BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘIBÙI THỊ NỤ
KHẢO SÁT SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỂU TRỊ HEN PHÊ QUẢN
ở TRẺ EM TỪ 1-12 TUỔI DIÊU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHỊMHWk
BỆNH VIỆN DA KHOA THÁI NGUYÊN 4
ỊthỰaíịẹ*
\C’
tồ ;
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC s ĩ KHOÁ 2003-2007)
Người hướng dẫn
Nơi thực hiện
PGS.TS. \J ù o ĩitu Ị Q 'U ị J C iiu '3 ô u ự ề n
TS. ty ^ h ạ tn l^ J i'títtíf O C iĩn
BỆNH VIỆN ĐKTW THÁI NGUYÊN
Thời gian thực hiện : 8/2006-5/2007
Hà Nội, tháng 5 năm 2007
ụ mĩ
J l è i c ấ m đtt
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền
TS. Pham Trung Kiên
Là những người thầy đã tận tình giúp đỡ tôi cả về kiến thức
cũng như phương pháp luận để thực hiện đề tài này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới: Toàn thể các bác sĩ, y
tá khoa Nhỉ bệnh viện Đa khoa Thái Nguyên.
Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện Đa khoa
Thái Nguyên.
Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Trường ĐH Dược Hà Nội
20
23
24
25
25
25
26
26
26
27
27
28
28
MỤC LỤC
Đặt vấn đề
TỔNG QUAN
Lịch sử hiểu biết về bệnh hen phế quản
Cơ chê bệnh sinh
Đặc điểm và phân loại hen phế quản trẻ em
Đặc điểm hen phế quản trẻ em
Phân loại hen theo nguyên nhân
Phân loại và tiếp cận từng bước trong điều trị hen phế
quản trẻ em
Phân loại và điều trị hen phế quản trẻ em
Các nhóm thuốc chủ yếu điều trị hen phế quản trẻ em
Nhóm thuốc dich thích hệ Adrenergic
Nhóm Xanthin
Các thuốc Corticoid
Nhóm thuốc kháng Cholinergic
Nhóm thuốc ổn định dưỡng bào
ĐIỂU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA NHI
■ ■ ■
BỆNH VIỆN ĐA KHOA THÁI NGUYÊN
1
ĐẶT VÂN ĐỂ
Hen phế quản (HPQ) là một bệnh viêm mạn tính đường hô hấp phổ biến
nhất thế giới, là gánh nặng của toàn xã hội đối với người lớn và cả trẻ em.
Trong vòng 20 năm gần đây tỷ lệ mắc HPQ ngày càng tăng, đặc biệt ở trẻ em.
Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh hen phế quản ở trẻ em từ 7% đến 10% [18]. Tại
Việt Nam tỷ lệ HPQ ở trẻ em ước tính 7% đến 8%. Tại Hà Nội theo điều tra
của bộ môn dị ứng đại học y Hà Nội và khoa miễn dịch lâm sàng bệnh viện
Bạch Mai tỷ lệ HPQ ở trẻ em không dưới 10% [15]. Do đặc điểm khác biệt về
sinh lý nên việc điều trị hen ở trẻ em có nhiều điểm khác biệt với người lớn do
đó GINA (Global Initiative for Asthma) đã đưa ra phác đồ bậc thang điều trị
hen phế quản riêng rẽ cho các đối tượng trẻ em từ 1 đến 5 tuổi và trên 5 tuổi
[20]. Tại bệnh viện Thái Nguyên các bác sĩ cũng rất lưu ý đến điều trị hen
cho đối tượng trẻ em. Việc áp dụng nhiều thuốc mới song song với việc sử
dụng các thuốc điều trị hen cổ điển đã giúp các thầy thuốc kiểm soát hen tốt
hơn trong điều trị hen nội trú ở khoa nhi và nhờ vậy đã cứu sống nhiều trẻ em
qua cơn hiểm nghèo cũng như rút ngắn thời gian nằm viện cho bệnh nhân.
Tuy nhiên hiện nay các thuốc được sử dụng trong điều trị hen gồm rất nhiều
nhóm thuốc với nhiều biệt dược khác nhau dẫn đến sự khó khăn không nhỏ
cho các bác sĩ trong việc lựa chọn thuốc có hiệu quả và hợp lý đối với từng trẻ
nhỏ ở từng lứa tuổi khác nhau. Để làm giảm những hậu quả và tai biến xảy ra
đồng thời nâng cao chất lượng trong điều trị HPQ ở trẻ em chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài này nhằm các mục tiêu chủ yếu sau:
1- Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến bệnh hen phế quản ở trẻ em từ 1
đến 12 tuổi.
2- Phân tích đánh giá việc lựa chọn thuốc và phối hợp thuốc trong
điều trị hen phế quản ở trẻ em từ 1 đến 12 tuổi tại khoa nhi bệnh viện đa
1. 2. Cơ CHÊ BỆNH SINH [6],[10],[12]
- Tăng tính phản ứng phế quản là đặc điểm nổi bật trong bệnh sinh của
HPQ, có thể di truyền, bẩm sinh, hay do dị tật sinh học. Sự biến đổi tính phản
ứng phế quản có liên quan đến nhịp ngày đêm của sức cản phế quản.ở người phế
quản tăng tính phản ứng phế quản được chứng minh bằng thử nghiệm
Acetylcholinhoặc Methacholin.
- Mất cân bằng giữa hệ adrenergic và hệ cholinergic:
Đây là cơ chế chính của sự biến đổi tính phản ứng phế quản ở mức dưới
tế bào. Hậu quả của sự mất cân bằng này là ưu thế của thụ thể a so với p của
GMPc so với AMPc nội bào biến đổi hàm lượng men phosphodiesterase nội
bào, xâm nhập ion Ca++ vào tế bào, rối loạn chuyển hóa prostacglandin nội
bào [9].
- Giảm đáp ứng của thụ thể p-adrenergic: Ở người hen phế quản thụ thể
ị32 bị suy giảm làm cho men adenylcyclase kém hoạt hóa gây nên thiếu hụt
AMPc ở cơ trơn phế quản. Tình trạng này làm cho ion Ca xâm nhập vào tế bào,
đồng thời dưỡng bào bị mất hạt,giải phóng ra các chất trung gian hóa học gây co
thắt cơ trơn phế quản.
- Hệ cholinergic trội lên :kích thích hệ cholinergic làm giải phóng các
chất trung gian hóa học và tăng GMPc nội bào cũng gây co thắt phế quản.
- Cơ chế miễn dịch: Trong hen dị ứng sự kết hợp kháng nguyên và
kháng thể trên bề mặt dưỡng bào làm cho dưỡng bào mẫn cảm,nở vỡ và mất
hạt.Về mặt sinh lý bệnh các phản ứng kháng nguyên kháng thể trên bề mặt tế
bào bón đường hô hấp làm phát sinh và giải phóng những chất trung gian hóa
học tăng mẫn cảm nhanh.Đó là các chất như histamin, bradykinin, leucotrien,
c, D, E, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, các prostaglandin (PGE2), (PGF2), (PGD2)
thromboxan A2 gây ra các phản ứng viêm dữ dội làm co thắt phế quản xung
huyết và phù.Leucotrien làm tổn thương vận chuyển nhung mao niêm mạc
đường hô hấp.LeucotrienB4 kéo bạch cầu ưa acid, bạch cầu trung tính và tiểu
cầu đến vùng phản ứng viêm. Các bạch cầu ưa acid khi được hoạt hóa sẽ sản
xuất ra leucotrienC và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu nên có tác dụng trực tiếp gây
- Yếu tố di truyền: Có ý nghĩa quan trọng trong phát sinh bệnh HPQ.
- Gắng sức: ở một mức độ nào đó gắng sức có vai trò duy nhất là khởi
động triệu chứng.
- Các yếu tố kích thích vật lý: Thay đổi nhiệt độ và độ ẩm không khí,
biến động từ trường và áp suất khí quyển.
- Hen do thuốc: thuốc chống viêm không steroid trong đó hay gặp nhất với
aspirin, các thuốc chẹn p giao cảm dễ khởi phát cơn hen. Cố khoảng 2-3% số
người bị hen phế quản do uống aspirin và thuốc chống viêm không steroid. Những
người sử dụng thuốc chẹn (3 cũng rất hay bị tắc nghẽn đường dẫn khí.
- Hen phế quản do rối loạn tâm thần.
- Hen phế quản do cũng có thể do nhiễm khuẩn, nấm mốc, virus. Ở trẻ
em virus là tác nhân gây HPQ thường gặp; đó là virus hợp bào đường hô hấp
và virus para Influenza hay gặp ở trẻ nhỏ, còn trẻ lớn là Rhino Virus và Virus
cúm.
1.3.3. Phân loại và tiếp cận từng bước trong điều trị hen phế quản
Theo chiến lược dự phòng và quản lý HPQ toàn cầu tháng 5 năm 1996.
Các tiêu chuẩn để phân loại và điều trị HPQ trong dự phòng và cắt cơn ở trẻ
dưới 5 tuổi lần lượt được trình bày ở bảng 1.1 và bảng 1.2 [5].
6
Bảng 1.1. Tiếp cận từng bước trong đều trị hen phế quản ở trẻ 1 đến 5 tuổi [20]
Phân loại
Triệu chứng Dự phòng dài hạn
Cắt cơn
Bước 4:
nặng
kéo dài
- Cơn hen thường
xuyên
- Hạn chế hoạt
động thể lực
Corticoid dạng hít:
+ Dạng hít định
liều(MDI) với buồng
hít và mặt nạ 400-800
mcg/ngày hoặc
+ Budesonid khí
dung >lmg, 21ần/ngày
- Thuốc giãn PQ
dạng hít tác dụng
ngắn
- Cirờngị3, dạng hít
hoặc Ipratropium
hoặc cườngị32 dạng
viên hoặc sữo vói liều
<3-4 lần/ngày
Bước 2:
Nhẹ,
thường xuyên
Cơn hen
>1 lần/tuần nhưng
<llần/ngày
- Cơn hen ban
đêm > 21ần/tháng
Corticoid dạng hít (200
- 400 mcg/ngày) hoặc
cromoglycat
- Thuốc giãn PQ
dạng hít tác dụng
ngắn:
Cường (32 hoặc
- Cơn hen liên
tục
- Cơn hen về
đêm hay xảy ra
<60%
trị số dự
kiến
độ biến
thiên>30%
-Corticoid dạng hít:
800-2000mcg và giãn
PQ tác dụng kéo dài
-hoặc cường p2 tác
dụng kéo dài hoặc
theophilin phóng thích
chậm hoặc cường p2
dạng uống dùng lâu
dài
-Thuốc giãn.
PQ tác dụng
ngắn, cường
p2 dạng hít
Bước3:
trungbình,
thường xuyên
- Cơn hen hàng
ngày: Dùng
cườngp2 hàng
ngày
- Cơn hen về
nhẹ,
thường xuyên
- Cơn hen>llần/
tuần nhưng <
llần/ng
- Cơn hen về
đêm 21ần/tháng
>80%trị
số dự kiến
- Độ biến
thiên 20%-
30%
Corticoid dạng
hít:200mcg
-500mcg,hoặc
cromoglycat
hoặc theophyllin
phóng thích
chậm có thể kháng
leucotrien
-Thuốc giãn
PQ tác
dụng ngắn:
cường p2
dạng hít,
nhưng
<31ần/ngày
Bướcl:
thỉnh thoảng
Cơn hen
Nặng Ngừng
thở
1-Khó thở
Khó thở khi đi
lại.
Khó thở khi nói
Tiếng khóc
thường ngắn hơn
Khó ăn, bo bú
Khó thở khi nghỉ
Trẻ bỏ ăn
Hay cúi về phía
trước
2- Diễn đạt miệng Đối thoai
Từng câu Từng từ
3- Tri giác
Có thể kích thích Thường kích
thích
Thường kích thích Ngủ gà, lẫn
lôn
4- Tần số thở *
(lần/phút)
Tăng
Tăng nhẹ
Tăng nhiều,
thường >30 lần/
phút
5- Co kéo cơ hô
hấp và hõm ức
Không có
PaCO,
Bình thường
<45mmHg
>60mmHg
<45mmHg
<60mmHg
>45mmHg
10. SaO, (%)
>95% 91-95%
<90%
Ghi chứ: * Các giá trị giới hạn nhịp thở cho suy hô hấp ở trẻ
Tuổi Nhịp bình thường
< 2tháng < 601ần/phút
2-12 tháng < 501ần/phút
1-5 tuổi < 401ần/phút
6-8 tuổi < 301ần/phút
9
** Các giới hạn nhịp tim bình thường ở trẻ:
Nhũ nhi 1- 12tháng
Mầm nonl- 2 tuổi
Tuổi đi học 2- 8 tuổi
< 1601ần/phút
< 1201ần/phút
< lioiần/phút
I.3.4.2. Điều trị cơn hen phế quản tại bệnh viện.
Có nhiều phác đồ điều trị cắt cơn HPQ tại bệnh viện theo từng giai
đoạn phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân,ở đây chúng tôi đưa ra từng bước
điều trị theo đề nghị của chiến lược dự phòng và quản lý HPQ toàn cầu tháng
5/1996 như sau:
10
Thuốc cường giao cảm lý tưởng nhất được dùng phổ biến rộng rãi trong
điều trị HPQ hiện tại là những thuốc có tác dụng kích thích chọn lọc trên thụ
12
thể ị32. Thụ thểp2có tác dụng giãn nở cơ trơn đường thở, hoạt hóa men
Adenylcylase và tăng AMPc trong tế bào làm ngăn cản sự giải phóng các chất
trung gian gây viêm. Từ đó dẫn đến mất tác dụng của các chất trung gian hóa
học trên các tế bào đích đường thở như cơ trơn, tế bào tiết chất nhầy và nội
mô. Ngoài ra thụ thểị32 không có tác dụng co mạch như thụ thể a và ít có tác
dụng phụ hơn trên tim mạch như thụ thể Pi gây ra [2][19].
Tùy theo mục đích điều trị và mức độ nặng- nhẹ của bệnh và cơn hen
phế quản, thuốc GPQKTỊ32 được chỉ định theo các đường dùng sau đây:
a. Đường tiêm
Thường rất ít được chỉ định bởi đường tiêm không an toàn và gây nhiều
tác dụng phụ so với đường hô hấp,trong khi hiệu quả tác dụng tưong đương
[6]. Đường tiêm chỉ áp dụng trong cơn hen ác tính hoặc không thể dùng được
đường hô hấp với liều lượng như sau:
- Tiêm dưới da:Terbutalin(biệt dược: Brycanyl ống tiêm 0,5mg/ml)
tiêm dưới da với liều 0,01mg/kg và tối đa 0,3mg.
- Tiêm truyền tĩnh mạch:Terbutalin(ống tiêm 0,5mg/ml) liều 0,4-
0,6mcg/kg/phút và tiếp tục tăng 0,2mcg/kg/phút cho đến khi đạt
3,6mcg/kg/phút [8]. Có thể dùng Salbutamol(ống 0,5mg/ml)với liều lOmcg/kg
trong 10 phút đầu tiên,sau đó truyền tĩnh mạch 0,2-2mcg/kg/phút .Trong quá
trình truyền cần phải theo dõi điện tâm đồ nếu thấy nhịp tim quá nhanh hoặc
có rối loạn nhịp thì phải ngừng truyền [4], [5].
b. Đường uống
Các thuốc GPQKTỊ32 tác dụng ngắn đường uống bắt đầu có tác dụng
trong 30-60phút,đạt tác dụng tối đa sau 2 giờ và duy trì tác dụng trong 4 đến 6
giờ [5]. Hai chế phẩm đường uống đựoc sử dụng phổ biến là:Salbutamol(dạng
viên nén 2mg, 4mg, hoặc siro 2mg/5ml)và terbutalin (dạng viên nén2,5mg
5mg,hoặc siro 3mg/10ml) với liều dùng 2-4 lần trong 24 giờ tùy theo lứa tuổi
Thuốc được hấp thụ từ lòng khí phế quản và có tác dụng trực tiếp lên
thụ thể ị32 của tế bào cơ trơn gây giãn phế quản.Bởi vậy,nồng độ thuốc trong
khí phế quản quyết định hiệu quả điều trị,chứ không phải nồng độ thuốc trong
huyết tương.Tắc nghẽn phế quản càng nặng thì thời gian tác dụng càng
ngắn,có lẽ do giảm tỷ lệ lắng đọng thuốc ở phế quản và tiểu phế quản [6]
Cho đến nay,có 2 kiểu máy khí dung khác nhau: Jet Nebulizer (phun
thuốc bằng nén khí 0 2) và Ultrasonic Nelbulizer (phun thuốc bằng siêu âm).
Thuốc được phun từ bầu khí dung của máy dưới dạng những hạt thuốc nhỏ như
sương mù đi vào khí phế quản bệnh nhân,gián tiếp qua mặt nạ (Mask) hay ống
ngậm miệng(mouth piece).
- Dạng hít định liều(MDI):
Phương pháp MDI lần đầu tiên được sử dụng năm 1956 và được dùng
rất rộng rãi vì nhỏ gọn, rẻ tiền,thuận tiện.Nguyên lý hoạt động của phương
pháp này là do một liều thuốc được đo chính xác và được giải phóng ra nhờ
một van định liều khi thuốc được"nén ép"trong bình.Liều thuốc được giải
phóng ra từ 25-100 mcg tùy thuộc vào công thức định liều [1], [4].
Hạn chế của phương pháp này là hạt aerosol ròi khỏi bình MDI với vận tốc rất
cao (30-50m/s), nhiều hạt có kích thước lớn (>5|jm). Lượng thuốc lắng đọng ở hầu
họng chiếm 80%, 10% thuốc bị dư lại ở bình và chỉ có 10% thuốc lắng đọng ở phổi.
Nguyên nhân chính của hạn chế này là đòi hỏi phải có sự phối hợp kỹ
thuật "tay "-"phổi" tốt,đồng thời tốc độ các hạt aerosol cao nên dễ gây phản xạ
ngừng hít và kích thích ho [3], [12], [15].
Để khắc phục những hạn chế này các nhà nghiên cứu đã lưu ý các bước
cần thiết tiến hành trong kỹ thuật "tay"-"phổi" gồm có [4], [6].
* Lắc ống hít mạnh trước khi sử dụng
* Bệnh nhân thở ra từ từ
* Lưỡi bệnh nhân đặt ở phía trên miệng và ống hít đặt giữa hai môi
* Bệnh nhân bắt đầu thở vào chậm rãi, sâu.
15
* Bắt đầu xịt bệnh nhân tiếp tục thở vào
Hai thuốc cơ bản của nhóm này là Theophyllin và muối
Etylendiaminaminophyllin của nó.Các thuốc này có tác dụng GPQ thông
qua cơ chế [2], [4].
- ức chế men phosphodiesterase,làm tăng AMPc trong tế bào.
- Đối kháng với thụ thể đặc hiệu của Adenosin trên mặt tế bào,giảm mệt
mỏi cơ hoành,ức chế giải phóng chất trung gian hóa học từ dưỡng bào .
- Úc chế giải phóng canxi trong tế bào và kích thích giải phóng
catecholamin.
Trong những năm gần đây, hen không được coi là một chứng co thắt
phế quản đơn thuần mà là một chứng viêm phế quản mạn tính, người ta lại tìm
thấy ở theophyllin đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch [4].
Dùng dạng viên uống bình thường,Theophyllin có tác dụng sau 30
phút,tác dụng tối đa sau 2giờ và kéo dài 4-6 giờ. Dạng TDKD có tốc độ hấp
thu chậm (cao nhất 80%) [6], đạt nồng độ tối đa sau 4-7giờ và kéo dài 12-
24giờ tùy chế phẩm.Dạng tiêm truyền đạt tác dụng sau
5-20 phút, nồng độ
tối đa sau 2giờ và kéo dài tác dụng trong 4-6giờ. Dược động học TP thất
thường do phụ thuộc vào nhiều yếu tố như chê độ ăn, tuổi tác và tương tác
thuốc. Trẻ em từ 1-9 tuổi có tốc độ thải trừ nhanh hơn trẻ lớn, vì vậy đòi hỏi
liều khởi đầu lớn hơn [5]. Bữa ăn giầu chất đạm ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu,
bữa ăn ít chất đạm làm giảm thải trừ. Tương tác thuốc với thành phẩm là rất
phổ biến, do đó cần lưu ý đến các thuốc phối hợp trong điều trị. Các thuốc
tăng thải trừ TP dẫn đến giảm NĐTPHT nên giảm hiệu quả điều trị như
Carbamazepin, Phénobarbital, Rifampicin.Càc thuốc giảm thải trừ dẫn đến
tăng NĐTPHT nên dễ gây quá liều, thậm chí có nguy cơ ngộ độc như:
Propranolon, Cimetidin, Ranitidin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Norfloxacin
[16], [19].
Do giới hạn điều tri Theophyllin rất hẹp (ở mức an toàn, NĐTPHT dao
động 10-20mcg/ml),dược động học thất thường nên dễ dẫn đến nguy cơ ngộ
độc khi dùng thuốc. Tác dụng phụ của thuốc thường gặp là kích ứng đường
ở bảng 1.6 [19]
Bảngl.6. Liều dùng Theophyllỉn(TDKD) theo từng giai đoạn điều trị
Cân
nặng
Liều ban đầu
Tăng liều lần I
Tăng liều lần II
15-20kg 100mgx2 lần/ngày Tăng 50mg(150mg)
mỗi lần
Tăng 50mg (250mg)
mỗi lần
20-25kg 50mgx21ần/ngày
Tăng 50mg(200mg)
mỗi lần
Tăng 50mg(250mg)mỗi
lần
25-35kg
200mgx21ần /ngày Tăng 50mg(250 mg)
mỗi lần
Tăng 50mg(300mg)
mỗi lần
35-45kg 250mgx21ần/ngày Tăng 50mg(300mg)
mỗi lần
Tăng 50mg(350mg)
mỗi lần
Lưu ý: Liều ban đầu thường tạo ra NĐTPHT<10mcg/ml
- Các bước tăng liều lần I,lần II thường sau 3 ngày,điều trị chỉ tăng liều
khi kiểm soát NĐTPHT 10-20mcg/ml và không có tác dụng phụ.
- Nếu NĐTPHT ngoài khoảng 10mcg/ml-20mcg/ml cần tăng hoặc giảm
liều phù hợp. Sau khi chỉnh liều cần đo lại NĐTPHT sau 3 ngày điều trị.
- Hệ thần kinh: gây sảng khoái, mất ngủ.
- Đường tiêu hoá: chảy máu dạ dày, tá tràng.
- Đường hô hấp: Có thể gây nấm Candida ở miệng hay khàn giọng.
- Sương thượng thận: Có thể xảy ra dùng liệu pháp corticoid dài ngày (vài
tháng) hoặc chỉ định nhiều lần liệu pháp ngắn ngày.
20
Copyright: Tài liệu đại học ©