BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ HUỆ
TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ
PHÂN TÁN RẮN CỦA FELODIPIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2014

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

********
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
DS. Lê Quốc Huy
Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi những kĩ năng cần thiết và
hỗ trợ giúp đỡ tôi giải quyết những khó khăn khi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn
Công nghiệp đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại
học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh
động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như trong thời gian tôi thực
hiện đề tài này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014
Trần Thị Huệ


1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 7
1.4.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân
tán rắn 8
1.4.5. Chất mang trong hệ phân tán rắn 8
1.4.6. Các cách bào chế hệ phân tán rắn 9
1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn 11
1.4.8. Độ ổn định của hệ phân tán rắn 11
1.4.9. Một số nghiên cứu hề hệ phân tán rắn chứa felodipin 12
CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU 15
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 15
2.1.1. Nguyên liệu 15
2.1.2. Thiết bị 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp thực nghiệm 16
2.3.1. Các phương pháp bào chế 16
2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán
rắn 17
2.3.3. Các phương pháp khác 21
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán
rắn 23
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn theo phương pháp đo độ hấp thụ UV 23
3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC 25
3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất mang và chất diện hoạt tới độ hòa tan
của felodipin từ HPTR 27
3.2.1. Hệ phân tán rắn của felodipin bào chế theo phương pháp dung môi 27


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DSC
:
Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry)
FDP
:
Felodipin
HHVL
:
Hỗn hợp vật lý
HPMC
:
Hydroxypropylmethylcellulose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
NaLS
:
Natri laurylsulfat
PEG
DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 1.1
Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường
3
Bảng 1.2
Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô
và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo
quản điều kiện thường
5
Bảng 1.3
Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô
và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo
quản đặc biệt
5
Bảng 2.1
Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
15
Bảng 3.1
Độ hấp thụ UV của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,4 nm
23

30
Bảng 3.10
%FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 4000 và PLX
32
Bảng 3.11
%FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 6000 và PLX
33
Bảng 3.12
%FDP giải phóng từ HPTR với PEG 4000, PVP K30 và PLX
34
và nồng độ felodipin trong dung dịch NaLS 1% pH 6,5
23
Hình 3.2
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV
và nồng độ felodipin trong dung dịch PLX 1%
24
Hình 3.3
Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
felodipin trong dung dịch với diện tích pic tương ứng
26
Hình 3.4
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/1,5
28
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/3
29
Hình 3.6
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/4,5
30
Hình 3.7
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 4000 và PLX
32
Hình 3.8
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 6000 và PLX
33

Felodipin là thuộc nhóm chẹn kênh calci được dùng khá phổ biến trong điều trị
tăng huyết áp. Felodipin là dược chất thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại của
sinh dược học bào chế. Với mục đích nghiên cứu làm tăng độ hòa tan của felodipin,
chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế hệ phân tán
rắn của felodipin” với mục tiêu sau:
1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang (PVP K30, PLX, PEG) tới độ hòa tan của
felodipin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi và
phương pháp nóng chảy.
2. Bước đầu đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn chứa felodipin bào chế
được.

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về felodipin
1.1.1 Công thức
Công thức cấu tạo
[13]
Công thức phân tử: C
18
H
19
Cl
2

chuyển hóa phần lớn ở gan thành các chất không có hoạt tính và có độ thanh thải
trong máu cao, thải trừ chủ yếu qua thận khoảng 70%, phần còn lại qua phân, không
có sự tích lũy đáng kể khi sử dụng dài ngày. Thời gian bán thải từ 11-25 giờ [2], [3],
[4].
- Tác dụng: felodipin là thuốc chẹn kênh canxi có tính chọn lọc cao trên mạch làm
giản huyết áp động mạch, không tác dụng lên cơ trơn tĩnh mạch nên không làm
giảm huyết áp thế đứng, có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục
bộ do cải thiện sự cân bằng cung – cầu oxy tim [2], [3], [28].
- Chỉ định: tăng huyết áp và điều trị dự phòng đau thắt ngực ổn định [3], [28].
1.1.4. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường.
Bảng 1.1. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường
Tên chế phẩm
Hàm lượng
Dạng bào chế
Hãng sản xuất
Nước sản
xuất
Efelo 5
5 mg
Viên nén giải phóng
chậm (GPC)
Aegis Ltd
Cộng hòa
Sip
Felodipin
STADA restard

5; 10 mg
Viên nén GPC


(GPKD)
Pymepharco

Việt Nam

Plendil
2,5; 5; 10
mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca
AB
Thụy
Điển
4

Plendil Plus
Felodipin
5 mg
Metoprolol
50 mg
Viên nén GPKD
Astra Zeneca
AB
Thụy
Điển

1.2. Các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan.
1.2.1. Điều chỉnh pH
Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH trong công thức bào chế, dược chất ít
tan trong nước có thể cho hoặc nhận proton để chuyển thành dạng dễ hòa tan [14],

tối thiểu
Số lô tối thiểu
Dài hạn (trong
điều kiện
thực)
Với các nước châu Âu,
Nhật, Mỹ: 25
0
C ± 2
0
C,
60% ± 5% RH
12 tháng
3 lô
Với các nước Đông
Nam Á: 30
0
C ± 2
0
C,
75% ± 5% RH.
12 tháng
Thuốc có dược chất bền
vững: 2 lô.
Thuốc có dược chất kém bền
vững: 3 lô.
Lão hóa cấp
tốc
Quy định chung với các
nước 40

12 tháng

2 lô
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ đá: -20
0
C ± 5
0
C

12 tháng

2 lô
Lão hóa cấp tốc
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ lạnh: 25
0
C ±2
0
C, 60% ±
5% RH

6 tháng

2 lô
- Thử nghiệm lão hóa cấp tốc: là các thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ
phân hủy hóa học cũng như phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc
trong các điều kiện có tác động cao hơn mức độ bình thường ở điều kiện thực. Mục
đích của lão hóa cấp tốc là xác định các thông số động học hóa học của quá trình
phân hủy, từ đó tính toán, dự báo tuổi thọ của thuốc. Thử nghiệm lão hóa cấp tốc

lơ lửng trong dung môi thủy tinh. Năng lượng mạng lưới trong dung dịch và hỗn
dịch thủy tinh thường thấp.
7

- Dung dịch rắn: dung dịch rắn có thể xem như dung dịch lỏng, chỉ bao gồm một
pha, không phân biệt số lượng các thành phần. Đối với dung dịch rắn, kích thước
tiểu phân dược chất được giảm tới mức tối thiểu (dược chất ở dạng phân tử) và mức
độ giải phóng dược chất được xác định bằng mức độ giải phóng chất mang. Có thể
phân loại các dung dịch rắn theo sự trộn lẫn của các thành phần (dung dịch rắn liên
tục hay không liên tục) hoặc theo cách thức mà các phân tử hòa tan được phân bố
trong dung môi rắn (dung dịch rắn thay thế, kẽ hay vô định hình).
1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn.
Hệ phân tán rắn có những ưu, nhược điểm sau đây [16], [22], [25]:
1.4.3.1. Ưu điểm
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng
hấp thu và tăng sinh khả dụng của dược chất.
- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất.
- Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế giải
phóng kéo dài bằng cách sử dụng chất mang khác nhau.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
1.4.3.2. Nhược điểm
- Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ.
- Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của HPTR.
- Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất công nghiệp.
- Độ ổn định của dược chất và chất mang kém.
1.4.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất của hệ phân tán rắn.
Sự tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR có thể theo một số cơ
chế sau đây [16]:

C ( ví dụ PEG 1000: 30-40
o
C;
PEG 4000: 50-58
o
C; PEG 20000: 60-63
o
C) [24].
Các PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp với việc điều chế HPTR bằng
phương pháp đun chảy [8], [23].
Polyvinylpyrolidon (PVP):
9

PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500-
3000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của PVP phụ thuộc vào khối lượng phân tử
và độ ẩm. Nhìn chung nhiệt độ chuyển kính cao, ví dụ như PVP K25 có nhiệt độ
chuyển kính là 155
o
C [24]. Vì vậy, PVP ứng dụng hạn chế trong bào chế hệ phân
tán rắn bằng phương pháp đun chảy. PVP phù hợp hơn trong bào chế hệ phân tán
rắn bằng phương pháp dung môi. PVP có độ tan tốt trong nước nên có thể cải thiện
khả năng thấm của hỗn hợp phân tán. Khi tăng độ dài phân tử, khả năng tan trong
nước của PVP giảm đồng thời làm tăng độ nhớt của dung dịch, tỉ lệ PVP cao sẽ cải
thiện độ tan của dược chất tốt hơn là HPTR có tỷ lệ dược chất cao [8], [23].
Chất diện hoạt Poloxamer: Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion
hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược
trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là đồng polymer của
polyoxyethylen (đầu ưa nước) và polyoxypropylen (đầu kỵ nước). Các Poloxamer
có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử.
Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó

thích hợp hòa tan cả dược chất và chất mang hoặc các dung môi khác nhau nhưng
có khả năng trộn lẫn (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung
môi).
1.4.6.3. Một số phương pháp khác: phương pháp điện quay, phương pháp sử dụng
chất lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào, phương pháp xay ướt.
1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn
- Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope – SEM): đánh giá
kích thước tiểu phân, đặc điểm hình thái bề mặt của dược chất và chất mang, cấu
trúc đa hình của dược chất, sự phân tán đồng đều của các tiểu phân dược chất trong
cốt [22].
- Đánh giá độ tan và độ hòa tan: so sánh độ hòa tan của dược chất trong hỗn hợp
vật lý dược chất – chất mang và hệ phân tán rắn dược chất – chất mang có thể cho
biết cơ chế của việc cải thiện khả năng giải phóng dược chất [22].
- Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry – DSC): nghiên cứu
sự thay đổi trạng thái vật lý của hệ phân tán rắn có thể xảy ra trong quá trình đun
11

chảy do sự có mặt của các polymer có thể ảnh hưởng đến quá trình nóng chảy của
dược chất [22].
- Nhiễu xạ tia X (X-ray): giúp đánh giá trạng thái kết tinh trong hệ. Phần kết
tinh tạo ra các đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp, phần vô định hình lại cho một đỉnh rất
rộng. Tỷ lệ giữa các cường độ có thể được sử dụng để tính toán số lượng tinh thể
trong hệ [22].
1.4.8. Độ ổn định của HPTR.
Khi đưa dược chất vào HPTR, dược chất tồn tại ở trạng thái không ổn định và
mặt nhiệt động học. Dưới tác động của nhiệt, ẩm của môi trường và sự già hóa của
hệ theo thời gian bảo quản, dược chất có thể chuyển ngược trở lại dạng tinh thể ban
đầu, bền hơn và ít tan hơn. Ngoài ra, phân tử thuốc sẽ di chuyển ra khỏi hệ cốt chất
mang. Sự mất ổn định của trạng thái vật lí được xác định bằng cách xác định sự
khuếch tán và sự kết tinh của phân tử thuốc trong HPTR [8], [29].

chuyển một phần
sang dạng tinh thể
12

năng làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn, độ tan và
độ hòa tan của dược chất trong HPTR cao hơn hẳn so với hỗn hợp vật lý. Các mẫu
thử có chứa Poloxamer đều làm tăng độ tan và độ hòa tan cho dược chất tốt hơn các
mẫu thử không chứa PLX [6].
Mẫn Văn Hưng (2013) khảo sát ảnh hưởng của các loại chất mang tới tốc độ
hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi với
chất mang HPMC E6, PVP K30 và đun chảy kết hợp dung môi với chất mang là
PEG 4000. Tiến hành đo mức độ giải phóng của dược chất sau 5 phút, cho thấy với
hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PVP K30 có mức độ giải phóng dược chất thấp
nhất và HPMC E6 có mức độ giải phóng dược chất cao nhất. Như vậy, khả năng ức
chế quá trình kết tinh của dược chất của PVP K30 là kém nhất [7].
Nghiên cứu nước ngoài:
Sofia A. Papadimitriou cùng cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng
của tỉ lệ dược chất felodipin trong hệ phân tán rắn (5%, 10%, 20%), tỉ lệ của hỗn
hợp chất mang, nhiệt độ đun chảy (110
o
C và 130
o
C) và thời gian trộn (5 và 15 phút)
tới đặc tính của HPTR của felodipin với chất mang là PVP K30 và PEG 200. Kết
quả cho thấy, ở 60-70
o
C, dược chất bắt đầu phân tán vào hỗn hợp chất mang, và tới
115
o
C thì phân tán hoàn toàn tạo thành dung dịch rắn. Ở nhiệt độ càng cao, hệ phân

tháng, hệ phân tán rắn với chất mang PVP, HPMC, PLX đều không thấy dấu hiệu
kết tinh dược chất [20].
Bhole và Patil (2009) đã nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin với chất
mang là PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA) bằng phương pháp bốc hơi dung
môi ở các tỉ lệ 1:1, 1:3 và 1:6. Sản phẩm được đem phân tích DSC, X-ray và độ hòa
tan invitro. Kết quả phân tích DSC và X-ray cho thấy felodipin ở trạng thái vô định
hình trong cả hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn với cả hai loại chất mang nêu trên.
Ở tỉ lệ 1:6 với cả hai loại chất mang, tỉ lệ felodipin hòa tan là cao nhất. HPTR với
PVA giải phóng 95% lượng dược chất trong 85 phút, trong khi đó, tỉ lệ felodipin
hòa tan trong HPTR chứa PEG là 89% trong 90 phút đầu tiên. Như vậy, HPTR với
cả hai loại chất mang là PEG và PVA với tỉ lệ dược chất/chất mang là 1/6 đều cải
thiện tốt độ hòa tan của felodipin [12].
Karavas E. cùng cộng sự (2007) tiến hành nghiên cứu HPTR của felodipin với
chất mang là PVP K30 và PEG 4000. Hàm lượng dược chất chứa trong HPTR được
khảo sát là 10, 20, 30 và 50%. Trong HPTR với PVP, dược chất ở dạng tiểu phân
nano vô định hình trong khi với HPTR chứa PEG thì dược chất phân bố dưới dạng
tinh thể cỡ micro. Ngoài ra, hàm lượng dược chất càng cao thì kích thước tiểu phân
dược chất trong HPTR càng tăng. Phân tích X-ray cho thấy, với HPTR sử dụng
PVP, ở tất cả các nồng độ không thấy xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin cũng
như PVP. Trong khi đó, HPTR với PEG xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin và
14

PEG, tuy nhiên đỉnh nhiễu xạ thấp dần khi giảm tỉ lệ dược chất trong hệ. Trong
HPTR chứa PVP và PEG, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong 30 phút
đầu tiên với hệ có tỉ lệ dược chất là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dược chất là
20%. Khi tỉ lệ felodipin trong hệ tăng, tỉ lệ dược chất hòa tan thấp hơn với cả hai
loại chất mang [19].

(Singapore)
Nhà sản xuất
7
Dinatri hydrophosphat
dodecahydrat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
8
Natri dihydrophosphat
dihydrat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
9
Natri laurylsulfat
Singapore
Nhà sản xuất
10
Ethanol tuyệt đối
Việt Nam
DĐVN IV
11
Methanol
Baker (Mỹ)
PA (dùng cho HPLC)
12
Acetonitril
Baker (Mỹ)
PA (dùng cho HPLC)

2.1.2. Thiết bị: