BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐINH ĐẠI ĐỘ
ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CẢI THIỆN
SA SÚT TRÍ NHỚ THỰC NGHIỆM
CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
*****************
ĐINH ĐẠI ĐỘ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CẢI THIỆN
SA SÚT TRÍ NHỚ THỰC NGHIỆM
CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN
tình giúp đỡ, chỉ bảo thêm cho em nhiều kiến thức quý báu, tạo điều kiện tốt nhất
cho em trong quá trình thực hiện đề tài. Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn tới ThS.
Nguyễn Thu Hằng và DS. Phạm Đức Vịnh, Giảng viên Bộ môn Dược lực, Trường
Đại học Dược Hà Nội đã có những góp ý quý báu và nhiệt tình giúp đỡ em hoàn
thành khóa luận tốt nghiệp.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban giám hiệu Nhà trường,
các phòng ban, các bộ môn của Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình dạy dỗ,
giúp đỡ em trong quá trình học tập tại trường.
Em cũng xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia
đình, những người bạn đã luôn kịp thời động viên, ủng hộ em trong suốt quá trình
học tập tại trường cũng như trong thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 05 năm 2015
Sinh viên
Đinh Đại Độ
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Đại cương về bệnh Alzheimer và chứng sa sút trí tuệ 3
1.1.1. Các khái niệm 3
1.1.2. Dịch tễ bệnh Alzheimer 4
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh 5
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. Nguyên liệu 18
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 18
2.1.2. Hóa chất, thiết bị 18
2.1.2.1. Hóa chất 18
2.1.2.2. Dụng cụ và trang thiết bị 18
2.1.3. Động vật thí nghiệm 20
2.1.4. Chuẩn bị thuốc thử, hóa chất 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu 20
2.2.1. Các thí nghiệm trong nghiên cứu và điều kiện nghiên cứu 20
2.2.2. Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ in vivo bằng
test mê lộ nước Morris 21
2.2.2.1. Phương pháp gây sa sút trí nhớ 21
2.2.2.2.Test mê lộ nước Morris 22
2.2.3. Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ bằng test nhận diện đồ vật 23
2.2.4. Đánh giá khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase ex vivo 25
2.2.5. Đánh giá khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase in vitro 26
2.2.6. Liều lượng sử dụng trong nghiên cứu 27
2.3. Xử lý số liệu 27 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28
3.1. Tác dụng cải thiện khả năng học tập và nghi nhớ in vivo bằng test mê lộ nước
Morris của l-tetrahydropalmatin. 28
3.1.1. Bài tập nhìn thấy bến đỗ 28
3.1.2. Bài tập không nhìn thấy bến đỗ 28
3.1.3. Bài tập không có bến đỗ 30
3.2. Tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ bằng test nhận diện đồ vật 31
3.3. Khả năng ức chế enzym acetylcholineserase ex vivo
của l-tetrahydropalmatin 33
Amyloid precursor protein (protein tiền chất amyloid)
Aβ
β amyloid
BuChE
Butyrylcholinerterase
DTNB
Acid 5,5'-dithiobis-(2-nitrobenzoic)
FDA
Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược
phẩm Hoa Kỳ)
GABA
Gamma amino butyric acid
l-THP
l-tetrahydropalmatin
MAO-B
Monoamino oxidase B
MWM
Morris Water Maze (Mê lộ nước Morris)
NMDA
N-methyl-D-aspartat
NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (các thuốc chống viêm không
steroid)
ORT
Object Recognization Test (Thử nghiệm nhận diện đồ vật)
SSRI
Serotonin selective reuptake inhibitors (Ức chế tái thu hồi chọn lọc
serotonin)
WHO
World health organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1
Sơ đồ bệnh sinh của Alzheimer
8
2.1
Sơ đồ hệ thống mê lộ nước Morris
19
2.2
Dụng cụ của thí nghiệm nhận diện đồ vật
19
2.3
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
20
2.4
Sơ đồ phẫu thuật chuột trong thí nghiệm gây thiếu máu não cục bộ
tạm thời
21
2.5
Sơ đồ qui trình bài tập trên test mê lộ nước Morris
22
2.6
Sơ đồ thiết kế test nhận diện đồ vật
24
này ngày càng nhiều. Sa sút trí tuệ thật sự là một thảm họa đối với người cao tuổi,
gây sa sút trí nhớ và nhiều lĩnh vực nhận thức khác, kèm theo với những rối loạn về
hành vi, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng hoạt động hàng ngày và chất
lượng sống của bệnh nhân [7], [13].
Hiện chưa có phương pháp nào thực sự có hiệu quả trong điều trị chứng sa
sút trí tuệ nói chung và bệnh Alzheimer nói riêng. Các phương pháp điều trị bằng
thuốc kết hợp với chăm sóc chỉ có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh, làm chậm sự
mất chức năng nhận thức, hành vi của bệnh nhân. Hơn nữa, các thuốc đang được sử
dụng để điều trị bệnh lý này hiện có khá nhiều tác dụng không mong muốn, giá
thành cao trở thành gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân khi có nhu cầu điều trị lâu dài.
Các thuốc hóa dược mới đã và đang được nghiên cứu, tuy nhiên, với cơ chế bệnh
sinh phức tạp khiến việc nghiên cứu các phương pháp điều trị còn gặp nhiều khó
khăn. Do vậy, xu hướng nghiên cứu phát triển thuốc điều trị suy giảm nhận thức có
nguồn gốc từ dược liệu là một hướng có triển vọng, bổ sung cho các biện pháp hóa
dược hiện tại.
l-tetrahydropalmatin (l-THP) là 1 alcaloid được tìm thấy ở nhiều loài thực
vật khác nhau, chủ yếu thuộc chi Corydalis (Yan Hu Suo) [36] và chi Stephania
Lour. [23]. Theo Ngô Đại Quang (1999), tác dụng dược lý của l-THP được nghiên
cứu từ thời Pháp thuộc và đã được áp dụng điều trị từ năm 1944 cho các trường hợp
đau tim, mất ngủ, hen, đau bụng. Tác dụng dược lý nổi bật nhất của l-THP là tác
dụng an thần, gây ngủ nhưng có độc tính thấp, dung nạp tốt, mang lại giấc ngủ sinh
lý cho người bệnh [10]. Một số kết quả công bố gần đây cho thấy tác dụng ức chế
enzym acetylcholinesterase (AChE) in vitro của dịch chiết một số loài thuộc chi
Stephania Lour. [2], [5], [6], [8], [11], [12]. Hơn nữa, l-THP và một số alcaloid có
cấu trúc hóa học tương tự như palmatin, berberin, pseudoberberin có tác dụng ức
2
chế AChE in vitro cũng như có tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ và khả năng học tập
trên động vật thực nghiệm [11], [28], [33], [40], [43], [44], [54], mở ra triển vọng
bổ sung chỉ định mới trên lâm sàng của nhóm thuốc này. Cũng cần nhấn mạnh rằng
nhận thức (ngôn ngữ, trí nhớ, cảm xúc, nhân cách, nhận thức) dẫn đến suy giảm các
hoạt động nghề nghiệp, xã hội mà trước đó vẫn diễn ra bình thường [18], [29], [34].
Trong bệnh Alzheimer, giảm trí nhớ thường là triệu chứng đầu tiên được ghi
nhận. Có thể phát hiện giảm trí nhớ bằng các trắc nghiệm thần kinh tâm lý ngay cả
ở giai đoạn tiền lâm sàng. Giảm trí nhớ điển hình khi khởi phát bao gồm khó học
thông tin mới, nhưng thông tin cũ ít bị ảnh hưởng. Giảm trí nhớ trong bệnh
Alzheimer thường được mô tả là giảm trí nhớ gần. Trí nhớ gần bị suy giảm do
thông tin mới không được lưu trữ một cách đầy đủ để sau đó có thể nhớ lại. Hậu
4
quả là bệnh nhân khó nhớ các sự kiện mới xảy ra. Trí nhớ tường thuật (declarative
memory) - hệ thống trí nhớ định hướng thực tại cho phép lưu trữ và nhớ lại các
thông tin hoặc trải nghiệm đặc biệt - bị suy giảm nhiều nhất trong bệnh Alzheimer.
Trí nhớ thủ tục (procedural memory) - liên quan đến cách thực hiện một nhiệm vụ -
thường ít bị ảnh hưởng - làm cho bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ có thể biểu
hiện gần như bình thường. Trí nhớ liên quan đến cảm xúc cũng ít bị ảnh hưởng. Với
nhiều người, sự giảm nhẹ khả năng học xảy ra trước khi có các biểu hiện rõ về trí
nhớ, nhưng do một môi trường quen thuộc, với các thói quen cũ và các kỹ năng xã
hội còn giữ lại, sự suy giảm này không được bộc lộ ra [13].
Suy giảm trí nhớ điển hình thay đổi theo thời gian. Ở giai đoạn nhẹ và trung
bình, khả năng nhớ lại các thông tin học được trước khi khởi phát suy giảm trí nhớ
thường ít bị thay đổi. Đánh giá chi tiết bệnh nhân cho thấy thường có suy giảm nhẹ
về trí nhớ, nhất là với ngày tháng và trình tự của sự kiện. Trong giai đoạn muộn,
bệnh nhân không thể nhớ được các thông tin mà trước đó họ rất nhớ [13].
1.1.2. Dịch tễ bệnh Alzheimer
Tỷ lệ mắc bệnh Alzheimer tăng dần theo tuổi. Ước tính bệnh Alzheimer
chiếm 60% trong các bệnh suy giảm trí nhớ. Trong nhóm tuổi 65 đến 70 tỷ lệ hiện
mắc chiếm 1- 4% và sau đó con số này tăng lên gấp đôi cho mỗi 5 năm. Phụ nữ
thường bị bệnh cao gấp hai lần so với nam giới, một phần do tuổi thọ cao hơn. Mặc
dù vậy, ở nam giới tỷ lệ mắc sa sút trí tuệ do nguyên nhân mạch máu lại cao hơn nữ.
Hiện có 3 kiểu gen được mô tả là đã gây ra tính dễ bị bệnh Alzheimer. Đặc
biệt là gen Apolipoprotein (ApoE). Đây là gen kiểm soát việc tổng hợp 3 loại
protein ApoE2, ApoE3 và ApoE4. ApoE4 được xác định là có tác động làm tăng
lắng đọng protein Aβ, thay đổi sự kết tập các amyloid để tạo ra các mảng lão suy.
Gen ApoE mang allen ψ4 được thấy ở 50% bệnh nhân Alzheimer.
Gen tổng hợp protein receptor lipoprotein (LRP) được mã hóa di truyền bởi
các allen trên nhiễm sắc thể 12 và gen tổng hợp yếu tố kháng nguyên bạch cầu
người (the human leukocyte antigen - HLA) được mã hóa bởi các allen A2 trên
nhiễm sắc thể 6 đều được thấy là có liên quan đến việc làm tăng đáng kể số lượng
các mảng lão suy và sự khởi phát sớm bệnh Alzheimer. Những cá thể mang 1 trong
6
3 gen này có nguy cơ bị bệnh cao. Tuy nhiên, bệnh còn xuất hiện ở cả những người
không có yếu tố nguy cơ này [18].
1.1.3.2. Các yếu tố biểu sinh (Epigenetic factors)
- Tiền sử gia đình có người bị bệnh Alzheimer: Các thành viên trong gia đình
này có thể mang các biến đổi di truyền đã được xác định rõ (ở nhiễm sắc thể 21, 14,
1…) hoặc mang các kiểu gen làm tăng cơ địa dễ bị bệnh như ApoE4… Tần số xuất
hiện bệnh là 50% trong số các bệnh nhân Alzheimer - cao gấp 4 lần so với những
người không có tiền sử gia đình bị bệnh này.
- Tuổi là yếu tố nguy cơ rất lớn với bệnh Alzheimer. Ở người trên 60 tuổi, cả
tỷ lệ mắc chung và tỷ lệ mắc mới bệnh Alzheimer cứ sau 5 năm lại tăng lên gấp đôi:
ở nhóm tuổi 65- 69 số người bị bệnh là 2%; ở nhóm tuổi 80 - 85 số người bị bệnh là
30 - 40%.
- Giới: nhiều tác giả cho là phụ nữ thường sống lâu hơn nam giới, do vậy phụ
nữ có thể được thấy nhiều hơn trong quần thể các bệnh nhân Alzheimer.
- Tiền sử chấn thương sọ não: dường như có một sự tác động cộng lực của
các yếu tố chấn thương sọ não cũ, kiểu gen ApoE4 và sự tăng lắng đọng amyloid…
tạo ra một yếu tố làm tăng cường tính dễ bị Alzheimer.
- Các yếu tố như chu vi vòng đầu, kích thước của não, trí thông minh… cũng
truyền thần kinh khác cũng thấy có bị rối loạn trong não bệnh nhân Alzheimer (tuy
không đặc hiệu) như serotonin, GABA, somatostatin, noradrenalin [18]…
1.2. Thuốc điều trị
Hiện nay lý thuyết thiếu cholinergic có thể giải thích cho tổn thương trí nhớ
của bệnh Alzheimer nhưng không giải thích tất cả biểu hiện lâm sàng của bệnh này.
Các nghiên cứu về thần kinh trên bệnh nhân Alzheimer cho thấy có liên quan giữa
mức độ tổn thương nhận thức và sự giảm ACh, acetyltransferase (enzym tổng hợp
ACh). Vì vậy, thuốc điều trị Alzheimer gồm:
+ Nhóm điều trị các tổn thương nhận thức như nhóm ức chế AChE để tăng
cường ACh và các nhóm khác.
+ Nhóm chữa các triệu chứng không phụ thuộc nhận thức như trầm cảm, rối
loạn tâm thần, rối loạn hành vi [4]…
8 Hình 1.1. Sơ đồ bệnh sinh của Alzheimer [18]
- Di truyền (NST:
21, 14, 1)
- Gen gây cơ địa dễ
bị bệnh (ApoE4)
- Yếu tố biểu sinh:
+ Tuổi già
+ Chấn thương sọ não
+ Trí tuệ
+ Nhiễm độc (nhôm, gốc tự do…)
+ Nhiễm trùng (virus chậm)
APP
Đám rối sợi xoắn
kép - Tau
Aβ (Aβ42)
nhân sa sút trí tuệ thuộc mạch, sa sút trí tuệ hỗn hợp, sa sút trí tuệ thể Lewy. Với
bệnh nhân sa sút trí tuệ nặng có thể ngừng thuốc kháng AChE nhưng có thể dùng lại
khi bệnh trở nặng do không có thuốc khác để điều trị [4].
Tacrin:
Tacrin là thuốc đầu tiên thuộc nhóm ức chế enzym AChE được FDA phê
duyệt lưu hành và điều trị bệnh Alzheimer năm 1993 [18], [39]. Qua các nghiên cứu
mù kép, giả dược có đối chứng và trao đổi chéo với tacrin cho thấy việc dùng thuốc
này được những người chăm sóc bệnh nhân đánh giá có cải thiện chức năng rõ về
mặt nhận thức trong khoảng thời gian 2 năm. Tuy nhiên có một số bệnh nhân
(khoảng 10 - 20%) đáp ứng vừa phải với tacrin. Tacrin được chứng minh không có
lợi ích trong giai đoạn cuối của bệnh Alzheimer [18].
Tacrin có nhiều tác dụng không mong muốn bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu
chảy, đặc biệt là có độc tính trên gan (có tới 30% các trường hợp dùng tacrin được
xét nghiệm thấy chức năng gan bất thường như tăng transaminase). Mặt khác, nhiều
thuốc cùng nhóm ra đời có ít độc tính hơn nên tacrin không còn được sử dụng hoặc
được sử dụng như là lựa chọn thứ 2 trong điều trị bệnh Alzheimer [18], [39].
Liều dùng của tacrin: 80 – 160 mg/ngày [18].
10
Donepezil:
Donepezil là chất ức chế AChE thứ 2 được FDA phê duyệt lưu hành và điều
trị bệnh Alzheimer năm 1996. Thuốc này là dẫn chất của piperidin tác động chuyên
biệt trên AChE (thần kinh trung ương) nhiều hơn butyrylcholinesterase (BuChE)
nên ít có độc tính ngoại biên hơn. Thêm vào đó, chế độ ngày dùng 1 lần đã giúp
donepezil trở thành thuốc được lựa chọn ưu tiên trong điều trị tổn thương nhận thức
của bệnh Alzheimer từ mức độ nhẹ đến trung bình. Các nghiên cứu pha III cho thấy
sử dụng donepezil trên 5 năm, nhận thức được cải thiện 6-9 tháng đầu sau đó giảm
từ từ [4], [18].
Liều dùng của donepezil: 5– 10 mg/ngày, uống 1 lần trước khi đi ngủ. Khi
và các rối loạn do thoái hóa thần kinh khác.
Hai nghiên cứu lâm sàng lớn đã được tiến hành để đánh giá tác dụng của
memantin trên bệnh nhân Alzheimer từ trung bình đến nặng như sau: Ở liều 10
mg/ngày trong 12 tuần, memantin làm tăng khả năng thực hiện các công việc hàng
ngày như mặc quần áo, vệ sinh cá nhân, tham gia sinh hoạt nhóm… và làm giảm sự
chăm sóc so với nhóm chứng dùng placebo. Thử nghiệm trong 28 ngày với liều 20
mg/ngày làm cải thiện hoạt động hàng ngày và chức năng chung. Memantin được
FDA công nhận tháng 10/2003 để điều trị Alzheimer từ trung bình đến nặng [4],
[17].
1.2.1.3. Vitamin E, selegilin và các thuốc khác
Selegilin và vitamin E:
Đã đã ghi nhận được có sự tăng nồng độ và hoạt tính enzym MAO-B ở bệnh
nhân Alzheimer. Đây là cơ sở để để nghiên cứu tác dụng điều trị bệnh Alzheimer
của chất ức chế MAO-B là selegilin. Kết quả từ một số nghiên cứu lâm sàng cho
thấy thuốc có khả năng cải thiện trí nhớ, sự tập trung, quan hệ xã hội và giảm lo âu,
trầm cảm, căng thẳng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại không ghi nhận được
hiệu quả. Một số nghiên cứu sử dụng selegilin và vitamin E (2000 UI/ngày) đơn độc
hay phối hợp, tuy nhiên hiệu quả làm chậm sự tiến triển Alzheimer của mỗi thuốc
tốt hơn là khi dùng phối hợp. Cần lưu ý, sử dụng vitamin E trên 400 UI/ngày trên
bệnh nhân tim mạch có thể làm tăng nguy cơ tử vong [4].
12
Estrogen:
Nghiên cứu của The Women Health Initiative cho thấy phụ nữ dùng estrogen phối
hợp với progestin ít mắc sa sút trí tuệ hơn người không dùng thuốc với tỷ lệ mắc
bệnh giữa 2 nhóm là 2,05. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây cho thấy không có
mối liên quan giữa bệnh Alzheimer và estrogen ở người không hút thuốc nhưng
nguy cơ có tăng ở người hút thuốc. Tóm lại, hiện chưa đủ bằng chứng để ủng hộ sử
dụng estrogen cho bệnh nhân Alzheimer. Dựa trên các dữ liệu điều trị thay thế
hormon để phòng ngừa tiên phát Alzheimer, điều trị thay thế hormon có thể gây hại
tương tác thuốc [4], [18].
1.2.2.2. Thuốc an thần
Mất ngủ là một hiện tượng phổ biến của người cao tuổi và thường xuyên gặp
ở bệnh nhân Alzheimer. Rối loạn giấc ngủ được biểu hiện bằng việc thức giấc vào
ban đêm. Thuốc chống trầm cảm gây ngủ như trazodon hoặc nortriptylin được sử
dụng trước khi đi ngủ rất có hiệu quả, nên được sử dụng với liều thấp nhất, trong
thời gian ngắn nhất có thể. Các thuốc tương tự benzodiazepin có thời gian tác dụng
ngắn như zolpidem và temazepam cũng có thể có hiệu quả. Các dẫn chất
benzodiazepin có thời gian bán thải dài không được khuyến cáo sử dụng vì có xu
hướng gây tích lũy, gây an thần đồng thời tăng nguy cơ thất bại trong điều trị.
Diphenhydramin và các thuốc kháng histamin thế hệ 1 khác cũng được sử
dụng trong điều trị mất ngủ do có tác dụng an thần ở mức trung bình. Tuy nhiên, tác
dụng kháng cholinergic của các thuốc này có thể làm tăng lú lẫn và các triệu chứng
tâm thần, do vậy các thuốc này không được khuyến cáo lựa chọn trong điều trị bệnh
Alzheimer [18].
1.2.2.3. Thuốc giải lo âu
Lo lắng thường xuyên ảnh hưởng đến bệnh nhân mất trí nhớ. Người cao tuổi
biểu hiện sự lo lắng thông qua kích động, bồn chồn không yên và mất ngủ.
Buspiron có hiệu quả làm giảm lo âu và kích động ở bệnh nhân Alzheimer đồng
thời có ít tác dụng không mong muốn.
Việc sử dụng benzodiazepin để giải lo âu bị hạn chế do tác dụng không
mong muốn và khả năng làm trầm trọng thêm các triệu chứng của bệnh Alzheimer.
14
Benzodiazepin có thời gian bán thải ngắn có hiệu quả giải lo âu khi dùng liều thấp.
Do các thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương nên có thể gây lú lẫn, buồn ngủ,
mất trí nhớ và làm sai lệch các triệu chứng của bệnh Alzheimer [18].
1.2.2.4. Thuốc duy trì tâm trạng ổn định
Carbamazepin, acid valproic, gabapentin cũng được đề nghị sử dụng để khắc
phục các triệu chứng tâm thần kinh cho người bệnh Alzheimer do tính chất ổn định
- Công thức phân tử: C
21
H
25
NO
4
- Tên khoa học: 5,8,13,13a-tetrahydro-2,3,9,10-tetramethoxy-6H-dibenzo[a,g]
quinolizin.
- Tên khác: rotundin, gindarin, caseanin, hyndarin [1].
1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu về tác dụng dược lý của l- tetrahydropalmatin
1.3.2.1. Tác dụng ức chế thần kinh trung ương
Nguyễn Tiến Vững đã tiến hành thăm dò tác dụng của l-THP trên điện não
thỏ. Tất cả các thỏ được tiến hành đặt điện cực vào vùng cảm giác, vận động và thể
lưới thân não. Sau khi cho thỏ uống l-THP với liều 100mg/kg thể trọng trong 7
ngày, thành phần các sóng điện não trong vỏ não vùng cảm giác - vận động và
trong thể lưới thân vỏ não có những biến động rõ. Sự tăng thành phần sóng chậm
delta và giảm thành phần sóng nhanh beta chứng tỏ l-THP có tác dụng tăng cường
ức chế tế bào thần kinh ở vỏ bán cầu đại não và thể lưới thân não [19].
1.3.2.2. Tác dụng giải lo âu
Theo Lê Doãn Trí và cộng sự, l–THP khi sử dụng liều đơn và liều lặp lại 5
ngày tại các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 1 mg/kg sử dụng đường uống thể hiện tác
dụng giải lo âu trên mô hình chữ thập nâng cao tương tự chất đối chiếu diazepam 2
mg/kg. Tác dụng giải lo âu được xác định trên mô hình chữ T nâng cao là tác dụng
chống rối loạn hoảng sợ tương tự chất đối chiếu clomipramin 25 mg/kg khi sử dụng
liều lặp lại 21 ngày và tác dụng này không xuất hiện khi sử dụng liều đơn l-THP
[15], [16].
Tại các mức liều thể hiện tác dụng giải lo âu (0,1 mg/kg đến 1 mg/kg), l-THP
không làm ảnh hưởng tới khả năng hoạt động tự nhiên, khả năng khám phá của
tính theo thể trọng chuột làm giảm rõ rệt khả năng hoạt động trên chuột cống, trong
khi các mức liều thấp hơn không cho thấy ảnh hưởng này [55]. Hong Xue và cộng
sự thông báo mức liều làm giảm hoạt động tự nhiên của dl-THP và l-THP tương
ứng là: từ 0,1 mg/kg đến 100 mg/kg và từ 5 mg/kg đến 40 mg/kg tính theo trọng
lượng cơ thể chuột [50], [55].
Copyright: Tài liệu đại học ©