi các tế bào gốc bị hoá trị liệu gây tổn
thương. Do đó những hiện tượng diễn ra trong máu ngoại v i thường sau các
hiện tượng xảy ra ở tuỷ xương khoảng 1 tuần.
Hoá trị liệu chống ung thư thường tác động đến toàn bộ các thành phần
của máu dần dẫn đến giảm cả 3 dòng : Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu. Tuy
nhiên đời sống trung bình của mỗi loại tế bào máu là khác nhau. Trung bình
bạch cầu sống 1-5 ngày, tiểu cầu sống 8 -11 ngày, hồng cầu sống 120 ngày.
Nếu sự giảm các dòng tế bào này cũng xảy ra ở các khoảng thời gian không
giống nhau. Thông thường các dòng tế bào này giảm nhiều nhất sau 7-14
ngày. Nhưng tất cả sẽ trở lại bình thường trong vòng 3-4 tuần sau điều trị.
Quá trình này thay đổi ở những bệnh nhân đã điều trị trước đây do độc tính
với tủy xương .
Bạch cầu là dòng hay bị ảnh hưởng nhất và là tác dụng không mong
muốn giới hạn liều của đa số các hóa chất. Bạch cầu giúp cơ thể chống lại các
tác nhân gây bệnh bằng quá trình thực bào hoặc quá trình miễn dịch. Trong đó
bạch cầu đa nhân trung tính có vai trò quan trọng trong việc chống nhiễm
16
khuẩn. Nguy cơ nhiễm khuẩn cao nhất khi bạch cầu hạt dưới 500/mm
3.
Nếu
Copyright: Tài liệu đại học ©