BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM THỊ THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
NATRI DICLOFENAC 12,5 mg
GIẢI PHÓNG NHANH THEO
CƠ CHẾ TỰ NHŨ HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI- 2013
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
ThS. Lê Thị Thu Ha
Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện
khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Công nghiệpDược đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực
nghiệm.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013
Đm Th Thy MỤC LỤC
BẢNG K HIU CH CI VIT TT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. NATRI DICLOFENAC 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học 2
1.1.2. Tính chất lý hóa 2
1.1.3. Độ ổn định 3

hóa chứa 10% NaD 33
3.3. Khảo sát điều kiện định lượng NaD 35
3.3.1. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong bột dập viên và viên NaD giải
phóng nhanh 35
3.3.2. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong thử nghiệm hòa tan 36
3.4. Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa 38
3.4.1. Lựa chọn tỷ lệ tá dược Aerosil 39
3.4.2. Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa
40
3.4.3. Đánh giá một số đặc tính của viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh . 41

KT LUN VÀ ĐỀ XUẤT 45
KT LUN 45
ĐỀ XUẤT 46
BẢNG K HIỆU CH CI VIẾT TT

CDH
: Chất diện hoạt
CrosCMC
: Natri croscarmellose
D/N
: Dầu/nước
DĐN
: Dầu đậu nành
DĐVN IV
: Dược điển Việt Nam
GPDC
DANH MỤC CC BẢNG

Tên
Trang
Bảng 1.1
Độ tan của NaD trong nước ở 25
o
C
2
Bảng 1.2
Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa
12
Bảng 2.1
Danh mục các hóa chất và dung môi
19
Bảng 3.1
Độ tan bão hòa của NaD trong một số dung môi
29
Bảng 3.2
% GPDC của hệ NaD/OTC tại các thời điểm
35
Bảng 3.3
Độ hấp thụ của NaD trong dung môi ethanol 96%
35
Bảng 3.4
Độ hấp thụ của NaD trong môi trường HCl 0,1N
36
Bảng 3.5

Giản đồ pha hệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH
40 chưa có dược chất
31
Hình 3.2
Giản đồ pha hệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH
40 chứa 9% NaD
32
Hình 3.3
Đồ thị phân bố kch thước giọt của hệ OTC 118
trong HCl 0,1 N
34
Hình 3.4
Đồ thị phân bố kch thước giọt của hệ NaD/OTC 118
trong HCl 0,1 N
34
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD
trong dung môi ethanol 96%
36
Hình 3.6
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD
trong HCl 0,1N
37
Hình 3.7
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD
trong đệm acetat pH 4,5
37
Hình 3.8
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD
trong đệm phosphat pH 6,8

tan trong nước và dễ dàng bị kết tủa trong môi trường acid dạ dày nên các dạng viên
nénthông thường chứa diclofenac có mặt trên thị trường hiện nay thường có sinh
khả dụng thấp và chậm thể hiện tác dụng giảm đau.
Với mong muốn cải thiện độ tan của natri diclofenac dạng đường uống, làm tăng
sinh khả dụng của thuốc và tạo tác dụng giảm đau nhanh chóng, chúng tôi tiến hành
đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh
theo cơ chế tự nhũ hóa” với ba mục tiêu:
1. Nghiên cứu bào chế và đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa tạo vi
nhũ tương chứa natri diclofenac.
2. Nghiên cứu bào chế và đánh giátiêu chuẩn chất lượng viên nén natri
diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa.
2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. NATRI DICLOFENAC
1.1.1. Cấu trúc hóa học 1.1.2. Tính chất lý hóa
Natri diclofenac là một acid yếu (dung dịch nước có pKa ~ 4 ở 25
0
C). Tồn tại
ở dạng bột kết tinh hoặc tinh thể,
màu trắng đến hơi vàng.
Độ tan
: dễ tan trong ethanol và methanol, hơi tan trong nước và acid acetic
băng, không tan trong ete. Độ tan trong nước phụ thuộc
vào pH, nhiệt độ và dung
môi hòa tan thể hiện trong bảng 1.1.

2
NNaO
2

Khối lượng phân tử: 318.13[23]
3 Định lượng
:
- Đo quang phổ hấp thụ[4], sắc ký lỏng hiệu nâng cao[23].
1.1.3. Độ ổn định
Trong công thức phân tử của NaD có:
- Nhóm chức amin dễ bị oxy hóa.
- Nhóm phenyl acetat dễ bị thủy phân đặc biệt dưới tác động của lực cơ học,
nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng.
Tuy nhiên, dược chất ở dạng rắn tương đối ổn định. Nhiệt độ nóng chảy
khoảng 283-285
0
C[1].
1.1.4. Dược động học
* Hấp thu
NaD hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối
đa trong huyết tương khoảng 1 – 4 giờ sau khi uống.
*Phân bố
Nồng độ tối đa trong huyết tương xuất hiện 2 giờ sau khi uống, nồng độ trong
bao hoạt dịch đạt mức cao nhất sau khi uống từ 4 – 6 giờ.
NaD liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, đặc biệtvới albumin (chiếm tới
99%).
* Chuyển hóa và thải trừ

- Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn,
khó tiêu.
- Gan: Tăng các transaminase.
- Tai: Ù tai
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
- Toàn thân: Phù, dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh hen), choáng
phản vệ kể cả tụt huyết áp, viêm mũi, mày đay.
- Tiêu hóa: Ðau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, làm ổ loét tiến triển, nôn
máu, ỉa máu, ỉa chảy lẫn máu, kch ứng tại chỗ (khi đặt thuốc vào trực tràng)
[3].
5

1.2. HỆ TỰ NHŨ HÓA
1.2.1.Khái niệm
Hệ tự nhũ hóa(TNH)là hỗn hợp đẳng hướng (có hoặc chưa có dược chất) của
dầu và chất diện hoạt. Chất đồng diện hoạt hoặc dung môi đồng tan thân nước
thường được kết hợp trong thành phần hệ tự nhũ hóa. Khi được pha loãng với nước
kết hợp sự khuấy trộn nhẹ nhàng (ví dụ nhu động dạ dày), hệ TNH nhanh chóng tạo
thành nhũ tương hoặc vi nhũ tương dầu trong nước (kch thước giọt từ vài nanomet
đến vài micromet)[20], [30], [21].
1.2.2.Phân loi
Có nhiều cách phân loại hệ tự nhũ hóa khác nhau, nhìn chung, hệ tự nhũ hóacó
thể được phân thành 2 nhóm:
-
H t nh ha to nh tương (self-emulsifying drug delivery system,
SEDDS): là hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu và chất diện hoạt thân
dầu (HLB <12) với nồng độ > 25% hoặc hỗn hợp đẳng hướng của dược
chất, dầu, chất diện hoạt thân nước (HLB >12) có thể kết hợp hoặc không
kết hợp dung môi đồng tan. Hệ tự nhũ hóa trong môi trường nước (với tác
động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương đục với kch thước giọt >

chọn trong thành phần hệ TNH dokhả năng hòa tan kém các dược chất thân
dầu.Triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình biến tính với
độ bão hòa
khác nhau được sử dụng phổ biến hơn. Khi kết hợp với một lượng lớn chất diện
hoạt, các dẫn chất bán tổng hợp này tạo nhũ tương tương đối ổn định[16], [21].
1.2.3.2. Chất din hot
Chất diện hoạt là thành phần không thể thiếu và đóng vai trò quan trọng, quyết
định đặc tnh của hệ tự nhũ hóa.
Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH:
- Khi pha loãng hệ TNH vào pha nước kèm khuấy trộn, CDH làm giảm bề mặt
phân cách hai pha dầu và nước.
7

- Chất diện hoạt tạo lớp màng mỏng đơn và đa phân tử trung gian giữa dầu và
nước, hình thành lớp áo bao quanh các tiểu phân của pha phân tán[23].
Khi lựa chọn chất diện hoạt, hai đặc tính quan trọng cần được lưu ý là hệ số
cân bằng dầu nước (HLB) và tính an toàn. Các chất diện hoạt thân nước có hệ số
cân bằng dầu nước lớnthường được lựa chọn vào công thức hệ TNH do khả năng
lan rộng trong môi trường nước và nhanh chóng hì nh thành nhũ tương D/N. Chất
diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên được ưa dùng hơn so với chất diện hoạt tổng hợp vì
tnh an toàn của chúng. Tuy nhiên, chất diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên bị giới hạn
về khả năng tự nhũ hóa. Các chất diện hoạt không ion hóa có HLB tương đối cao
như Tween 80, Labrasol, Cremophor,… được sử dụng rộng rãi nhất do độc tính
thấp hơn so với các chất diện hoạt ion hóa.
Trong công thức hệ TNH , chất diện hoạt thư ờng được dùng với tỷ lệ 30-60%
(kl/kl). Việc dùng tỷ lệ cao CDH có thể gây kích ứng đường tiêu hóa.
Hệ TNH với tỷ lệ chất diện hoạt/dầu và chất đồng diện họat/dầu cao sẽ tự nhũ
hóa khi pha loãng vàotrong môi trường nước có khuấy trộn nhẹ nhàng, tạo nhũ
tương hoặc vi nhũ tương. Kch thước giọt dầu tạo thành thay đổi phụ thuộc tỷ lệ
chất diện hoạt [21], [28].

- DG là năng lượng tự do của quá trình (không tnh năng lượng tự do của quá
trình trộn)
- N: số giọt có đường kính r
- S: năng lượng bề mặt phân cách
Hai pha của nhũ tương có xu hướng phân tách theo thời gian để làm giảm
diện tích bề mặt phân cách pha. Nhũ tương sẽ được ổn định bởi các tác nhân nhũ
hóa. Các tác nhân này hình thành lớp màng mỏng đơn bao quanh tiểu phân của pha
phân tán, do đó làm giảm năng lượng bề mặt phân cách hai pha, cũng như tạo ra
một hàng rào ngăn cản sự kết tụ và hợp nhất các giọt nhũ tương[
21], [16].
9

1.2.5. Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa
1.2.5.1. Kích thước giọt
Kch thước giọt dầu của nhũ tương tạo thành là đặc tính quan trọng nhất của
hệ tự nhũ hóa. Kch thước giọt quyết định mức độ giải phóng dược chất,cũng như
độ ổn định của nhũ tương.
Kch thước giọt có thể đo bằng thiết bị đo phổ tương quan photon, thiết bị
nhiễu xạ Laser, Counter Nanosizer.
1.2.5.2. Độ đục
Độ đục đánh giá tác dụng tự nhũ hóa của hệ qua việc hình thành hệ phân tán nhanh
chóng đạt tới trạng thái cân bằng và thời gian nhũ hóa có độ lặp lại cao. Phép đo
này được thực hiện ở máy đo độ đục, phổ biến nhất là máy đo độ đục Hach và
Orbeco-Helle. Thiết bị này được kết nối với máy thử hòa tan và được theo dõi độ
trong sau mỗi 15 giây để phát hiện dạng nhũ tương hình thành và thời gian nhũ hóa.
Độ đục cũng có thể được đo bởi máy đo quang ở bước sóng nhìn thấy 400 nm
1.2.5.3. Thế zeta
Thế zeta dùng để xác định sự tch điện trên giọt nhũ tương. Thông thường hệ
TNH có điện tích bề mặt âm bởi sự có mặt của các acid béo tự do.
1.2.5.4. Thời gian nh ha

So với các hệ được dùng để làm tăng sinh khả dụng của thuốc khác (hệ phân
tán rắn, liposome, hệ siêu vi tiểu phân), quá trình sản xuất hệ TNH và nâng cấp quy
mô cũng như trang thiết bị sử dụng đơn giản hơn nhiều.
+ Thuận lợi để đưa vào nhiều dng bào chế khác nhau.
Hệ TNH có thể bào chế ở dạng viên nang cứng, viên nang mềm , dạng bột,
pellet và viên nén.
+ H TNH có thể được dùng để bào chế dng thuốc giải phóng kéo dài.
Để bào chế hệ TNH tác dụng giải phóng dược chất kéo dài, các polyme hoặc
chất tạo gel được kết hợp trong thành phần hệ TNH[21], [30].

11

• So với hệ vi nhũ tương, hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương có ưu điểm sau:
- Hệ TNH không chứa nước nên hệ có thể tích nhỏ hơn so với hệ nhũ tương và
vi nhũ tương.
- Hệ TNH là một dung dịch dầu đẳng hướng, do đó ổn định về mặt vật lý hơn
so với dạng nhũ tương (v dụ hiện tượng tách pha)[28], [30], [12].
1.2.6.2. Nhược đim
- Việc xác định tỷ lệ, thành phần của hệ TNH khá khó khăn.
- Tỷ lệ chất diện hoạt trong hệ TNH cao (30 – 60%) có thể gây độc và gây
kích ứng đường tiêu hóa.
- Một số dung môi đồng tan trong hệ TNH có thể khuếch tán vào vỏ nang làm
mềm vỏ nang, dẫn đến sự kết tủa dược chất.Để khắc phục nhược điểm này
hệ TNH được kết hợp với chất bột rắn để bào chế dạng bột uống , pellet hoặc
viên nén.
- Trong hệ TNH, các tác nhân nhũ hóa có nguồn gốc tự nhiên t độc, an toàn
và được ưa dùng hơn so với các tác nhân nhũ hóa tổng hợp. Tuy nhiên các tá
dược có nguồn gốc tự nhiên này t được lựa chọn do khả năng nhũ hóa không
cao.
- Trong hệ TNH, các dầu ăn tự nhiên được ưa thch hơn các tá dược dầu

Hoffmanm-
LaRoche lnc
Agenerase
Amprenavir
Viên nang mềm
GlaxoSmithKline
Solufen
Ibuprofen
Viên nang cứng
Sanofi-Aventis
Lipirex
Fenofibrat
Viên nang cứng
Sanofi-Aventis
Vesanoid
Tretinoin
Viên nang mềm
Roche
Accutane
Isotretinoin
Viên nang mềm
Roche
Gengraf
Cyclosporin A
Viên nang cứng
Abbott
Myung Joo Kang và cộng sự (2011) tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén
ibuprofen giải phóng nhanh sử dụng hệTNH để cải thiện độ tan, độ hòa tan của
dược chất. Ibuprofen là một dược chất chống viêm phi steroid, có bản chất acid (pk
a

hoạt kết hợp khuấy từ (nhiệt độ duy trì 37
0
C), ghi lại tỷ lệ các thành phần tạo nhũ
tương trong suốt). Công thức TNH chứa baicalein được tối ưu hóa với các biến đầu
vào là tỷ lệ
Cremophor RH 40, Transcutol P, caprylic capric triglyceride và biến đầu
ra là kch thước giọt của vi nhũ tương hình thành (sau khi được pha loãng với nước
kết hợp khuấy trộn nhẹ nhàng). Công thức tối ưu của hệ TNH được đánh giá kch
thước trung bình giọt dầu tạo thành, khả năng giải phóng dược chất in vitro và đánh
giá sinh khả dụng trên chuột.Kết quả cho thấy: nhũ tương tạo thành có kích giọt rất
nhỏ (27,54nm), mức độ và tốc độ giải phóng dược chất cao hơn so với hỗn dịch
baicalein (80% so với 65% dược chất giả i phóng sau 10 giờ). Sinh khả dụng của
baicalein ở dạng TNH cao hơn rõ rệt so với baicalein dạng hỗn dịch, thể hiện ở C
max
cao hơn, T
max
ngắn hơn và AUC
0-48giờ
tăng rõ rệt (8,9±1,4 µg/ml); 0,2±0,0 (giờ) và
14

118,9±21,6 (µg/ml.h) so với 5,5 ± 3,6 (µg/ml), 0,8 ± 0,4 (giờ) và 69,3 ± 17,7
(µg/ml.h))[18].
Venkata Raman, Suresh Bandari và cộng sự (2012) tiến hành bào chế và đánh
giá bột chứa hệ phân phối dược chất lercanidipin hydroclorid tự nhũ hóa.
Lercanidipin hydroclorid là một chất chẹn kênh calci dùng trong điều trị cao huyết
áp. Sinh khả dụng đường uống của dược chất này thấp (khoảng 10%), do dược chất
bị chuyển hóa qua gan lần đầu và có độ tan kém. Bào chế lercanidipin HCl ở dạng
TNH sẽ giúp cải thiện sinh khả dụng đường uống của thuốc do dược chất được cải
thiện về độ tan và duy trì ở trạng thái hòa tan trong các giọt dầu rất nhỏ, dễ dàng lan

0
C),
tính thấm cao, sinh khả dụng đường uống thấp). Để hạn chế các nhược điểm khi
đóng chất lỏng vào viên nang mềm, hệ TNH dạng lỏng được hấp phụ trên các chất
mang rắn có diện tích bề mặt lớn (Neusilin UFL2, Neusilin FL2 (magnesi
aluminometasilicat) với kch thước tiểu phân khác nhau, diện tích bề mặt khác
nhau), Sylysia 320, Sylysia 350 (slica có kch thước tiểu phân và diện tích bề mặt
khác nhau), sau đó bột được nạp vào nang cứng. Nhóm nghiên cứu thiết lập công
thức hệ TNH dựa vào giản đồ pha, tiến hành đánh giá khả năng lưu biến, phân tích
kch thước giọt (sử dụng quang phổ tương quan photon). Kết quả đánh giá mức độ
giải phóng dược chất trong môi trường pH 1,2 cho thấy hệ tự nhũ hóa đã cải thiện
rõ rệt mức độ giải phóng dược chất. Các chất mang hệ TNH có ảnh hưởng đến tốc
độ giải phóng dược chất: tốc độ giải phóng dược chất giảm ở mẫu sử dụng chất
mang magnesi aluminometasilicat có diện tích bề mặt cao hơn (Neusilin UFL2).
Tuy nhiên, với chất mang silica, tốc độ giải phóng tương tự nhau ở cả 2 mẫu sử
dụng Sylysia 320 và Sylysia 350[19].
Paola Mura, Maurizio Valleri,Marzia Cirri, Natascia Mennini (2012) tiến hành
bào chế viên nén sử dụng hệ phân phối
thuốc tự nhũ hóa để làm tăng tốc độ hòa tan
của glyburid, một dược chất t tan trong nước. Trong nghiên cứu này, hệ TNH được
bào chế như sau: hòa tan 50mg glyburidtrong 8ml hỗn hợp gồm Labrafac Hydro
WL 1219 (pha dầu), Transcutol (chất đồng dung môi/đồng diện hoạt), Tween 20
(chất diện hoạt) với tỷ lệ các thành phần 6/47/47. Hệ TNH lỏng này được hấp phụ
trên một số chất mang khác nhau (Aeroperl 300, Zeopharm 177 and 5170; Neusilin
US2) và được đánh giá một số đặc tnh như độ trơn chảy, khả năng lưu giữ chất
lỏng, đặc tính chịu nén và khả năng tạo vi nhũ tương sau khi được phân tán vào môi
trường nước (kch thước giọt, chỉ số đa phân tán của vi nhũ tương). Kết quả nghiên
cứu cho thấy Neusilin US2 là chất mang hệ TNH lỏng tốt nhất do có khả năng lưu

Trích đoạn Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa không chứa dược chất Xác định công thức hệ tự nhũ hóa chứa natri diclofenac

---