BỘYTÉ Í
p
TRƯỜNG Đ Ạ I HỌC Dược HÀ NỘI ■?
I-
. V V V .
■■ '
1' n
/'
r
^ Ị
í :
)'
ị Ị
»
ị ị \\
V
r
li
Ị ị
1'
‘I
NGUYỄN THỊ TRANG
NGHIÊN cúu BÀO CHÊ HỗN DỊCH UốNG
ACYCLOVIR
(KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược SỸ KHÓA 2001 - 2006)
HÀ NỘI, THÁNG 5-2006
ĩ
M,
1
ii
\

Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình đã nuôi nấng, dạy dỗ tôi
trong suốt những năm tháng vừa qua.
Hà Nội, tháng 5/2004
Sinh viên
Nguyễn Thị Trang
MỤC LỤC
ĐẶT VÁN ĐỀ 1
PHẦN 1. TỔNG QUAN 2
1. Hỗn dịch thuốc 2
1.1. Kliáiniệm 2
1.2. Phân loại

.

2
1.3. ưu điểm của hỗn dịch thuốc 2
1.4. Thành phần của hỗn dịch thuốc
2
1.5. Phương pháp bào chế hỗn dịch 4
2. Sự ổn định của hỗn dịch thuốc 5
2.1. Ổn định hóa học
5
2.2. Ôn định vật lý 5
2.2.1. Sự sa lắng 5
2.2.2. Sự kết bông và sự đóng bánh 6
3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch 7
3.1. Kích thước tiểu phân.
.
.
7

1.1. Nguyên liệu 12
1.2. Thiết bị và phương tiện nghiên cứu

16
2. Phương pháp nghiên cứu
16
2.1. Phương pháp bào chế hỗn dịch acyclovừ 16
2.2. Phương pháp xây dựng công thức hỗn dịch acyclovừ

18
2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hỗn dịch 18
2.3 1. Đọ nhớt

T

.
T 18
2.3.2. Xác định kích thước tiểu phân 18
2.3.3. Xác định tốc độ lắng trầm

.

18
2.3.4. Định lượng acyclovừ trong hỗn dịch bằng phương
phápHPLC .7 19
2.3.5. Độ đồng đều hàm lượng dược chất
20

PHẦN 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
4.1. Kết luận ’ 41
4.2. Đề xuẩt 42
Tài liệu tham khảo
Phụ lục - Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở
KÝ HIỆU VIÉT TẮT
ACV
: Acyclovir
BP
: Dược điển Anh.
CMC
: Carboxymethyl cellulose.
cs
: Cộng sự.
CT
: Công ứiức.
DĐVN
: Dược điển Việt Nam.
DM
: Dung môi.
HEC
: Hydroxyethyl cellulose.
HPLC
; Sắc ký lỏng hiệu năng cao.
HPMC
: Hydroxypropyl cellulose.
HSV
: Vữus hesper sũnplex.
Kl/Tt
: Khối lượng/ tìiể tích.

nghiệp này chúng tôi thực hiện đề tài:
** Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir”
với mục tiêu:
* Xây dựng công ứiức hỗn dịch uống chứa ACV đảm bảo một số chỉ
tiêu chất lượng chúứi.
* Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm.
PHẦN 1. TỎNG QUAN
1. Hỗn dịch thuốc
1.1. Khái niệm
Hỗn dịch tìiuốc là các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa
các dược chất rắn không tan ở dạng hạt nhỏ (kích tìiước > 0,1 ịim) phân tán
đều ữong các chất dẫn [1],
về mặt hóa lý, hỗn dịch tìiuốc là những hệ phân tán dị thể cấu tạo bởi
một pha phân tán rắn và một môi ữường phân tán lỏng.
1.2. Phân loại [1], [20], [21], [27]
Dựa vào đường dùng’, có hỗn dịch uống, hỗn dịch tiêm, hỗn dịch dùng
ngoài da, hỗn dịch nhỏ mắt v.v.
^ Dựa vào kích thước tiểu phân: có các loại hỗn dịch thô (kích thước
tiểu phân >10 um, hỗn dịch ứiật kích tìiước tiểu phân nằm ttong
khoảng 0,1 - 1,0 um.
1.3. ưu điểm của hỗn dịch thuốc [1], [19]
^ Vì là dạng thuốc lỏng nên dễ uống hơn dạng viên nén, viên nang đặc
biệt là với đối tượng người già, ữể em.
^ Sirửi khả dụng cao hơn dạng viên nén, viên nang do dược chất ứong
hỗn dịch có độ phân tán cao hơn.
^ Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi ở dạng dung
dịch hòa tan sẽ không vững bền, mùi vị khó uống hoặc có tác dụng kích
thích đối với niêm mạc bộ máy tiêu hóa.
^ Làm cho dược chất có tác dụng chậm hơn nhưng bền hơn so với thuốc
ở dạng dung dịch.

+ Các chất rắn vô cơ ở dạng hạt nhỏ: bentonit, magnesi nhôm silicat,
hectorit.
- Các chất điện giải: Một số chất điện ly trung túứi có khả năng làm giảm
thế zeta của dược chất rắn phân tán, do đó có tác dụng ổn định hệ. Một số chất
điện giải hay dùng: naữi cloric, kali cloric với nồng độ 0,01 - 1%, đôi khi
dùng các muối kim loại đa hóa ưị như calci, nhôm Sulfat, ciứat, phosphat.
- Các chất điều chỉnh pH và hệ đệm: thường dùng hệ đệm citric/citrat vì
còn có tác dụng điều vỊ (tạo vị chua).
- Chất điều hương, điều vị giúp cải thiện hương vị rất hay được sử dụng
ừong hỗn dịch thuốc. Ví dụ: đường, siro, các loại tinh dầu, vanilin, hương
chanh, hương dâu
- Chất bảo quản chống lại sự phát triển của các loại nấm mốc, vi khuẩn
giúp ổn định hỗn dịch thuốc như các paraben, acid sorbic, thimerosal ừong
đó các paraben hay được dùng trong hỗn dịch uống.
1.4.4. Bao bì
Hỗn dịch được đóng frong chai kúi, có dimg tích lớn hơn thể tích của hỗn
dịch và trên nhãn có dòng chữ: *Hẳc kỹ trưởc khỉ dùng”
1.5. Phương pháp bào chế hỗn dịch [1], [19], [27
a. Phương pháp phân tán
Trong phương pháp này dược chất được nghiền nhỏ bàng lực cơ học như:
nghiền, xay, khuấy, trộn hoặc dùng siêu âm sau đó phân tán vào chất dẫn. Tùy
qui mô sản xuất và đặc điểm của dược chất có thể bào chế hỗn dịch theo
phương pháp nghiền khô hoặc nghiền ướt.
b. Phương pháp ngưng kết
Trong phương pháp này tiểu phân dược chất được hình tìiành ngay trong
quá trình bào chế do phản ứng tạo kết tủa hoặc do sự tìiay đổi tìr dung môi hòa
tan dược chất bàng dung môi không hòa tan hoặc ít hòa tan.
2. Sự ổn định của hỗn dịch thuốc
Độ ổn định của hỗn dịch gồm hai khía cạnh: ổn định hóa học và ổn định
vật lý.

chất rán gồm: kích thước tiểu phân phân tán, chênh lệch khối lượng riêng giữa
tiểu phân phân tán và môi trường phân tán, bán kúứi (hay kích thước) của tiểu
phân phân tán và độ nhớt của hỗn dịch. Khi vận tốc sa lắng của các tiểu phân
dược chất rắn càng nhỏ hỗn dịch càng ổn định.
Nhiệt độ ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch do nó có ảnh hưởng rất
lớn đến độ nhớt. Khi nhiệt độ giảm độ nhớt của hỗn dịch tăng làm hạn chế
chuyển động tự do của các tiểu phân rán cũng như sự sa lắng của chúng.
Ngược lại nhiệt độ tăng làm độ nhớt của hỗn dịch giảm xuống, do đó chuyển
động tự do và vận tốc sa láng của các tiểu phân rắn tăng lên.
2.2.2. Sự kết bông và sự đóng bánh [20], [21], [27]
Kết bông là trạng ứiái các tiểu phân dược chất phân tán trong môi trường
tập hợp lại với nhau tìiành từng đám dạng bông hay còn gọi là keo treo lơ lửng
trong môi tìirờng phân tán. Đóng bánh là hiện tượng các tiểu phân phân tán
tập hợp lại với nhau thành những khối đặc và có xu hướng láng xuống. Quá
trình kết tập của các tiểu phân phân tán theo xu hướng kết bông hay đóng
bánh phụ thuộc vào lực hút Valderval và lực đẩy tĩnh điện của các tiểu phân.
Hệ kết bông và hệ đóng bánh có đặc diểm như sau:
* Hệ kết bông: với hệ kết bông mỗi tập hợp là một khối tiểu phân liên kết
lỏng lẻo, có độ xốp lớn và có chứa bên trong nó một lượng môi tììiờng phân
tán. Với hệ này thời gian sa lắng nhanh tuy nhiên thể tích lắng trầm lớn và hỗn
dịch dễ dàng phân tán trở lại khi lắc nhẹ. Khi phân lớp để lại lớp bề mặt trong.
* Hệ đóng bánh; với hệ đóng bánh các tiểu phân phân tán kết hợp lại với
nhau thành từng khối đặc. Và ngược với hệ kết bông hệ đóng bánh có tốc độ
sa lắng chậm hơn tuy nhiên lớp lắng cặn bị đóng bánh và rất khó phân tán trở
lại. Khi phân lớp để lại lớp chất lỏng bề mặt đục mờ.
Tập hợp kết bông Tập hợp đóng bánh
Hình 1.1. Tập hợp kết bông và tập hợp đóng bánh
Hệ đóng bánh có ưu điểm hơn hệ kết bông là tốc độ sa lắng chậm do đó
cho phép việc phân liều được chính xác tuy nhiên khi hiện tượng lắng cặn xảy
ra tìii việc phân tán dược chất ữở lại rất khó và khi đó hỗn dịch không tìiể sử

chọn phương pháp bào chế, chất ổn định và điều kiện bảo quản hỗn dịch phù
hợp.
3.2. Lóp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán
Lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán có vai trò hình thành lên kiểu tập
hợp của các tiểu phân phân tán trong hỗn dịch theo xu hướng kết bông hoặc đóng
bánh. Lớp điện tích bề mặt này có tíiể ngăn cản hoặc thúc đẩy quá ừình sa lắng
của các tiểu phân [20], [21], [27].
Việc điều chỉnh lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán có tìiể tìiực hiện
bằng nhiều cách: điều chỉnh pH, thêm vào môi trường phân tán của hỗn dịch các
polyme là các chất ion hoặc thêm các chất điện giải [20], [21], [27].
Năm 2004, V. Gallardo và es [35] nghiên cứu tưong quan giữa thế zeta
và vận tốc sa láng trong thí nghiệm nghiên cứu độ ổn định của nhựa
ethylcellulose cho tìiấy: ở pH acid lớp điện tích bề mặt tiểu phân
ethylcellulose thay đổi nhỏ, ít làm ảnh hưởng đến sự sa láng của các tiểu phân,
ở pH kiềm lớp điện tích này tíiay đổi mạnh và bề mặt tiểu phân ethylcellulose
mang điện âm. Lực đẩy tmh điện giữa các tiểu phân ethylcellulose cùng mang
điện âm chính là nguyên nhân gây giảm quá ưình sa lắng của các tiểu phân
dược chất.
Cũng trong nghiên cứu trên, khi thêm natri clorid hoặc calci clorid nồng
độ > 5 mM thu được nhựa eứiyl cellulose với kiểu tập hợp các tiểu phân ethyl
cellulose ữieo xu hướng kiểu kết bông, hệ dễ dàng phân tán ữở lại khi lắc nhẹ.
3.3. Độ nhớt của hỗn dịch
Từ phương ừìĩứi 1.1 ta thấy vận tốc sa lắng của các tiểu phân rán trong
hỗn dịch tỷ lệ nghịch với độ nhớt. Khi độ nhớt cao chuyển động của các tiểu
phân phân tán giảm, khả năng va chạm, kết tụ và sa láng của pha phân tán
giảm. Độ nhớt của hỗn dịch có thể điều chỉnh một cách đơn giản bằng việc
tăng hoặc giảm nồng độ chất ổn định. Trong ứiực tế, để làm giảm vận tốc sa
láng của tiểu phân phân tán người ta tìiường tăng độ nhớt của môi trường để
hỗn dịch ổn định và bền vững [1], [20], [21], [27].
4. Acyclovir

Thức ăn không làm ảnh hưởng tới hấp thu của tìiuốc.
* Phân bố: ACV phân bố rộng rãi trong dịch cơ ứiể và các cơ quan khác
như: ứiận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước
mắt, thủy dịch, dịch não tủy.
Liên kết với protein thấp (9- 33%), thời gian đạt nồng độ đỉnh ữong
huyết tương, huyết thanh: uống tìr 1,5 - 2 giờ, tiêm tmh mạch 1 giờ.
* Chuyển hóa và thải trừ: một lượng nhỏ chuyển hóa qua gan còn phần
lớn qua thận dưới dạng không biến đổi. Thời gian bán thải của thuốc ở người
lớn khoảng 3 giờ, ở trẻ em khoảng 2 -3 giờ, ưẻ sơ sừứi 4 giờ.
4.5. Chỉ định [6], [31]
- Điều trị khởi đầu và dự phòng tái nhiễm HSV-1, 2 ở da và niêm mạc,
viêm não do HSV.
- Điều trị nhiễm herpes zoter (bệnh zona) cấp túứi, zona mắt, viêm phổi
do herpes zoter ở người lớn.
- Điều ừỊ khởi đầu và tái phát nhiễm herpes sinh dục.
- Thủy đậu xuất huyết, thủy đậu ở người suy giảm miễn dịch, trẻ sơ sinh.
4.6. Chống chỉ định [6], [31]
Bệnh nhân mẫn cảm với ACV.
4.7. Liều dùng - cách dùng [6], [31
Điều trị bằng ACV phải được bắt đầu càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu và
ứiệu chứng của bệnh.
> Thông ứiường dùng liều: 200 mg/lần X 5 lần/ngày.
> Trường hợp bệnh nhân suy giảm miễn dịch dùng liều 400 - 800 mg/lần.
> Trẻ em > 2 tuổi dùng bằng liều người lớn, trẻ em <2 tuổi dùng Vi liều
người lớn.
> s. Lefore [33] dùng ACV dạng hỗn dịch, điều ttị viêm loét nướu do
HSV-1 ở ừẻ em 1 -6 tuổi với liều 15 mg/kg, 5 lần/ngày X 7 ngày. Kêt
quả: rút ngán 60% thời gian lành loét và 71% thời gian sốt, 100%
trường hợp được điều trị khỏi và giảm đáng kể triệu chứng chảy nước
miếng khi ăn hoặc uống.

phóng sau 4 giờ cao hơn trên 10% so với nang ACV có kích thước tiểu
phân 176,3 ± 104,6 mcm.
Cũng ứong nghiên cứu này tác giả kết luận: thời gian bán thải
của ACV trong nang điều khiển giải phóng tăng lên 5,14 giờ trong khi
đó thời gian bán thải của ACV ữong một dạng viên nén bán trên ứiỊ
trường là 3,96 giờ. điều này cho phép rút ngắn số lần dùng thuốc trong
ngày.
> E. G de Jalon và cs [18] nghiên cứu tăng khả năng kháng HSV ở tế bào
trên vi cầu ACV, sử dụng tá dược polyỢD-L- Lactid- Co-glycolid acid ).
Nghiên cứu cho thấy nồng độ ức chế 50% vừus (IC50) của ACV trong vi
cầu và ACV dạng hòa tan lần lượt là: 1,06 ± 0,01 jiM và 1,28 ± 0,04
^M. Sau 48 giờ ACV dưới dạng mang bởi tiểu phân thể hiện hiệu lực
điều trị cao hơn so với ACV dạng hòa tan, và sau 96 giờ hiệu lực điều
ứị của ACV trong vi cầu lớn hơn dạng ACV dạng hòa tan rõ rệt. Điều
này được tác giả giải ứiích: frong vi cầu, ACV được giải phóng tò từ do
vậy phát huy tác dụng triệt để và kéo dài hơn.
> L. s. Helledi và c s [25] nghiên cứu mức độ giải phóng của ACV ra
khỏi gel. Các tác giả sử dụng phương pháp Higuchi xác định hệ số
khuếch tán của dược chất trong gel. Kết quả cho thấy: hệ số khuếch tán
giảm khi tỷ lệ PG trong thành phần gel tăng, điều này được giải tìiích
do PG làm tăng độ nhớt của gel do đó làm chậm lại quá ừình khuếch
tán.
> M. D. Chavanpatil và c s [26] nghiên cứu ảnh hưởng của pH và một số
chất làm tăng hấp thu ACV qua mũi. Kết quả cho thấy sự hấp thu ACV
qua mũi phụ tìiuộc vào pH, đạt cao nhất ở pH 7,4 và giảm ở pH cao
hofîi hoặc thấp hơn.
Tại hệ đệm pH 7,4 chỉ có 10% thuốc được hấp thu qua khoang
mũi. Để làm tăng hấp thu qua khoang mũi của ACV các tác giả sử dụng
thêm một số chất làm tăng hấp thu: hydroxypropyl p- cyclodexừũi
(HPBCD), nafri caprat, natri deoxycholat, naừi tauroglycocholat và

1
Acid cMc
Trung Quốc
ƯSP 28
2
Acyclovừ
Trung Quốc
USP 28
3 Alginat
Trung Quốc
USP 28
4
Aspartam
Trung Quốc
ƯSP28
5 CMC Smgapor
USP 28
6
Gôm Arabic
Trung Quốc BP 2000
7
Gôm Xanthan
Trung Quốc
ƯSP 28
9 HEC
Hãng Roquette - Pháp ƯSP28
11
HPMC
Hãng Roquette - Pháp BP2000
12

- Nồi cách tìiủy Buchi.
- Máy đo độ nhớt Brookfield DV - E.
- Máy đo pH Eutech 510.
- Dụng cụ nghiên cứu khảo sát khả năng giải phóng dược chất ra khỏi hỗn
dịch được mô tả ở hình 3.
- Màng khuếch tán: màng lọc cellulose acetate với kích thước lỗ xốp 0,45 um.
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan.
Hình 2.1. Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
2. Phương pháp nghiên cứu
2.1. Phương pháp bào chế hỗn dịch acyclovir
* Hỗn dịch ACV 2% được chế tạo theo các giai đoạn cơ bản được trình
bày ữong hình 1:
ACV nguyên liệu
Nghiền, rây
Dung dịch
____
►
keo ứiân nước
Chất làm ngọt

►Chất dẫn
Chất bảo quản
Hỗn dịch đặc
Hỗn dịch
Kiểm nghiệm bán thành phẩm
Đóng lọ, bảo quản
Hình 2.2. Sơ đồ các giai đoạn bào chế hỗn dịch ACV
* Mô tả các giai đoạn bào chế hỗn dịch.
- Cân ACV, nghiền, rây qua rây 125 vào cối sứ.
- Cân chất ổn định rồi phân tán đều vào khoảng 20 ml nước (nước nóng

Xác định kích tìiước tiểu phân ACV trong hỗn dịch bàng cách làm tiêu
bản rồi soi ữên kính hiển vi độ phóng đại 400 lần. Kích thước được tiểu phân
được đo bằng một trắc vi vật kúứi có độ dài Imm chia tìiành 100 vạch, mỗi
vạch ứng với 10 ụm.
2.3.3. Xác định tốc độ lắng trầm
Lắc chai để phân tán đều dược chất. Rót chế phẩm vào ống đong có chia
vạch, để yên. Sau một thời gian hỗn dịch sẽ sa láng và chia thành 2 phần như
hinh vẽ.
Vo
Hình 2.3. Sơ đồ dụng cụ đo tổc độ lắng trầm
Sau tìtng khoảng thời gian xác định (2 ngày, 5 ngày, 7 ngày) đọc thể tích
lớp sa lắng. Tốc độ láng trầm được xác định sau tìmg khoảng tíiời gian theo
công tìiức:
V
x = —.m

K
Trong đó:
V: Thể tích phần láng.
Vo: Thể tích chế phẩm.
X: Tốc dộ láng tì-ầm của hỗn dịch.
Khi giá trị VA/Ò không đổi quá ttìiủi sa lắng coi như dừng lại. Đường
cong biểu diễn giá trị VA/Ò ứieo trục tìiời gian ứiể hiện tốc độ láng ứầm của
hỗn dịch.
2.3.4. Định lượng acyclovir trong hỗn dịch bằng phương pháp HPLC
- Pha động: dung dịch acid acetic 0,02 M.
- Tốc độ dòng: 2,5 ml/phút, ữiể tích tiêm mẫu 20 ụl.
- Detcter u v = 254 nm.
- Mâu thử: Lấy 10,0 ml hỗn dịch cho vào bình định mức 100 ml, thêm
dung dịch NaOH 0,1 N đến vạch, siêu âm 15 phút, lọc qua màng lọc 0,45 ịxm.