BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ NGỌC THỰC

ĐÁNH GIÁ BIẾN CỐ BẤT LỢI LIÊN QUAN ĐẾN
THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ NGỌC THỰC

ĐÁNH GIÁ BIẾN CỐ BẤT LỢI LIÊN QUAN ĐẾN
THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn
đấu trong học tập và công tác.

Hà nội, tháng 8 năm 2015
Học viên

Bùi Thị Ngọc Thực


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Định nghĩa và phân loại thuốc cản quang ............................................. 3
1.1.1. Thuốc cản quang tia X ............................................................................ 3
1.1.1.1. Thuốc cản quang chứa iod ................................................................... 3
1.1.1.2. Dẫn xuất của Bari ................................................................................. 5
1.1.2. Thuốc cản quang sử dụng trong chụp cộng hưởng từ (MRI) ................. 7
1.1.3. Thuốc cản quang dùng trong siêu âm ..................................................... 7
1.2. Các phản ứng có hại của thuốc cản quang chứa iod ............................ 8
1.2.1. Các phản ứng có hại không liên quan đến thận ...................................... 8
1.2.1.1. Các phản ứng có hại sớm ..................................................................... 9
1.2.1.2. Các phản ứng có hại muộn ................................................................. 13
1.2.1.3. Các phản ứng có hại xuất hiện rất muộn............................................ 13
1.2.2. Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod ............................................... 14
1.2.2.1. Định nghĩa .......................................................................................... 14
1.2.2.2. Tỷ lệ xuất hiện bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod.................... 14
1.2.2.3. Cơ chế của bệnh thận do TCQ chứa iod ............................................ 15

3.2.1.2. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân....................................................... 43
3.2.1.3. Đặc điểm liên quan đến sử dụng thuốc cản quang............................. 45
3.2.2. Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trên thận liên quan đến thuốc cản quang
chứa iod từ sau khi tiêm thuốc ........................................................................ 46
3.2.3. Tỷ lệ bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod ...................................... 47
3.2.4. Đặc điểm bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod ............................... 48
3.2.4.1. Sự suy giảm mức lọc cầu thận của bệnh nhân sau khi xuất hiện bệnh
thận do TCQ chứa iod ..................................................................................... 48
3.2.4.2. Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod có ý nghĩa lâm sàng (CSCIN) 49
3.2.4.3. Mức độ nghiêm trọng của bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod
theo phân loại RIFLE và AKIN ...................................................................... 49
3.2.5. Xác định các yếu tố có thể ảnh hưởng đến với khả năng xuất hiện CIN50
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 53
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC
ADR

, CHỮ VIẾT TẮT

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions)

ALTT
BN

Bệnh nhân



Tỷ suất chênh (odds ratio)

TCQ

Thuốc cản quang

TT YHHN&UB

Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu

WHO

Tổ chức Y tế thế giới (World health organization)


STT

Trang

1.

1.1

6

2.

1.2


3.4

9.

3.5

10.

3.6

11.

3.7

12.

3.8

13.

3.9

14.

3.10

Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện CIN

48



37

38

40
40
41

41

43

44

45


STT

Trang
CIN

16.

3.12

17.

3.13


Trang

1.

1.1

2.

2.1

3.

2.2

6
Sơ đồ thu thập báo cáo ADR của thuốc cản quang
Sơ đồ mô tả phương pháp thu thập số liệu của mục
tiêu 2

23
27

Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến TCQ
4.

3.1

hàng tháng so với tổng số báo cáo ADR của toàn



3.5

9.

3.6

Số lượng bệnh nhân gặp biến cố trên thận sau khi
tiêm TCQ chứa iod
Số lượng bệnh nhân tăng nồng độ creatinin huyết
thanh theo từng ngày sau khi tiêm thuốc

46

47


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc cản quang là thuốc gây tăng hấp thu tia X và các loại tia khác
khi chiếu qua cơ thể với mục đích làm hiện rõ cấu trúc của cơ quan tập trung
nhiều thuốc, có tác dụng hỗ trợ trong chẩn đoán bệnh. Cùng với sự phát triển
của kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, thuốc cản quang ngày càng được sử dụng
rộng rãi, trong đó phổ biến nhất là thuốc cản quang chứa iod.
lớn hơn nhiều so với các thuốc khác nhưng độ an toàn của thuốc
ít được chú ý vì đây là loại thuốc

được sử dụng với mục đích

chẩn đoán.
Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu dịch tễ công bố mối quan

chung và các thuốc có nguy cơ cao nói riêng, trong đó có thuốc cản quang.
Khoa Dược đã phối hợp với Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo
dõi phản ứng có hại của thuốc tổ chức tập huấn cho cán bộ y tế, xây dựng và
thống nhất quy trình thu thập báo cáo ADR liên quan đến thuốc cản quang.
Với mục đích tổng kết công tác giám sát ADR và để có cái nhìn tổng quát về
tổn thương thận do thuốc cản quang trong bệnh viện, chúng tôi thực hiện đề
tài:
“Đánh giá biến cố bất lợi liên quan đến thuốc cản quang chứa iod
tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
- Khảo sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc cản quang chứa iod
thông qua báo cáo tự nguyện từ cán bộ y tế tại Bệnh viện Bạch Mai.
- Phân tích tỷ lệ xuất hiện, đặc điểm bệnh thận do thuốc cản quang
chứa iod và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện bệnh.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa và phân loại thuốc cản quang
Theo phân loại của Hội chẩn đoán hình ảnh niệu – sinh dục Châu Âu
(The European Society of Urogenital Radiology – ESUR), thuốc cản quang
được chia thành các loại sau:
- Thuốc cản quang tia X
- Thuốc cản quang sử dụng trong chụp cộng hưởng từ (MRI)
- Thuốc cản quang dùng trong siêu âm [74]
1.1.1. Thuốc cản quang tia X
1.1.1.1. Thuốc cản quang chứa iod
Thuốc cản quang chứa iod tan trong nước khuếch tán vào dịch ngoại bào
được sử dụng chủ yếu trong chụp cắt lớp vi tính, chụp X quang mạch máu và
chụp X quang thường quy khác [74].

tử iod thì có 2 phần tử được hòa tan trong dung dịch (chỉ số thuốc cản quang
là 3/2 = 1,5) [57].
- Áp lực thẩm thấu của các thuốc này trong dung dịch từ 600 - 2100
mOsm/kg so với áp lực thẩm thấu trong huyết tương người là 290 mOsm/kg
[57]. Hiện nay, nhóm thuốc này ít được sử dụng trong thực hành lâm sàng.
b) Thuốc cản quang chứa iod có áp lực thẩm thấu thấp
•

Nhóm trùng hợp, ion hóa
- Được hình thành bởi sự trùng hợp giữa 2 đơn phân tử ion hóa sau khi

loại ra 1 nhóm carboxyl. Các thuốc này chứa 6 nguyên tử iod với 2 phần tử
trong nước (chỉ số thuốc cản quang là 6/2 = 3) [57]. Thuốc duy nhất trong
nhóm này là Ioxaglat (Hexabrix) có nồng độ 59% hoặc 320 mgI/mL và ALTT
là 600 mOsm/kg. Ioxaglat được sử dụng chủ yếu trong chụp X quang động
mạch ngoại biên.

4


•

Nhóm đơn phân tử, không ion hóa
- Bao gồm các thuốc như iobitridol, iohexol, iopamido, iopromid. Trong

cấu trúc của các đơn phân tử không ion hóa, vòng tri – iodine benzen được
hòa tan trong nước do gắn nhóm –OH thân nước vào các mạch cacbon ở vị trí
số 1, 3, 5. Do thiếu nhóm carboxyl trong phân tử nên các thuốc nhóm này
không được ion hóa và không tan trong dung dịch. Vì vậy, cứ mỗi 3 nguyên
tử iod, chỉ có 1 phần tử được hòa tan trong dung dịch (chỉ số thuốc cản quang


Nhóm
không
ion hóa

Đơn phân
tử

ALTT cao

ALTT thấp

Tương tự ALTT
của huyết tương

Amidotrizoat natri
(Urografin)
Iothalamat (Conray)
Ioxitalamat
(Telebrix)

Trùng hợp

Ioxaglat (Hexabrix)

Đơn phân
tử

Iobitridol (Xenetix)
Iohexol (Omnipaque)

khác là mangan, có các đặc tính tương đối giống gadolinium, tuy nhiên khác ở
chỗ là mangan có mặt tự nhiên trong cơ thể. Đây là 1 trong nhưng ion kim
loại ít độc nhất và được thải trừ qua hệ thống gan mật. Hiện tại, dạng hợp chất
của mangan hiện không còn lưu hành trên thị trường.
Trong các chất thuận từ dạng tiêm, ion gadolinium được liên kết với 1
phối tử trong phức chelat để giảm thiểu độc tính. Gadolinium là 1 kim loại
nặng, khi ở dạng tự do thì rất độc và có thể gây hoại tử gan, thay đổi về huyết
học. Nếu tiêm vào tuần hoàn 0,1mmol/kg gadolinium dạng tự do sẽ gây tử
vong ở người [74].
1.1.3. Thuốc cản quang dùng trong siêu âm
Thuốc cản quang dùng trong siêu âm là các chất có tác dụng làm tăng sự
tán xạ của sóng siêu âm so với sự tán xạ từ máu, dịch và hầu hết các mô trong
cơ thể. Trên hình ảnh siêu âm thường, các thuốc cản quang dạng vi bóng khí
chuyển các vùng giảm âm (màu xám và đen) thành tăng âm hơn khi chúng đi
vào dịch hoặc máu. Cường độ của phổ Doppler cũng tăng biểu hiện phổ thu
được sáng hơn. Trong siêu âm Doppler màu, thuốc cản quang làm tăng tần số
hoặc cường độ năng lượng, dẫn tới mã hóa màu mạnh hơn.
Thuốc cản quang có thể dùng để làm tăng tín hiệu Doppler từ hầu hết các
động mạch và tĩnh mạch lớn. Các kỹ thuật đặc biệt về siêu âm Doppler với
thuốc cản quang đã được phát triển và sử dụng rộng rãi.
7


Thuốc cản quang trong siêu âm có thể hữu ích trong chẩn đoán hình ảnh
các tạng đặc như gan, thận, vú, tiền liệt tuyến, tử cung. Chúng cũng có thể
dùng để hiện hình các tạng rỗng như bàng quang, niệu quản, vòi trứng và các
khối áp xe [74].

1.2. Các phản ứng có hại của thuốc cản quang chứa iod
1.2.1. Các phản ứng có hại không liên quan đến thận


lại 17 phản ứng thuộc độc tính của thuốc [17].

8


1.2.1.1. Các phản ứng có hại sớm
Phản ứng có hại sớm của thuốc cản quang chứa iod được định nghĩa là
những phản ứng xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi tiêm thuốc [74].
Hầu hết các phản ứng phản vệ xuất hiện trong vòng 20 phút sau khi tiêm
tĩnh mạch. Các phản ứng sớm có thể xuất hiện kể cả khi đã sử dụng thuốc dự
phòng [18].
Khoảng 64% số phản ứng được báo cáo xảy ra trong vòng 5 phút đầu
tiên sau khi tiêm và 96% số phản ứng nghiêm trọng và gây tử vong xảy ra
trong vòng 20 phút đầu tiên [71].
•

Phân loại phản ứng có hại sớm theo hướng dẫn của Hội chẩn đoán

hình ảnh niệu – sinh dục Châu Âu (ESUR) năm 2012 [74]:
- Mức độ nhẹ:
Buồn nôn, nôn nhẹ
Mày đay
Ngứa
- Mức độ trung bình:
Nôn nhiều
Mày đay rõ rệt
Co thắt phế quản
Phù mặt/thanh quản
Phản xạ phế vị (tụt huyết áp, chậm nhịp tim)


2

Rối loạn da và mô dưới da

Đau tại chỗ tiêm, nổi mẩn ngứa, mày đay,
phát ban, phù mặt

3

Rối loạn tiêu hóa

Buồn nôn và nôn, đau bụng, tiêu chảy, khô
miệng, miệng có vị kim loại

4

Rối loạn tim mạch

Loạn nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng tim

5

Rối loạn TKTW và ngoại biên

Đau đầu, chóng mặt, đổ mồ hôi, run tay
chân, co giật

6


Đỏ bừng tạm thời/ấm người/rét
Phù da ít
run
Ngứa/đau họng ít

Hoa mắt/chóng mặt/bồn chồn/thay
đổi vị giác

Xung huyết mũi

Tăng huyết áp nhẹ

Hắt hơi/viêm kết mạc/chảy nước mũi

Phản xạ phế vị hồi phục

Phản ứng mức độ trung bình: Dấu hiệu và triệu chứng thường gặp hơn và cần
được điều trị bằng thuốc. Một vài phản ứng có thể tiến triển nặng nếu không được
điều trị
Phản ứng

dị ứng

Phản ứng sinh lý

Mày đay/ngứa lan tỏa

Nôn/buồn nôn kéo dài

Phù lan tỏa, dấu hiệu sinh tồn ổn định


Phù thanh quản kèm theo thở rít và/hoặc có
Co giật, động kinh
giảm lượng oxy thở vào
Thở khò khè/co thắt phế quản, có giảm lượng
Tăng huyết áp đột ngột
oxy thở vào
Sốc phản vệ (Hạ huyết áp + tăng nhịp tim)
11


•

Cơ chế bệnh sinh của phản ứng có hại sớm của TCQ chứa iod
Sinh bệnh học của hầu hết các phản ứng

dị ứng chưa rõ ràng.

Có thể liên quan đến nhiều cơ chế dẫn đến hoạt hóa các yếu tố miễn dịch. Một
vài phản ứng có thể kích hoạt, bất hoạt hoặc ức chế trạng thái của chất hoạt
mạch hoặc các chất trung gian hóa học (như histamin, bổ thể hoặc hệ thống
kinin) [7], [11], [16], [44]. TCQ chứa iod trực tiếp gây giải phóng histamin từ
bạch cầu ưa bazơ và dưỡng bào [47]. Sự giải phóng histamin xảy ra khi bệnh
nhân xuất hiện ngứa nhưng nguyên nhân và con đường giải phóng histamin
còn chưa được biết rõ [11], [16]. Thử phản ứng da và dướ
một vài bệnh nhân cho thấy có sự xuất hiện kháng thể trung gian IgE, nhưng
đây chỉ là một số ít các trường hợp dị ứng [9].
Phản ứng sinh lý của TCQ chứa iod có liên quan đến đặc tính của thuốc
dẫn đến độc tính hóa học, độc tính thẩm thấu (phản ứng do ALTT cao) hoặc
liên kết phân tử với các chất hoạt hóa. Loạn nhịp tim, suy tim, phù tim phổi

ứng có hại sớm ở mức độ nhẹ của TCQ có ALTT thấp nhỏ hơn TCQ có
ALTT cao 5 lần và tỷ lệ phản ứng ở mức độ nặng thấp hơn 10 lần [38].
1.2.1.2. Các phản ứng có hại muộn
Phản ứng có hại xuất hiện muộn do thuốc cản quang chứa iod được định
nghĩa là phản ứng xuất hiện từ 1 giờ đến 1 tuần sau khi tiêm thuốc.
Các phản ứng muộn có thể bao gồm các phản ứng da như ban rát sần,
ban đỏ, sưng phồng hoặc ngứa. Các phản ứng này thường ở mức độ nhẹ đến
trung bình và thường tự khỏi. Ngoài ra, các phản ứng muộn khác cũng đã
được mô tả như buồn nôn, nôn, đau đầu, đau cơ xương khớp, sốt [73].
1.2.1.3. Các phản ứng có hại xuất hiện rất muộn
Phản ứng có hại xuất hiện rất muộn liên quan đến thuốc cản quang chứa
iod được định nghĩa là phản ứng xuất hiện sau 1 tuần kể từ khi tiêm thuốc.
Một trong những phản ứng có hại xuất hiện rất muộn là nhiễm độc tuyến
giáp [73].

13


1.2.2. Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod
1.2.2.1. Định nghĩa:
Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod (Contrast-induced nephropathy CIN) hay còn gọi là phản ứng có hại trên thận hay suy thận cấp do thuốc cản
quang chứa iod là tình trạng suy giảm chức năng thận xảy ra trong vòng 3
ngày sau khi tiêm thuốc mà không do một nguyên nhân nào khác với nồng độ
creatinin huyết thanh tăng trên 25% hoặc 44µmol/l (0,5mg/dl) so với thời
điểm ban đầu [73].
Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod biểu hiện từ mức độ không có
triệu chứng, không giảm niệu, rối loạn chức năng thận tạm thời đến giảm
niệu, trường hợp nặng có thể suy thận cấp cần lọc máu. Tuy nhiên, nồng độ
creatinin huyết thanh thường tăng cao nhất trong vòng 3 – 4 ngày sau khi tiêm
thuốc cản quang và hầu hết là trở lại bình thường trong vòng 1 – 2 tuần [74].

bệnh nhân tử vong [25].
1.2.2.3. Cơ chế của bệnh thận do TCQ chứa iod
Cơ chế chính xác của CIN hiện vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng giả
thuyết cho rằng có 3 con đường dẫn đến CIN đó là: (1) giảm lưu lượng máu
tới thận (ảnh hưởng của huyết động học thận), (2) gây độc trực tiếp lên tế bào
ống thận, (3) rối loạn chất nội sinh (như sự tăng các gốc tự do) [39].
Ảnh hưởng của huyết động học thận là cơ chế được tập trung chú ý hơn
cả do sự thiếu oxy ở ống thận đóng vai trò trung tâm trong suy giảm chức
năng thận [31]. Sau khi tiêm TCQ trực tiếp vào động mạch, dòng máu đến
thận sẽ thay đổi theo 2 pha gồm tăng dòng chảy ban đầu và sự giảm dòng
chảy tiếp sau đó. Mặc dù chỉ giảm 30% dòng chảy so với ban đầu và giảm
thoáng qua, kéo dài chỉ vài phút nhưng giả thuyết cho rằng sự thiếu máu cục
bộ có thể là nguyên nhân gây độc cho thận [39]. Độ thẩm thấu và độ nhớt của
TCQ có thể làm tăng thêm độc tính và hiệu quả kích hoạt mạch của TCQ và
cũng có thể là cơ chế hoạt động của các đặc tính này. Độ nhớt cao làm giảm
sự lọc qua cầu thận, giảm oxy ở tủy thận và cản trở dòng nước tiểu, vì thế dẫn
đến ứ nước tại thận do TCQ [65].
Mặc dù đã có bằng chứng về sự gây độc trực tiếp tế bào ống thận của
thuốc cản quang không liên quan đến cơ chế do huyết động học và do ALTT
nhưng cơ chế gây độc trực tiếp lên tế bào ống thận vẫn còn đang tranh cãi
[30].
15


Sự tăng các gốc tự do hoặc giảm hoạt động của của enzym chống oxy
hóa do thuốc cản quang là con đường thứ ba gây CIN vẫn còn dừng lại ở mức
độ lý thuyết. Chưa có bằng chứng lâm sàng nào ủng hộ cho giả thuyết về giải
phóng các gốc tự do là cơ chế của CIN [39].
Mặc dù có một số nghiên cứu trong lĩnh vực này đã được triển khai
trong vòng 5 năm trở lại đây nhưng hiểu biết về cơ chế sinh bệnh học của