BO Y TE
TRÜÔNG DAI HOC DUÛC HÀ NÔI

NGUYEN THI HÂNG

NGHIÊN CtJU ÂNH HlTÔNG CÜA MOT SÔ BIEN
PHÂP CHÔNG OXY HÔA DÊN DO ON DINH CÜA
THUOC TIÊM PROMETHAZIN

(KHÔA LUÂN TÔT NGHIÊP DUOC SI DAI HOC KHÔA 1998-2003)

Giâo viên hircmg dân:

TS. Nguyën Dàng Hoà
DS. Dinh Thùy Dirang
Nai thuc hiên :
Bô mon Bào ché
Thoi gian thuc hiên:Tir thâng 8/2002 dén thâng 5/2003

H à Nôi thâng 5/2003
T U î-N J H


(j< ti ca m
1.2.2. Tmh chât............................................................................................. 4
1.2.3. Dô on dinh.......................................................................................... 4
1.2.4. Câc phirong phâp dinh liïçmg promethazin hydroclorid................. 7
1.2.5. Dâc diëm duoc lÿ ............................................................................... 7
1.3. Câc yëu to ânh hiïông den dô on dinh cüa thuoc tiêm.....................10

1.3.1. pH dung dich....................................................................................10
1.3.2. Ânh hircmg cüa nhiêt dô................................................................... 11
1.3.3. Ânh hiràng cüa ânh sang.................................................................. 11
7

1.3.4. Ânh hircmg cüa ion kim lo ai........................................................... 12
1.3.5. Bân chât cüa diroc châ't....................................................................12
1.3.6. Sir phât triën cüa vi sinh vât............................................................ 14
1.3.7. Câc yéu to thuôc vê kÿ thuât bào ché............................................ 14
PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ..................................................... 15
2.1. Nguyên vât lieu và phirong phâp thuc nghiêm.............................. 15

2.1.1. Nguyên vât lieu...............................................................................15

b


2.1.2. May môc thiét bi.............................................................................. 15
2.1.3. Nôi dung và phirong phâp nghiên ctru...........................................16
2.2. Ket quâ thuc nghiêm và bàn luân.................................................... 19
7

2.2.1. Anh hircmg cûa chat chông oxy hoa............................................... 19
2.2.2. Ânh huàng cüa nông dô chat chông oxy hoa...............................23

chat luong và tuoi tho cüa thuôc tiêm promethazin, trong khoa luân tôt nghiêp
này chüng tôi thuc hiên dê tài vôi mue tiêu:
Nghiên cuu mot sô bien phâp chông oxy hôa nhàm làm tàng dô
on dinh cüa thuôc tiêm promethazin hydroclorid.

1


PHAN 1: TễNG QUAN
1.1. Dai ciùcmg vờ khõng histamin Hx
Trong ca thộ histamin sinh ra tir histidin theo phõn ring sau:
/C H ợ-CH -N Ii

\

dx)OH

/CHo-CHrNH,

Histidin-decarboxylase j

h^ V

h'

Histidin

j
V



- Dân chat phenothiazin

- Dân chât ethanolamin

- Dân chât piperidin

- Dân châ't ethylen diamin

- Dân chât piperazin [5], [14].

1.2.

Dai cirang vê promethazin

Promethazin (phenergan, diprazin) là thuoc khâng histamin H! thuôc dân
chât cüa phenothiazin cô câc dâc tmh sau:

1.2.1. Công thûc câu tao
CH 3
I
. ch3
ÇH—CH —N

.HC1

- Công thuc phân tü: C17H20N2S. HC1
- Khôi luong phân tü: 320,88
- Tên khoa hoc: 10-[2(dimethyl amino)propyl] phenothiazin monohydroclorid
Ngoài ra côn dang promethazin theoclat là muôi cüa promethazin vôi


1/70

Cloroform

1/2

1/2,5

Ether

Thuc té không tan

Thuc té không tan

Aceton

Thuc té không tan

Thuc té không tan

- Dung dich promethazin hydroclorid 10% w/v (BP) hoâc 5% w/v (USP)
cô pH ^ 4 ,0 - 5,0.
- Dung dich promethazin hydroclorid trong môi trucmg HC1 0,01N cô
hâp thu tü ngoai eue dai à buôc sông 249 nm.
- Dê bi oxy hôa vôi su cô mât cüa oxy, ânh sâng và câc chat: acid
sulfuric, sat (III) clorid, dông(II) clorid, brom... thüc dây phàn üng phân hüy
promethazin [5], [11], [18].
1.2.3. Dô on dinh
Promethazin là mot chat rat dê bi oxy hôa dâc biêt là khi pha thành dung

hoa oxy dë trong bông tôi, à nhiêt dô 45°- 90°C và pH tü 1,5 - 6,3, phàn üng
phân hüy promethazin hydroclorid tuân theo phirong trînh dông hoc bâc nhâ't
tao ra câc sân phâm: 3H- phenothiazin- 3 - on, promethazin 5 - hydroxy và 7
- hydroxy - 3H- phenothiazin-3on...[18].
- Su phân hüy bai ânh sâng: ânh sâng cô tac dung thüc dây phân hüy
promethazin. Markin và công su dâ nghiên cüu su" dung büc xa ânh sâng tu
nhiên, phuong trînh dông hoc bâc nhâ't duoc tmh toân vôi hàng sô tôc dô phân
üng vào khoâng 7 x 10'7/s trong dung dich promethazin hydroclorid, cô mât
dinatri edetat và oxy [11].
- Bên canh dô, pH cüng cô ânh huông nhât dinh dén dô on dinh cûa dung
dich. Nguôi ta nhân thây dung dich promethazin hydroclorid bên hon khi dua
pH cüa dung dich vè vùng acid [11].
- Dung dich promethazin hydroclorid tuong ki vôi kiêm do tao thành
promethazin base không tan [18].
Tôm lai : do dë bi oxy hoa nên promethazin hydroclorid rat kém bên
dâc biêt dang thuoc tiêm pha trong nuôc. Vi vây, cân nghiên cüu phôi hop câc
bien phâp dë nâng cao dô on dinh cüa chë phâm .

6


1.2.4. Cõc phuong phõp dinh luong promethazin hydroclorid
Do co cõu truc hoõ hoc nhu dõ trợnh by mue 1.2.1 nờn nguụi ta cụ thộ
dinh luong promethazin hydroclorid bng cõc phuong phõp sau:
- Phuong phõp hụa hoc:
+ Xõc dinh HC1 to hop bng phuong phõp acid-base.
+ Phuong phõp dinh luong trong mụi trucmg khan: do trong phõn tir cụ
nguyờn tu nito mang tmh base yộu nờn cụ thộ xõc dinh truc tiộp phõn
promethazin base bng acid percloric trong mụi truụng acidacetic cụ mõt
thỹy ngõn (II) acetat, chợ thi iùm tinh thộ hoõc dựng diờn thộ kộ.

cụn co tõc dung chụng non, khõng cholinergic, gõy tờ tai chụ v tõc dung giõm
ho nhe.
Promethazin l thuục chen receptor H! do tranh chõp vụi histamin cõc vi
tri cỷa receptor H, trờn cõc tộ bo hiờu ung nhung khụng ngõn cõn giõi phong
histamin, do do chi ngõn cõn duoc nhỷng phõn ung do histamin tao ra.
Promethazin qua duoc hng ro mõu nõo gõy tõc dung an thõn do ỷc chộ
histamin N-methyl transferase v chen cõc receptor histamin trung uong. Khõ
nõng chong non, chong say tu xe, chong chụng mõt cỹa promethazin l do
tõc dung khõng cholinergic trung uong trờn tiốn dinh, trờn trung tõm non tich
hop v trờn vựng nhõn cõm hụa chõt cỹa nõo giỷa. Promethazin v cõc
phenothiazin khõc cụ tõc dung chen a- adrenergic gõy nguy co ha huyột õp
thộ dung [2].
* Chi dinh:

- Phong v diờu tri triờu chỹng cõc biởu hiờn cỹa phõn ỹng quõ mõn nhu
my day, phự mach, viờm mỹi theo mựa hoõc quanh nm.
- An thõn, lm dờ ngỹ cõ trờ em (trự trờ nhụ) v nguụi lụn
- Lm thuục an thõn, chụng non trong sõn khoa v ngoai khoa
- Lm thuục tiờn mờ, gim dau phõu thuõt thuụng kột hop vụi pethidin
hydroclorid [2], [10].
* Chong chi dinh.

- Trang thõi hụn mờ, nguụi bờnh dang dựng thuục lie chộ thõn kinh trung
uong vụi liờu lụn nhu ruou, barbiturat, thuục mờ, cõc thuục gim dau gõy ngỹ,
thuục an thõn.
- Nguụi mõn cõm vụi promethazin [2], [10].

8





- Sir dung phô'i horp câc thuoc cùng nhôm phenothiazin co thé tàng nguy
co ha huyét âp và câc phân ü'ng ngoai thâp.
- Câc chat chen (3 - adrenergic dâc biêt là propranolol. Nëu dùng dông
thôi vôi câc dân chât phenothiazin co thé tâng nông dô trong huyét tuong cûa
môi thuôc do ûc chê" chuyën hôa làm tàng tâc dung phu và dôc tînh.
- Promethazin (và câc dân chât cüa phenothiazin) làm giâm hoâc mât tâc
dung chông parkinson cüa levodopa do chen câc receptor dopamin trong nâo.
* Dang bào ch e:

Trên thi truông, promethazin duoc bào chê' duôi nhiêu dang:
- Viên nén: lOmg; 12,5mg;15mg; 20mg; 50mg
- Siro: 5mg/5ml; 6,25mg/5ml; 25/5ml
- Dung dich tiêm: 25mg/ml; 50mg/ml
- Thuôc dan: 12,5mg; 25 mg; 50 mg
- Kem bôi : 2%, tuÿp 10g [2], [18].
1.3. Câc yeu tô ânh hiïàng dên dô on dinh cüa thuôc tiêm

1.3.1. pH dung dich
Trong bào chê' thuôc tiêm, nguôi ta thuông diêu chînh pH cüa dung dich
hay hôn dich thuôc tiêm nuôc nhâm mue dich:
- Làm tâng dô tan cüa duoc chât
- Giâm dau giâm kfch üng và hoai tü noi tiêm
- Tâng sinh khâ dung cüa thuôc
- Tâng dô ôn dinh cüa thuôc
pH cûa thuôc tiêm cô ânh huông rat nhiêu dên dô ôn dinh cüa mot sô
duoc chât, vi vây nguôi ta thuông diêu chînh dên mot giâ tri nào dô mà ô dô
duoc chât on dinh nhât.



Acid glutamic

8,2-10,2

1-2

Dụi vụi thuục tiờm, tuyờt dụi khụng dựng hờ dờm boric/ borat dộ dieu
chợnh pH vi acid boric cụ thở gõy vụ hụng cu, nờn dựng cõc hờ dờm m co
thộ cụ thở dung nap duoc vụi dung luong dờm thõp nhõt m võn dat mue tiờu
cỹa viờc diờu chợnh pH.
Vụi promethazin hydroclorid dụ ụn dinh tõng lờn khi pH dung dich giõm.
Trong pha chộ nguụi ta sỹ dung hờ dờm acid acetic/ natri acetat diờu chợnh pH
vờ khoõng 4,0 - 5,5 l thich hop [6], [15], [19].
?

1.3.2. Anh hitụng cỹa nhiờt dụ
Nhiờt dụ cụ thở õnh huụng tụi tõt cõ cõc phõn ỹng phõn hỹy duoc chõt.
Thụng thuụng, khi nhiờt dụ tõng lờn 10C thợ tục dụ phõn ung tõng lờn 2-5 lõn.
Vợ võy, de dõm bõo dụ ụn dinh cỹa chộ phõm thuục tiờm cn tiờt khuõn dung
nhiờt dụ v thụi gian cõn thiột, bõo quõn chộ phõm nhiờt dụ thich hop [6], [19].

1.3.3. Anh huang cỹa õnh sõng
nh sõng mõt trụi l mot trong nhỹng nguyờn nhõn gõy ra su phõn hỹy
thuục do duụi tõc dụng cỹa õnh sõng, cõc phõn tỹ duoc chõt hõp thu nõng luong
ụ nhỹng buục sụng thich hỗfp dõn tụi trang thõi nõng luong cao, dờ tham gia vo
cõc phõn ỹng phõn hỹy.

11


Trong xõy dung cụng thỹc, nguụi ta cụ thở phụ'i hop cõc dung mụi dụng
tan vụi nuục dở giõm luong nuục trong cụng thỹc, hay pha trong du dở han

12


ché phân ung thüy phân. Bên canh do, câc yëu tô nhu acid hoàc kiêm, ion kim
loai nâng, nhiêt dô ... trong quâ trïnh sân xuât, bâo quân cüng cân phâi luu ÿ
han chë.
* Phân ung oxy hôa:
Rat nhiêu chât nhu adrenalin, morphin, promethazin, vitamin C... dê tham gia
vào phân ung oxy hoa khu, dâc biêt là ton tai dudd dang dung dich nhu thuôc
tiêm. Quâ trînh oxy hoa duoc chât xây ra theo phân iïng chuôi khôi dâu bôi
mot luong rat nhô oxy hoâc gôc tu do, duoc thuc dây bôi su cô mât cüa câc vêt
ion kim loai nâng, bü'c xa tu”ngoai, pH không thfch hop và nhiêt dô cao. Qua
nhiêu nghiên crîu cho thây dôi vôi dung dich promethazin hydroclorid nên sir
dung phôi hop nhiêu bien phâp chông oxy hôa së cho kêt quâ tôt hon, ché
phâm on dinh hon nhu sô liêu trfch dân à bâng 3 [6], [11], [13].
Bâng 3: Ânh h Kong cüa câ c bien phâp chông oxy hôa den tuoi tho cüa

promethazin hydroclorid [13].
Chât chông oxy hôa

Bàu khi

Nhiêt dô

quyën

(°C)

0,1% EDTA

02

28

42

30

50

30

87

0,5% Na. metabisulfit
0,1% EDTA + 0,5%
Na. metabisulfit

02

De han ché phân ung oxy hôa khü, làm tàng dô on dinh cüa duoc chât
nguôi ta thuông âp dung dông thôi câc bien phâp:
-

Thêm chât chông oxy hôa nhu natri sulfit, natri metabisulfit, natri

dithionit, natri bisulfit, Rongalit, cystein vôi nông dô thfch hop.


2.1. NGUYÊN VÂT LIÊU VÀ PHUÛNG PHÂP THlTC NGHIÊM
2.1.1. Nguyên vât liêu
Bâng 4: Nguyên phu liêu và dung môi sû dung.

TÊN HOA CHAT

TT

NGUÔN GÔC

TIÊU CHUÂN

1

Promethazin. HC1

Trung Quôc

DD Trung Quôc 1997

2

Natri acetat

Trung Quôc

Tinh khiét hoa hoc

3


7

Rongalit

Merk (Dü'c)

Tinh khiét hoa hoc

8

Natri dithionit

Merk (Dü’c)

Tinh khiét hoa hoc

9

Nuôc cât pha tiêm

XNDP.TW2

DDVNIII

10

Ong tiêm 2ml

Hà Lan


- Nghiên cüu ânh huông cüa chât hiêp dông chông oxy hoâ.
So sânh dô ôn dinh cüa thuôc tiêm promethazin khi cô và không cô
dinatri edetat nông dô 0,05%.
- Nghiên cüu ânh huông cüa pH dung dich.
So sânh dô ôn dinh cüa thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5% pha
trong hê dêm acetat cô pH khâc nhau: 3,0; 4,0; 5,0; 6,0 và 7,0. Tù dô xâc dinh
khoâng pH thich hop.
- Nghiên cüu ânh huông cüa khi nito ô phân dâu ong tiêm
Câc dung dich thuôc pha ché theo công thüc khâc nhau khi dông và hàn
ong duoc chia làm hai phân, mot phân cô suc khi nito và mot phân không suc
khi nito. Sau dô so sânh dô ôn dinh cüa câc dung dich tiêm vôi chi tiêu câm
quan và hàm luong hoat chât côn lai sau thôi gian bâo quân.

16


* Phuong phâp thuc nghiêm

• Pha c h é thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5%
Câc mâu thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5% thuc nghiêm dêu duoc
pha ché theo trînh tu nhu mô tâ trong so dô hïnh 2.
Nguyên liêu

Câc giai doan

Kiém tra

Hînh 2: Sa dô câc giai doan pha c h é thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5 %

/
phõm bang dung dich chuõn dõ biột truục nụng dụ. Tmh ra hm luong
C17H20N2S. HC1 trong mõu thỷ bõng cõch so sõnh vụi mõu chuõn.

18


2.2. KET QUÀ THUC NGHIÊM VÀ BÀN LUÂN

Dé nghiên cü'u ânh huông cûa câc bien phâp chông oxy hôa dén dô on
dinh cûa dung dich thuôc tiêm promethazin hydroclorid, chüng tôi dâ pha ché
câc dung dich promethazin hydroclorid theo câc công thuc cô thành phân nhu
trînh bàyô bang5.
Bâng 5: Công thüc dung dich thuôc tiêm promethazin thuc nghiêm

Công thü’c

CT1

CT2

CT3

CT4

CT5

CT6

CT7


Na. metabisulfit (g)

-

-

0,3

-

Thay doi

0,3

0,3

Na. dithionit (g)

-

-

-

0,3

-

-



100

100

100

Thay doi

100

9

2.2.1. Anh hirong cüa chât chông oxy hoâ
De khâo sât ânh huông cùa chât chông oxy hoâ tui dô on dinh cûa thuôc
tiêm promethazin hydroclorid, chüng tôi tién hành pha 4 dung dich thuôc tiêm
promethazin hydroclorid 2,5%: 1 dung dich không cô chât chông oxy hoâ
(CT1) và 3 dung dich cô chât chông oxy hoâ khâc nhau vôi cùng nông dô là
0,3%: Rongalit (CT2), natri metabisulfit (CT3), natri dithionit (CT4). Câc
dung dich sau khi pha ché duoc dông và hàn ong trong dông khi nito.
Dung dich pha theo CT4 cô chât chong oxy hoâ là natri dithionit nông
dô 0,3%, sau khi pha 1 ngày dë à nhiêt dô phong dâ thay xuât hiên két tûa

19


trong dung dich. Khi dùng natri dithionit vôi nông dô > 0,4% thï xuât hiên két
tüa ngay sau khi hoà tan câc thành phân. Nhu vây, dâ cô tu'üng ky hoâ hoc xây
ra trong dung dich. Do dô, dé chông oxy hoâ cho dung dich thuôc tiêm
promethazin hydroclorid không dùng duoc natri dithionit.


Rongalit)

metabisulfit)

Càm quan

Trong,
màu hông

Trong,
không màu

Trong,
không màu

Hàm luong (%)
promethazin

75,92

95,73

98,22

Càm quan

Trong,
màu hông



91,15

95,00

Càm quan

Màu hông,
cô tua

Trong,
không màu

Trong,
không màu

Hàm luong (%)
promethazin

48,83

89,34

94,14

Công thuc
Chi tiêu Ss\.

20



CT1

CT2

CT3

(Không cô chât

(cô thêm 0,3%

(cô thêm 0,3%

chông oxy hoâ)

Rongalit)

natri metabisulfit)

Trong,

Trong,

Trong,

xanh nhat

không màu

không màu