BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 05/2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về theophylin 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Đặc điểm dược động học 2
1.1.4. Tác dụng dược lý 2
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định 2
1.1.6. Liều dùng 3
1.1.7. Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường 3
1.2. Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp 3
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 3
1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4
1.2.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4
1.2.4. Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp 6
1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô 7
1.3.1. Khái niệm 7
1.3.2. Ưu, nhược điểm 7
1.3.3. Phân loại phương pháp bao bột khô 7
1.3.4. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao 9
1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao 10
1.3.6. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô 12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 14
2.1.1. Nguyên liệu 14

3.3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ 37
3.3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới nhiệt chuyển độ hóa thủy tinh của màng
phim HPMC K4M 37
3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hình ảnh bề mặt và mặt cắt lớp vỏ bao 38
3.3.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ lên giải phóng dược chất 40
3.3.2. Ảnh hưởng của thời gian ủ 41
3.3.3. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ 43
KÊT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1
PHỤ LỤC 1…………………………………………………………………………
PHỤ LỤC 2 5

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP
Dược điển Anh
CAP
Cellulose acetat phtalat
CHD
Chất hóa dẻo
CT
Công thức
DBP
Dibutyl phtalat
DĐVN IV
Dược điển Việt Nam IV
ĐKT
Điều kiện thường
EC

Tinh khiết hóa học
T
lag
, t
lag
Thời gian tiềm tàng
TLVB
Tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao
TPL
Theophylin
USP
Dược điển Mỹ
DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô
12
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng
14
Bảng 3.1. Công thức viên nhân với một số loại tá dược khác nhau
23
Bảng 3.2. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược rã khác nhau
23
Bảng 3.3: Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược độn khác nhau
25
Bảng 3.4. Thành phần công thức viên nhân
25

C trong các
thời gian khác nhau
42
Bảng 3.16. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60
o
C trong 24 giờ sau
các khoảng thời gian sau khác nhau
47 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Trang
Hình 1.1. Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp
3
Hình 1.2. Hệ bao màng giải phóng theo nhịp
4
Hình 1.3. Hệ nút giải phóng theo nhịp
5
Hình 1.4. Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp
5
Hình 1.5. Sơ đồ minh họa các máy bao khô chất hóa dẻo
8
Hình 1.6. Sơ đồ minh họa máy bao khô dựa trên nhiệt kết dính
9
Hình 1.7. Minh họa cơ chế hình thành màng phim trong bao bột khô
9

và ủ ở các điều kiện khác nhau
38
Hình 3.12. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ 24 giờ ở những nhiệt độ
khác nhau
40
Hình 3.13. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60
o
C trong các thời gian
khác nhau
42
Hình 3.14. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60
o
C trong 24 giờ sau
các khoảng thời gian khác nhau
43
Hình PL1. Sơ đồ bào chế viên nhân theophylin 100 mg
PL 1
Hình PL2. Sơ đồ bao viên bằng phương pháp bao bột khô
PL2

1 ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường hô hấp khá phổ biến ở nước ta cũng
như nhiều nước trên thế giới. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, hen phế quản là
một bệnh có diễn biến theo chu kì sinh học thể hiện ở các triệu chứng của hen trở nên
trầm trọng hơn trong khoảng thời gian từ nửa đêm về sáng [20]. Vì vậy yêu cầu đưa
thuốc đúng thời điểm đóng vai trò quan trọng kiểm soát bệnh.
Theophylin (TPL) là thuốc giãn phế quản dùng để chữa hen, tuy hiện nay không

- Hấp thu đường uống bị chậm lại nhưng không bị giảm bởi thức ăn.
- Sau khi uống nang theophylin hoặc viên nén không bao, thường đạt nồng độ đỉnh
trong huyết thanh sau 1 - 2 giờ.
- Thời gian bán thải theophylin biến thiên rộng.
- Theophylin chuyển hóa ở gan và bài tiết cùng những chất chuyển hóa qua thận.
Lượng nhỏ theophylin không chuyển hóa được bài tiết trong phân [3], [36].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Thuốc làm giãn cơ trơn, nhất là cơ phế quản, kích thích hệ thần kinh trung ương,
kích thích cơ tim và tác dụng trên thận như một thuốc lợi tiểu [3], [36].
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định
1.1.5.1. Chỉ định
Hen phế quản: hiện nay dạng thuốc theophylin uống giải phóng nhanh không được
chỉ định để làm giảm co thắt phế quản trong hen phế quản cấp hoặc viêm phế quản
mạn, các chế phẩm theophylin giải phóng chậm vẫn có ích để kiểm soát cơn hen ban
đêm và thở khò khè buổi sáng.
3 1.1.5.2. Chống chỉ định
Quá mẫn với bất cứ một thành phần nào của chế phẩm thuốc, bệnh loét dạ dày tá
tràng đang hoạt động, co giật, động kinh không kiểm soát được [3], [36].
1.1.6. Liều dùng
Trong điều trị lâu dài co thắt phế quản mạn, liều uống từ 300 – 1000 mg/ngày,
mỗi liều các nhau 6-8 giờ. Dạng biến đổi giải phóng liều 175 – 500 mg mỗi 12 giờ
hoặc dạng 1 lần 1 ngày liều 400-600 mg [36].
1.1.7. Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường
- Theophylin 100 mg (công ty CPDP Tirpharco) viên nén bao phim 100 mg.

4 1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học
1.2.2.1. Ưu điểm
- Tăng hiệu quả điều trị do thuốc được giải phóng tại ví trí đích, hoặc thời điểm giải
phóng thuốc phù hợp với nhịp sinh học hay bệnh trong cơ thể.
- Giảm liều, giảm được số lần dùng thuốc, do đó có thể giảm được chi phí điều trị.
- Tránh kích ứng, hoặc giảm tác dụng tại một vị trí nào đó trong đường tiêu hóa khi
sử dụng đường uống [5].
1.2.2.2. Nhược điểm
- Thiết kế dạng bào chế đòi hỏi các kĩ thuật phức tạp, chi phí sản xuất có thể cao hơn.
- Thiết kế và đánh giá thử nghiệm in vitro, in vivo phức tạp, cần nhiều kỹ thuật và
thiết bị hiện đại như: cộng hưởng từ hạt nhân [5].
1.2.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học
Có nhiều cách phân loại thuốc giải phóng theo nhịp, trong đó phân loại theo
phương pháp thiết kế hệ GPTN dễ dàng áp dụng trong thực tế, gồm 3 loại:
- Hệ GPTN dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng.
- Hệ GPTN dựa trên nút kiểm soát giải phóng.
- Hệ GPTN bằng bơm thẩm thấu [18].
1.2.3.1. Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng
- Đặc điểm: hệ gồm nhân chứa dược chất được bao một lớp màng kiểm soát giải
phóng có đặc tính trương nở, ăn mòn; nứt vỡ hoặc có khả năng tăng tính thấm. Mô
hình:

Hình 1.2. Hệ bao màng giải phóng theo nhịp
(a): lõi chứa thuốc (viên nén, nang, …)
(b): màng bao kiểm soát giải phóng:
- Màng trương nở/ăn mòn.
- Màng có khả năng nứt vỡ.

một lớp bao thân nước để kéo dài trì hoãn giải phóng.
- Mô hình:

Hình 1.4. Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp
(a): công thức thuốc.
(b): polyme trương nở.
(c) : lớp bao thân nước.
(d): lớp bao thẩm thấu.
(e) : lỗ khoan lase [18].
- Nguyên liệu: polyme bao màng bán thấm: cellulose acetat, …
Tá dược tăng áp lực thẩm thấu: NaCl, KCl, … [18].
6 Nhận xét: nguyên liệu và phương pháp bào chế hệ giải phóng theo nhịp ngày càng
được nghiên cứu rộng rãi, có nhiều ứng dụng trong thực tế. Trong đó, hệ có màng
bao trương nở ăn mòn có mô hình thiết kế khá đơn giản (có thể chỉ cần 1 loại polyme
để bao một lớp màng kiểm soát giải phóng), qui trình bào chế đơn giản (có thể bao
dập tạo viên nén hoặc bao màng phim một lớp polyme kiểm soát giải phóng) phù hợp
để áp dụng phương pháp bao bột khô.
1.2.4. Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp
Năm 2007, Mastiholimath V.S. và cộng sự đã tiến hành bào chế thân nang
không thấm nước chứa vi nang (TPL, Eudragit L100, Eudragit S100) được bào chế
bằng phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi. Nút đóng thân nang chứa các khối
lượng khác nhau hoặc HPMC, natri alginat hoặc gôm guar. Thân và nắp nang được
dính bằng dung dịch EC 5% trong cồn. Cả hệ được bao nhúng trong dung dịch CAP
5%, dung môi là hỗn hợp aceton: ethanol = 8:2, chất hóa dẻo là DBP (0,75%).
Kết quả: hệ đạt được mục tiêu giải phóng tại đại tràng, t
lag
phụ thuộc thời gian và pH,

soát giải phóng bào chế bằng phương pháp bao bột khô.
1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô
1.3.1. Khái niệm
Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên các
dạng bào chế rắn không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi, và sử dụng nhiệt trong
quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ bao [17], [35].
1.3.2. Ưu, nhược điểm
- Ưu điểm:
 Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, giảm
được chi phí.
 Không sử hoặc sử dụng rất ít nước nên giảm được thời gian quy trình bao (chủ yếu
ở bước sấy khô), phù hợp với bào chế các dược chất nhạy cảm với ẩm [7], [17].
- Nhược điểm:
 Khó có thể bao được một lớp rất mỏng.
 Bảo quản và xử lý bột bao đòi hỏi kiểm soát điều kiện môi trường đặc biệt.
 Khó đảm bảo độ dày lớp vỏ bao đồng đều.
 Nhiệt độ ủ cần thiết cho một số bột quá cao với các thành phần nhạy cảm nhiệt độ.
1.3.3. Phân loại phương pháp bao bột khô
Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, có thể chia làm ba
loại như sau:
- Bao bột khô chất hóa dẻo (CHD) (“Plasticizer-dry-coating”).
- Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt (“Heat-dry-coating”).
- Bao bột khô tĩnh điện (“Electrostatic coating”) [17], [31].

8 1.3.3.1. Bao bột khô có chất hóa dẻo
a. Nguyên tắc
Nguyên liệu dạng bột và chất hóa dẻo được phun đồng thời lên bề mặt dạng bào

phận
cấp
bột
Đầu
phun
dịch
Chất
hóa
dẻo
Bộ phận cấp
bột
Hỗn
hợp
bột

Chất hóa dẻo
Bộ
phận
cấp
bột
Hỗn hợp bột
b
Khí
nén
9 - Thiết bị: thiết bị được sử dụng phổ biến là thiết bị sấy tầng sôi quay và máy tạo
cầu [29]. Sơ đồ minh họa trong hình 1.6.
Hình 1.6. Sơ đồ minh họa một số thiết bị bao khô dựa trên kết dính nhiệt:(A)

bởi nhiệt dễ dàng hơn. Tuy nhiên, lực hút vanderwaals giữa các hạt bột lớn, làm bột
kém trơn chảy, bề mặt bao không đều. Khi khắc phục được khả năng trơn chảy, sử
dụng bột siêu mịn bao bột khô sẽ kiểm soát được bề dày và mức độ đồng nhất của
lớp vỏ bao tốt hơn khi dùng bột mịn (kích thước < 100µm). Do vậy quá trình xử lí
nguyên liệu trước khi bao hết sức quan trọng. Kích thước bột thường được yêu cầu
nhỏ hơn 1% diện tích bề mặt bao, để đảm bảo bề mặt bao đồng nhất, cải thiện khả
năng liên kết, cảm quan bề mặt và thời gian bao [17], [31].
1.3.5.2. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo của nguyên liệu
Trong quá trình bao, nhiệt độ bề mặt bao thường cao hơn nhiệt độ chuyển hóa
thủy tinh của nguyên liệu để tạo điều kiện cho nguyên liệu chuyển trạng thái mềm
hơn và liên kết tốt hơn vào bề mặt bao. Trong bao bột khô, lượng chất lỏng đưa vào
bị giới hạn, quá trình chuyển trạng thái của nguyên liệu diễn ra khó khăn hơn. Vì vậy,
nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo là 2 yếu tố quan trọng để
lựa chọn nguyên liệu bao [31].
Khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh, nguyên liệu ở trạng
thái “giống như chất lỏng” (“liquid –like”) và dễ bị biến dạng. Tùy vào nhiệt độ chênh
lệch, độ nhớt của nguyên liệu bao có thể giảm đủ để dẫn tới hình thành lực mao dẫn,
thúc đẩy liên kết của nguyên liệu lên bề mặt bao [31].
Trong quá trình bao bột khô, lực nén cơ học cũng có vai trò trong thúc đẩy liên
kết giữa nguyên liệu và bề mặt bao. Đối với nguyên liệu đàn hồi, biến dạng của
nguyên liệu có thể đảo ngược, dẫn đến liên kết bề mặt kém. Khi lớp bao biểu hiện
đặc tính nhựa (“plastic behavior”), biến dạng không đảo ngược, lực nén cơ học thúc
đẩy khả năng liên kết của nguyên liệu lên bề mặt do tăng diện tích tiếp xúc giữa bề
11 mặt và nguyên liệu hoặc do các nguyên liệu tự liên kết cơ học (“mechanical
interlocking”) với nhau [31].
1.3.5.3. Nhiệt trong quá trình bao
Theo phương trình thời gian (t) cần thiết để hai hạt bột liên kết phụ thuộc vào độ

12 1.3.6. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô
Với các ưu điểm về chi phí, thời gian và an toàn trong sản xuất, phương pháp bao
bột khô ngày càng được nghiên cứu rộng rãi đặc biệt là ứng dụng trong bào chế các
dạng thuốc kiểm soát giải phóng. Dưới đây là một số ví dụ minh họa.
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô
Dược chất
Nguyên liệu
Dang bào chế
Năm
1. Phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo
Pancreatin [21]
Polyme: HPMCAS
CHD: triacetin, TEC, ATBC,
Bao tan ở ruột
1999
Propanolol hydrochlorid
[24], [26]
Polyme: Eudragit RS, EC
CHD: TEC, AMG, ATBC
Giải phóng kéo
dài (GPKD)
2003
Theophylin [11], [12]
Polyme: HPMCAS
CHD: TEC, AMG
Bao tan ở ruột
2006,

2009
3. Phương pháp bao khô tĩnh điện
Ibuprofen [27]
Polyme: Eudragit RS, Eudragit
RL
CHD: TEC
GPKD
2010
Ibuprofen [28]
Polyme: Eudragit EPO
CHD: glycerol: nước (1:1),
glycerol 5%:NaCl (1:1),…
Viên giải phóng
nhanh
2010
Acid ascorbic [7]
Polyme: Polyethylene (PE) wax
Viên bao bảo vệ
2014
13 Có thể thấy phương pháp bao bột khô đang ngày càng được quan tâm nhiều hơn
và áp dụng rộng rãi. Trong đó, phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo sử dụng nguyên
liệu, quy trình, thiết bị đơn giản đang được áp dụng ngày càng nhiều. Các nguyên
liệu đã được áp dụng trong các nghiên cứu trên có: HPMCAS, EC, các loại Eudragit
và nhiều loại chất hóa dẻo khá phổ biến để bào chế dạng viên kiểm soát giải phóng.
Theophylin được sử dụng khá nhiều do rẻ tiền và dễ kiếm, tuy nhiên các nghiên cứu
đa phần bào chế dạng giải phóng kéo dài. Vì vậy, đề tài được thực hiện với mục đích,
áp dụng phương pháp bao mới - phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo để bào chế

5
Crospovidon
Trung quốc
BP 2009
6
Natri starch glycolat
Trung quốc
BP 2009
7
Talc
Trung Quốc
BP 2009
8
Magnesi stearat
Trung Quốc
BP 2009
9
Polyvinyl pyrolidon K30
Trung Quốc
USP 32
10
Hydroxy propyl methyl cellulose K100M
Nhật
USP 32
11
Hydroxy propyl methyl cellulose K4M
Nhật
USP 32
12
Hydroxy propyl methyl cellulose E6

20
Diclomethan
Trung Quốc
TKHH 15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
- Máy dập viên tâm sai Korsch model VFD007S21A với bộ chày cối Ø=7mm.
- Máy đo độ cứng của viên nén Erweka TBH20.
- Kính hiển vi điện tử quét S4800 NIHE 10000kV.
- Cân kỹ thuật Sartorius TEC 31025.
- Cân phân tích Sartorius BP 121S.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Precica.
- Nồi bao truyền thống.
- Tủ sấy chân không LVO Labtech (Hàn Quốc).
- Máy phân tích nhiệt Mettler Toledo.
- Cân phân tích Mettler Toledo.
- Máy siêu âm LC 60H.
- Máy đo quang Hitachi U-1800.
- Máy thử độ hòa tan Erweka DT 60.
- Máy đo độ mài mòn Pharmatest PTF 20E (Đức)
- Và một số dụng cụ thí nghiệm khác.
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Phát triển quy trình bao bột khô bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp.
- Đánh giá ảnh hưởng các yếu tố công thức màng bao tới giải phóng dược chất
từ viên bao.
- Đánh giá ảnh hưởng của thời gian, nhiệt độ ủ và thời gian sau ủ tới giải phóng