BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ PHƢỢNG

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE)
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC
TRÀNG ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ PHƢỢNG

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE)
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC
TRÀNG ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG QUÂN ĐỘI 108
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. KHÁI NIỆM PHẢN ỨNG BẤT LỢI (ADR) VÀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
(ADE) CỦA THUỐC ...................................................................................... 3
1.1.1. Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) ...................................................... 3
1.1.2. Biến cố bất lợi của thuốc (ADE) .......................................................... 4
1.2. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ................ 4
1.2.1. Dịch tễ bệnh Ung thƣ đại trực tràng ................................................... 4
1.2.1.1. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng trên thế giới ............................... 4
1.2.1.2. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng tại Việt Nam .............................. 5
1.2.2. Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ......................................... 5
1.2.2.1. Yếu tố di truyền .................................................................................... 5
1.2.2.2. Yếu tố môi trường................................................................................. 6
1.2.3. Chẩn đoán .............................................................................................. 6
1.2.3.1. Chẩn đoán lâm sàng............................................................................. 6
1.2.3.2. Chẩn đoán bằng nội soi ....................................................................... 7
1.2.3.3. Chẩn đoán bằng hình ảnh .................................................................... 7
1.2.3.4. Chất chỉ điểm khối u: CEA (Carcino Embryonic Antigen) ................. 8
1.2.4. Các giai đoạn bệnh ................................................................................ 8
1.2.4.1. Phân loại Dukes .................................................................................. 8
1.2.4.2. Hệ thống phân loại TNM ..................................................................... 9
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ...................................... 11
1.3.1. Nguyên tắc chung ................................................................................ 11
1.3.2. Phẫu thuật ............................................................................................ 11



3.1.2.1. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo vị trí ung thư ............................... 28
3.1.2.2. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo giai đoạn bệnh ............................ 29
3.1.2.3. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo tình trạng di căn ......................... 30
3.1.3. Đặc điểm phác đồ hóa chất................................................................. 30
3.1.3.1. Tổng kết các đợt điều trị hóa chất theo dõi được .............................. 30
3.1.3.2. Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị ........................................ 31
3.1.3.3. Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh ... 32
3.2. GHI NHẬN CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI VÀ TÍNH TỶ LỆ GẶP BIẾN
CỐ ................................................................................................................... 34
3.2.1. Tổng kết số bệnh nhân gặp ADE và số đợt điều trị gặp ADE ........ 34
3.2.2. Các ADE ghi nhận đƣợc trong thời gian nội trú ............................. 35
3.2.3. Các ADE ghi nhận đƣợc trong thời gian ngoại trú ......................... 38
3.3. PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI THEO MỨC ĐỘ ĐỘC
TÍNH, THỜI ĐIỂM GHI NHẬN BIẾN CỐ, PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ, CHU
KỲ ĐIỀU TRỊ, PHƢƠNG THỨC XỬ TRÍ................................................ 39
3.3.1. Phân tích các biến cố bất lợi theo mức độ độc tính.......................... 39
3.3.1.1. Phân tích các ADE trong thời gian nội trú theo mức độ độc tính..

39

3.3.1.2. Phân tích các ADE trong thời gian ngoại trú theo mức độ độc tính . 41
3.3.2. Phân tích các ADE theo thời điểm ghi nhận biến cố ...................... 42
3.3.3. Phân tích các ADE theo phác đồ điều trị .......................................... 44
3.3.3.1. Phân tích các ADE trong thời gian nội trú theo phác đồ điều trị ..... 44
3.3.3.2. Phân tích các ADE trong thời gian ngoại trú theo phác đồ điều trị . 46
3.3.4. Phân tích các ADE theo chu kỳ điều trị ............................................ 47
3.3.4.1. Phân tích các ADE trong thời gian nội trú theo chu kỳ điều trị ........ 47
3.3.4.2. Phân tích các ADE trong thời gian ngoại trú theo chu kỳ điều trị .... 49
3.3.5. Xử trí các biến cố bất lợi của thuốc ................................................... 50
3.3.5.1.Xử trí các ADE bằng thuốc dùng phối hợp ......................................... 50


Adverse Drug Event: Biến cố bất lợi của thuốc

ADR

Adverse drug reaction: Tác dụng không mong muốn

AJJC

American Joint Committee on Cancer: Ủy ban liên Mỹ về ung
thư.

BCTT

Bạch cầu trung tính

CEA

Carcino embryonic antigen: Kháng nguyên ung thư bào thai

CT

Computed Tomography: Chụp cắt lớp vi tính

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events: Tiêu
chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của
Viện Ung thư quốc gia Mỹ


UTĐT

Ung thư đại tràng

UTTT

Ung thư trực tràng

VEGF

Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trưởng nội
mô mạch máu


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Bảng

Tên bảng

Trang

1

Bảng 1.1

Đánh giá tổng hợp giai đoạn ung thư

10

Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh

29

6

Bảng 3.4

Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn

30

7

Bảng 3.5

Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị

32

8

Bảng 3.6

Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn bệnh

33

9


15

Bảng 3.13

16

Bảng 3.14

17

Bảng 3.15

18

Bảng 3.16

Các ADE trong thời gian nội trú theo chu kỳ điều trị

48

19

Bảng 3.17

Các ADE trong thời gian ngoại trú theo chu kỳ điều
trị

50

20

Mức độ độc tính các ADE gặp trong thời gian ngoại
trú
Các ADE theo thời điểm nội trú và ngoại trú
Các ADE trong thời gian nội trú theo phác đồ điều
trị
Các ADE trong thời gian ngoại trú theo phác đồ
điều trị

34
36

40
42
43
45
47


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT Hình
Tên hình
1
Hình 3.1 Tổng kết các đợt điều trị hóa chất theo dõi được
2
Hình 3.2 10 ADE có tỷ lệ gặp trên số đợt điều trị nhiều nhất

Trang
31
35



Với mong muốn góp một phần nhỏ trong nâng cao chất lượng công tác
dược lâm sàng nói chung và chăm sóc dược cho bệnh nhân ung thư nói riêng,
chúng tôi tiến hành đề tài:
“ Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) trên bệnh nhân Ung
thư đại trực tràng điều trị hóa chất tại Bệnh viện trung ương Quân Đội
108”
Với mục tiêu:
1. Mô tả các đặc điểm bệnh nhân ung thư đại trực tràng điều trị hóa
chất tại Bệnh viện trung ương Quân Đội 108 trong mẫu nghiên cứu.
2. Ghi nhận các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) thông qua hoạt động
giám sát tích cực trên bệnh nhân điều trị cả giai đoạn nội trú cũng
như ngoại trú và xác định tỷ lệ gặp ADE.
3. Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) ghi nhận được theo
mức độ độc tính, thời điểm ghi nhận biến cố, phác đồ điều trị, chu kỳ
điều trị, phương thức xử trí.

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. KHÁI NIỆM PHẢN ỨNG BẤT LỢI (ADR) VÀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
(ADE) CỦA THUỐC
1.1.1. Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR)
Năm 1972, Tổ chức y tế thế giới (WHO) đưa ra định nghĩa chính thức
về ADR: “ Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được
định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn
đoán hoặc điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [1], [34].
Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai
liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình.

gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không đúng hay gây hại cho người
bệnh trong quá trình sử dụng thuốc của người thầy thuốc, bệnh nhân, người
hướng dẫn sử dụng mà có thể phòng tránh được. Những sự cố này có thể liên
quan đến các thao tác chuyên môn, các sản phẩm y tế, hệ thống hoặc quá trình
như: kê đơn, thông tin của đơn thuốc, ghi nhãn, đóng gói, cách gọi tên, pha
chế, cấp phát, cách quản lý hướng dẫn, theo dõi và sử dụng thuốc. ME gặp
nhiều hơn ADE nhưng lại ít gây tác hại hơn [47].
Như vậy ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông
thường và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phẩm và giám
sát hậu mãi; ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao gồm cả
ADR và những tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc. ADE
là mục tiêu của những nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân.
1.2. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG
1.2.1. Dịch tễ bệnh Ung thƣ đại trực tràng
1.2.1.1. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng trên thế giới
Hàng năm theo thống kê của WHO thì có khoảng 9-10 triệu người mắc
mới ung thư và một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này. Các loại ung thư
đại trực tràng, tiền liệt tuyến thường gặp ở các nước giàu [19], [43].

4


Năm 2002, trên thế giới có khoảng 550.000 người mắc bệnh UTĐTT
và có khoảng 278.000 người tử vong do UTĐTT [4]. Năm 2011, Hiệp hội ung
thư Hoa Kỳ ước tính có khoảng 141.210 người được chẩn đoán mắc UTĐTT
và khoảng 49.390 người tử vong do bệnh này. Tỷ lệ chẩn đoán UTĐTT xếp
thứ 3 và là nguyên nhân thứ 3 gây tử vong ở cả nam và nữ (sau ung thư tiền
liệt tuyến và ung thư phổi ở nam, sau ung thư vú và ung thư phổi ở nữ) [27],
[38].
1.2.1.2. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng tại Việt Nam

- Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch,
Gardner, Turcot, Peutz-Jegher, bệnh Cowden, hội chứng RuvalcabaMyhre-Smith…[7], [24].
1.2.2.2. Yếu tố môi trường
- Chế độ ăn uống mất cân đối: giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ,
vitamin, các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UTĐTT, do tăng tiết acid
mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời
làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây
ung thư ra ngoài theo phân [4], [5], [14].
- Thuốc lá, rượu: là nguyên nhân làm tăng nguy cơ UTĐTT [27].
- Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng
chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[5], [14], [24].
1.2.3. Chẩn đoán
1.2.3.1. Chẩn đoán lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng: triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân
có máu hoặc nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra
hậu môn tự nhiên hay khi đi đại tiện. Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn
hơn, thường thể hiện hội chứng trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi
đại tiện nhiều lần trong ngày, không ra phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân
có lẫn máu [5], [14].

6


Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái
[7], [14].
Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại
tiện giả thường xuất hiện muộn khi khối u đã có kích thước lớn [14].
- Triệu chứng toàn thân:
 Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo
dài, da xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu,

- Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan
mật tụy, hút thuốc lá…). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng
nên được xét nghiệm cho tất cả các bệnh nhân bị UTĐTT, để làm cơ sở cho
việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này [7].
1.2.4. Các giai đoạn bệnh
1.2.4.1. Phân loại Dukes [14]
- Năm 1932 Dukes chia UTĐTT làm 03 giai đoạn: A, B, C
 Giai đoạn A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành trực tràng,
chưa di căn hạch.
 Giai đoạn B: ung thư xâm lấn thanh mạc đến tổ chức xung quanh
nhưng chưa di căn hạch.
 Giai đoạn C: có di căn hạch.
- Năm 1935, Giai đoạn C được chia thành: C1 (di căn hạch vùng), C2 (di căn
hạch xa).
- Năm 1949, Kirklin và CS chia:
+ Giai đoạn A thành: A mới (chỉ giới hạn trong lớp niêm mạc), và B1
(đến nhưng chưa quá lớp cơ).
+ Giai đoạn B đổi thành B2.

8


- Năm 1949, Dukes báo cáo về giai đoạn 4 là giai đoạn bệnh vượt quá giới
hạn phẫu thuật cắt bỏ; năm 1963 Turbull và CS gọi giai đoạn 4 này là giai
đoạn D.
- Năm 1954, Astler và Coller tiếp tục làm chi tiết hơn phân loại Dukes.
1.2.4.2. Hệ thống phân loại TNM
Hiện nay hệ thống phân loại TNM được sử dụng rộng rãi và phổ biến
nhất vì có thể áp dụng với nhiều loại ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân
loại trước.

gan, phổi, buồng trứng, không phải hạch vùng).
M1b: Di căn hơn 1 tạng hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc.
Để đánh giá tổng hợp giai đoạn ung thư chúng tôi dựa vào bảng 1.1 sau:
Bảng 1.1. Đánh giá tổng hợp giai đoạn ung thƣ [48]
Giai đoạn
0

T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b

N
N0
N0
N0
N0
N0
N0

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0


C
C
C

IIIC

T4a
T3-4a
T4b

N2a
N2b
N1-2

M0
M0
M0

C
C
C

IVA

T bất kỳ

N bất kỳ

M1a

phương pháp điều trị là chỉ định thường quy và bắt buộc. Tuy nhiên việc phối
hợp như thế nào, trình tự ra sao, lại phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể [4].
Các phương pháp điều trị ung thư được chia thành bốn loại chính: phẫu thuật,
xạ trị, liệu pháp sinh học, hóa trị liệu [36].
1.3.2. Phẫu thuật
- Là phương pháp điều trị chủ yếu trong điều trị UTĐTT, bao gồm phẫu thuật
triệt căn cho những ung thư mổ được và phẫu thuật tạm thời như mở thông
đại tràng cho những ung thư muộn. Trong một số trường hợp đặc biệt như
ung thư tái phát, ung thư có di căn, vẫn có thể chỉ định mổ triệt căn
[5],[6],[14].
1.3.3. Xạ trị
- Được chỉ định trong các trường hợp ung thư trực tràng trung bình và đoạn
thấp, khi tổn thương chiếm trên 1/2 chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung
quanh.
- Xạ trị gồm: xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [14], [19].
 Xạ trị triệt căn:
 Xạ trị tiền phẫu giúp thu nhỏ kích thước khối u, làm tổn thương
khư trú lại, giảm mức độ xâm lấn, giảm giai đoạn bệnh từ đó
giúp phẫu thuật thuận lợi hơn [14].
 Xạ trị hậu phẫu: diệt những tế bào ung thư còn sót.

11


 Hóa xạ trị triệt căn: áp dụng cho UTĐTT không mổ được hoặc
có chống chỉ định mổ.
 Xạ trị tạm thời: giảm đau, chống chảy máu, chống chèn ép [19].
1.3.4. Hóa trị
1.3.4.1. Hóa trị trong điều trị UTĐTT
Hóa trị trong điều trị UTĐTT với mục đích

 Giảm bạch cầu sau mỗi đợt điều trị, số lượng bạch cầu giảm thấp nhất
sau ngày thứ 9 đến ngày thứ 14 của đợt điều trị đầu tiên, đôi khi dài tới
20 ngày, vào ngày thứ 30 trở lai bình thường.
 Rụng tóc và viêm da (hay gặp nhất rát sần ngứa ở các chi).
+ Ít gặp:
 Máu: giảm tiểu cầu, thiếu máu
 Tiêu hóa: Loét và chảy máu thực quản, dạ dày, ruột.
 Dị ứng: choáng phản vệ và dị ứng toàn thân
 Đau đầu, tăng nhiễm sắc tố da, nhiễm sắc tố tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch
huyết khối, …[2].
 Calcium folinat (leucovorin) - thuốc biểu thị dưới dạng acid folinic:
- Cơ chế: acid folinic là dẫn xuất 5-formyl của acid tetrahydrofolic, dạng
có hoạt tính của acid folic, được sử dụng cùng 5-FU để tạo phức hợp với 5FU và enzym TS (thymilidat synthetase), do đó ức chế enzym TS của 5-FU
và tăng cường hoạt động độc của tế bào giảm tích lũy folates nội bào trước
khi 5-FU phát huy tác dụng.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Thuốc có độc tính thấp trên người, ngay cả sau khi dùng dài ngày.
+ Ít gặp: phản ứng quá mẫn.
+ Hiếm gặp: sốt sau khi tiêm, mất ngủ, trầm cảm, rối loạn tiêu hóa,…[2].
 Oxaliplatin:
- Cơ chế tác dụng: Oxaliplatin thuộc nhóm thuốc alkyl hóa, được biến đổi
không thông qua enzyme trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt
13


tính nhất thời, các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc
hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA ở cùng sợi và đối sợi, do đó
ức chế quá trình sao chép và phiên mã DNA để gây độc tế bào và chống khối
u.
- Tác dụng không mong muốn: với tỷ lệ trên 1% đã được báo cáo :

 Thần kinh trung ương: mệt mỏi, sốt, đau đầu.
 Da: hội chứng tay – bàn chân (phụ thuộc liều), viêm da.
 Tiêu hóa: ỉa chảy (phụ thuộc liều), buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm
miệng, chán ăn, táo bón.
 Huyết học: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính,
giảm tiểu cầu.
 Gan: tăng bilirubin [2].
 Cetuximab:
- Cơ chế tác dụng: là kháng thể đơn dòng chống thụ thể yếu tố phát triển
biểu bì (EGFR). EGER có trên bề mặt của một số loại tế bào u; thường bộc lộ
quá mức ở tế bào UT biểu mô ĐTT, phổi, đầu cổ; đóng vai trò điều hòa sự
phát triển tế bào, tăng khả năng di căn và làm giảm thời gian sống của bệnh
nhân, khi kháng thể gắn với các thụ thể này sẽ làm ức chế tế bào phát triển và
chết theo chương trình. Trên lâm sàng Cetuximab được sử dụng điều trị
UTĐTT di căn có gen Kras tự nhiên (không đột biến) [8].
- Các tác dụng không mong muốn chính của Cetuximab là những phản
ứng da, xảy ra trong hơn 80% bệnh nhân. Các tác dụng không mong muốn
khác: nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng men gan,..[61]
1.3.4.3. Các phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thường dùng
Cho tới nay, đã có nhiều loại thuốc chống ung thư ra đời, kéo theo sự
xuất hiện các phác đồ mới đã góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung
thư nói chung và UTĐTT nói riêng. Sau đây là một số phác đồ hóa chất
thường dùng trong UTĐTT [31].

15