TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC
------------

TIÊN THÀNH NGHỊ

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VIÊN PARACETAMOL VI
CẦU BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAY HƠI NHŨ TƢƠNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC

CẦN THƠ – 2014


TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC
------------

TIÊN THÀNH NGHỊ

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VIÊN PARACETAMOL
VI CẦU BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAY HƠI NHŨ TƢƠNG
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC
CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
TS. HỒ QUỐC PHONG

CẦN THƠ – 2014

..............................................................................................................................
Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................


d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014
Cán bộ hƣớng dẫn

TS. Hồ Quốc Phong


Trƣờng Đại Học Cần Thơ

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên

Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc

Bộ Môn Hóa Học

------------

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014
Cán bộ hƣớng dẫn

TS. Hồ Quốc Phong


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong
LỜI CẢM ƠN


Trong quá trình thực hiện đề tài luận văn em đã học hỏi đƣợc nhiều kinh
nghiệm, kiến thức quý báo và nhiều kỹ năng chuyên môn bổ ích, thiết thực từ
các thầy cô, các anh chị và các bạn. Em xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sắc
đến:
TS. Hồ Quốc Phong, Bộ môn công nghệ Hóa- Khoa Công Nghệ, trƣờng
Đại học Cần Thơ, thầy đã tận tình truyền đạt nhiều kiến thức, kinh nghiệm
quý báo cũng nhƣ kịp thời hƣớng dẫn khi em gặp khó khăn trong quá trình
thực hiện đề tài. Suốt thời gian thực hiện đề tài thầy luôn giúp đỡ và tạo mọi
điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn thành tốt công việc của mình. Em xin gởi
lời cảm ơn chân thành nhất của mình đến với thầy.
Các thầy cô Bộ môn công nghệ Hóa - Khoa Công Nghệ, trƣờng đại học
Cần Thơ đã luôn quan tâm giúp đỡ, và tạo mọi đều kiện thuận lợi cho em
trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn đã tận tình hƣớng dẫn
cũng nhƣ truyền đạt nhiều kinh nghiệm cho em.
Cuối cùng là lời cảm ơn chân thành đến cha mẹ, anh em đã động viên,
khuyến khích con trong những lúc khó khan.



Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. i
TÓM TẮT...................................................................................................................ii
MỤC LỤC ................................................................................................................ iii
DANH SÁCH BẢNG ............................................................................................. vii
DANH SÁCH HÌNH ..............................................................................................viii
CHƢƠNG 1 GIỚI THIỆU........................................................................................ 1
1.1 Đặt vấn đề............................................................................................................. 1
1.2 Mục tiêu nghiên cứu ........................................................................................... 2
1.3 Nội dung nghiên cứu........................................................................................... 2
CHƢƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3
2.1 Tổng quan về vi cầu ............................................................................................ 3
2.1.1 Khái niệm vi cầu .............................................................................................. 3
2.1.2 Cấu trúc và cơ chế giải phóng của vi cầu. .................................................... 3
2.1.3 Các phƣơng pháp bào chế vi cầu ................................................................... 3
2.1.3.1 Phƣơng pháp đun chảy ................................................................................. 3
2.1.3.2 Phƣơng pháp tách pha đông t ụ .................................................................... 4
2.1.3.3 Phƣơng pháp phun sấy ................................................................................. 4
2.1.3.4 Phƣơng pháp bay hơi dung môi từ nhũ tƣơng........................................... 5
2.1.3.5 Phƣơng pháp kết tủa ..................................................................................... 6
2.1.3.6 Phƣơng pháp đông khô ................................................................................ 6
2.1.3.7 Phƣơng pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt hoặc biến đổi hóa học .. 7
2.1.4 Mục đích sử dụng và ứng dụng của vi cầu ................................................... 7
2.1.5 Một số chỉ tiêu và phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng vi cầu ...................... 8
2.2 Khái quát về paracetamol ................................................................................... 8

3.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................................................23
3.3.1 Phƣơng pháp tổng hợp vi cầu paracetamol.................................................25
3.3.2 Bố trí thí nghiệm ............................................................................................26
3.3.2.1 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát hàm lƣợng span 80 ............................27
3.3.2.2 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát tỉ lệ thuốc- polymer ...........................27
3.3.2.3 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát tốc độ khuấy .......................................27
CHƢƠNG 4 ..............................................................................................................28
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...............................................................................28
4.1 Đƣờng chuẩn của paracetamol ........................................................................28
SV: Tiên Thành Nghị

iv


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

4.2 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến các đặc tính của vi cầu ...........29
4.2.1 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến hình dạng, kích thƣớc vi cầu...
.......... ………………………………………………………………………….29
4.2.3 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến hàm lƣợng thuốc và hiệu quả
lƣu giữ dƣợc chất trong vi cầu ...............................................................................32
4.2.4 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến khả năng giải phóng dƣợc
chất của vi cầu ..........................................................................................................33
4.3 Ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến các đặc tính của vi
cầu……………. .......................................................................................................34
4.3.1 Ảnh hƣởng tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến hình dạng, kích thƣớc vi
cầu…………….. ......................................................................................................34
4.3.2 Ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến hiệu suất tạo vi cầu


SV: Tiên Thành Nghị

vi


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

DANH SÁCH BẢNG
Bảng 4.1 Kết quả lập đƣờng chuẩn .......................................................................28
Bảng 4.2 Kết quả đo kích thƣớc vi cầu………………………………………31
Bảng 4.3 Kết quả hiệu suất tạo vi cầu paracetamol.............................................32
Bảng 4.4 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu .................................................33
Bảng 4.5 Tốc độ phóng thích của các vi cầu ........................................................34
Bảng 4.6 Kích thƣớc trung bình c ủa các vi cầu ...................................................36
Bảng 4.7 Hiệu suất tạo vi cầu.................................................................................37
Bảng 4.8 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu .................................................38
Bảng 4.9 Tốc độ giải phóng dƣợc chất của các vi cầu ........................................39
Bảng 4.10 Kết quả đo kích thƣớc của vi cầu........................................................41
Bảng 4.11 Hiệu suất tạo vi cầu...............................................................................42
Bảng 4.12 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của của vi cầu........................................43
Bảng 4.13 Tốc độ giải phóng dƣợc chất của vi cầu.............................................44
Bảng 4.14 Tốc độ phóng thích của viên nén Tylenol 650mg ............................46

SV: Tiên Thành Nghị

vii


đến hiệu suất tạo vi cầu ...........................................................................................37
Hình 4.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của tỉ paracetamol-ethylcellulose đến
khả năng lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu..................................................................38
Hình 4.12: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose
đến tốc độ giải phóng dƣợc chất ............................................................................40
Hình 4.13: Ảnh chụp các vi cầu bằng máy kỹ thuật số.......................................40

SV: Tiên Thành Nghị

viii


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

Hình 4.14: Biểu đồ phân bố kích thƣớc vi cầu đo bằng thiết bị phân tích cỡ
hạt…………………………………………………………………………….41
Hình 4.15: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến hiệu suất tạo vi
cầu……………………………………………………………………………41
Hình 4.16: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến hiệu quả lƣu giữ
dƣợc chất của vi cầu ................................................................................................43
Hình 4.17: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến tốc độ phóng thích
dƣợc chất ...................................................................................................................45
Hình 4.18 Hình SEM mẫu tối ƣu ...........................................................................45
Hình 4.19 Biểu đồ phóng thích của thuốc và mẫu vi cầu tối ƣu ........................46

SV: Tiên Thành Nghị

ix


KDTD

Thuốc kéo dài tác dụng

CAP

Cellulose Acetate Phthalate

HPMC

Hydroxypropyl Methycellulose

CE

Capillary electrophoresis

CMC

Carboxymethyl cellulose

SV: Tiên Thành Nghị

x


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong


chất, sinh khả dụng, tƣơng đƣơng sinh học). Tá dƣợc dùng trong bào chế phần
lớn là tá dƣợc cổ điển.
Các dạng thuốc mới với công nghệ cao có sinh khả dụng cải tiến hầu nhƣ
chƣa có đơn vị nào nghiên cứu sản xuất

[1]

. Chính vì lí do đó đề tài “Nghiên

cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu bằng phƣơng pháp bay hơi nhũ

SV: Tiên Thành Nghị

1


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

tƣơng” đƣợc thực hiện với mục đích cải thiện sinh dƣợc học của thuốc di trì
nồng độ điều trị trong thời gian dài.
1.2 Mục tiêu nghiên cứu
Tìm ra qui trình điều chế viên vi cầu mang dƣợc chất paracetamol và
thông qua các thông số khảo sát đƣa ra điều kiện tối ƣu để tạo vi cầu có hiệu
suất cao, hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất tốt.
1.3 Nội dung nghiên cứu
Khảo sát các yếu tố ảnh hƣởng đến các đặt tính của vi cầu paracetamol
nhƣ: hiệu suất, hàm lƣợng thuốc, hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất, tốc độ phóng
thích. Từ đó đƣa ra điều kiện tối ƣu cho vi cầu paracetamol.

2.1.3 Các phƣơng pháp bào chế vi cầu
2.1.3.1 Phƣơng pháp đun chảy
Dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán vào sáp đã đun chảy để hình thành
dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tƣơng. Hệ này đƣợc phân tán vào một chất lỏng
lạnh (nhƣ parafin lạnh) và khuấy với tốc độ cao (trong ít nhất một giờ). Khi
sáp đã hóa rắn, lọc parafin lỏng, rửa bằng một chất lỏng thích hợp (không
đồng tan với sáp) và làm khô.
Với chất mang là polyanhydride: phân tán polyanhydride - dƣợc chất
trong môi trƣờng phân tán thích hợp (có khuấy trộn với nhiệt độ cao hơn 5 °C
so với nhiệt độ nóng chảy của polymer) để hình thành hỗn dịch. Sau khi
polyanhydride nóng chảy, chuyển hệ từ dạng hỗn dịch sang dạng nhũ tƣơng.
Nhũ tƣơng này đƣợc để ổn định. Sau đó hạ nhiệt độ của hệ nhũ tƣơng này
xuống đến nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của polyanhydrid cho đến khi
các tiểu phân rắn đƣợc hình thành.
Maheshwari M. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen-alcol
cetylic bằng phƣơng pháp đun chảy nhằm kéo dài thời gian giải phóng dƣợc
chất. Hỗn hợp ibuprofen và alcol cetylic đƣợc đun đến khi nóng chảy và đồng
nhất hoàn toàn, sau đó phân tán vào nƣớc lạnh, khuấy từ cho đến khi các giọt

SV: Tiên Thành Nghị

3


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

ibuprofen-alcol cetylic hóa rắn. Lọc, làm khô ở nhiệt độ phòng. Hiệu suất của
cả quá trình là 86% - 93% và không phụ thuộc vào sự thay đổi các yếu tố công


alginat và 0,8% methyl cellulose là cao nhất (8 giờ).

Vi cầu bào chế bằng phƣơng pháp đông tụ sử dụng chất mang là natri
alginat, môi trƣờng đông tụ là dung dịch calci clorid đã đƣợc nghiên cứu bởi
Ma N. và cộng sự.
2.1.3.3 Phƣơng pháp phun sấy
Phun sấy là một quá trình khép kín, có thể ứng dụng cho những dƣợc
chất không bền với nhiệt và thích hợp cho việc thực hành sản xuất tốt (GMP)
cũng nhƣ sản xuất nguyên liệu vô khuẩn. Dƣợc chất và chất mang (polymer)
đƣợc hòa tan trong dung môi thích hợp (có thể thân nƣớc hoặc sơ nƣớc) hay
đƣợc phân bố dƣới dạng hỗn dịch hoặc các tiểu phân keo trong dung dịch

SV: Tiên Thành Nghị

4


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

polymer. Sau đó, dung dịch hoặc hỗn dịch dƣợc chất đƣợc phun sấy bằng thiết
bị phun sấy phù hợp. Kích thƣớc hạt có thể điều khiển bằng tốc độ phun, tốc
độ cấp dịch, kích thƣớc đầu phun, nhiệt độ của khoang sấy, khoang thu sản
phẩm và kích thƣớc của hai khoang này.Chất lƣợng của sản phẩm có thể đƣợc
cải tiến bằng cách thêm chất hóa dẻo với mục đích cải thiện tính dẻo, khả năng
tạo màng của polymer, từ đó nâng cao khả năng tạo dạng cầu và tạo bề mặt
trơn nhẵn cho vi cầu.
Ochizus L. đã nghiên cứu bào chế vi cầu natri alendronat với chất mang

chất/polymer và loại chất nhũ hóa. Hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất bị ảnh hƣởng

SV: Tiên Thành Nghị

5


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

bởi loại chất nhũ hóa: hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu bào chế từ Span
80 thấp hơn vi cầu bào chế từ nhôm tristearat. Hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất của
vi cầu bào chế từ Span 80 không bị ảnh hƣởng bởi tỷ lệ dƣợc chất/polymer,
trong khi đó hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất giảm khi tăng tỷ lệ dƣợc chất/polymer
ở vi cầu bào chế từ nhôm tristearat. Phân bố kích thƣớc vi cầu phụ thuộc vào
tỷ lệ dƣợc chất/polymer và loại chất nhũ hóa kích thƣớc vi cầu giảm khi tỷ lệ
dƣợc chất/polymer giảm; với vi cầu bào chế từ Span 80, khoảng phân bố kích
thƣớc vi cầu rộng, vi cầu bào chế từ nhôm tristearat khoảng phân bố kích
thƣớc hẹp. Bề mặt vi cầu: khi tăng tỷ lệ polymer bề mặt vi cầu thu đƣợc mền
mại hơn; vi cầu làm từ Span 80 có bề mặt nhẵn hơn so với vi cầu làm từ nhôm
tristearat.
Tốc độ giải phóng dƣợc chất từ vi cầu: Khi tỷ lệ dƣợc chất/polymer giảm
(từ 1/1 – 1/4), tốc độ giải phóng dƣợc chất giảm. Ảnh hƣởng của loại chất nhũ
hóa đến tốc độ giải phóng dƣợc chất phụ thuộc vào tỷ lệ dƣợc chất/polymer: vi
cầu bào chế từ Span 80 giải phóng chậm hơn vi cầu làm từ nhôm tristearat khi
tỷ lệ dƣợc chất/polymer là 1/1, gần tƣơng đƣơng nhau khi tỷ lệ dƣợc
chất/polymer là 1/2 và nhanh hơn khi tỷ lệ dƣợc chất/polymer là 1/3 hoặc 1/4.
Vi cầu đã bào chế đƣợc dập viên để kéo dài thời gian giải phóng đến 24 giờ.
Bào chế vi cầu bằng phƣơng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tƣơng rất

2.1.3.7 Phƣơng pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt hoặc biến đổi hóa
học
Vi cầu bào chế từ các polymer tự nhiên (bao gồm: gelatin, albumin, tinh
bột và dextran) bằng quá trình tạo liên kết ngang. Phân tán dƣợc chất vào dung
dịch polymer và nhũ hóa hệ này vào pha dầu (thƣờng đƣợc sử dụng là dầu
thực vật hoặc hỗn hợp dầu – dung môi hữu cơ). Khi hệ nhũ tƣơng nƣớc/dầu
hình thành, dung dịch polymer đƣợc hóa rắn bằng một số quá trình tạo liên kết
ngang. Quá trình tạo liên kết ngang có thể sử dụng yếu tố nhiệt độ hoặc yếu tố
hóa học (ví dụ nhƣ sử dụng glutaraldehyd tạo dạng liên kết ngang bền với
albumin). Nếu yếu tố hóa học hoặc yếu tố nhiệt đƣợc sử dụng thì lƣợng chất
hóa học và mức độ và cƣờng độ tác dụng nhiệt là yếu tố quyết định tỷ lệ giải
phóng và đặc tính hút nƣớc của vi cầu.
2.1.4 Mục đích sử dụng và ứng dụng của vi cầu
Mục đích
- Che dấu mùi vị của dƣợc chất.
- Chuyển dƣợc chất từ dạng lỏng, dạng dầu sang dạng rắn để tiện sử
dụng.
- Bảo vệ dƣợc chất khỏi tác động của các yếu tố môi trƣờng (ánh sáng,
nhiệt độ, độ ẩm và/ hoặc sự oxy hóa) và giảm tác dụng phụ khi dùng
thuốc (nhƣ giảm đau khi tiêm).
- Làm chậm tốc độ bay hơi của dƣợc chất.
- Phân tách các thành phần tƣơng kị (giữa dƣợc chất với tá dƣợc).
- Cải thiện tốc độ chảy của bột dƣợc chất.
- Tăng độ an toàn khi sử dụng đối với các dƣợc chất độc hại.
- Tăng độ khuếch tán của dƣợc chất ít tan.
- Là chế phẩm trung gian để bào chế các sản phẩm giải phóng kéo dài,
giải phóng có kiểm soát, giải phóng tại đích.
- Giảm nguy cơ quá liều so với các chế phẩm cấy dƣới da liều lớn
Ứng dụng của vi cầu
Vi cầu đã đƣợc sử dụng trong công nghiệp dƣợc phẩm để mang các dƣợc


[8]

2.2.1 Công thức hóa học và danh pháp
Công thức hóa học:
Phân tử lƣợng: 151.2
Tên khoa học: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid
Tên khác: Acetaminophen

Paracetamol
Paracetamol tồn tại dƣới dạng bột tinh thể màu trắng, không mùi vị hơi
đắng. Paracetamol rất kém chịu nén. Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng
168-172 °C. Dung dịch bảo hòa của paracetamol trong nƣớc có pH khoảng

SV: Tiên Thành Nghị

8


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

5.3-6.8. Độ tan của paracetamol: 1/70 trong nƣớc lạnh 25°C, 1/20 trong nƣớc
nóng.
Paracetamol tan trong methanol, dimethyl formmamide,
ethylendicloride, ethylacetate, PEG, và trong dung dịch kiềm, ít tan trong ete
và cloroform.
-Tính chất hóa học
Paracetamol thể hiện tính chất hóa học của nhân thơm và nhóm hydroxy


SV: Tiên Thành Nghị

9