BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

PHAN THƯỢNG ĐẠT

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
LAO PHỔI KHÁNG ĐA THUỐC VỚI PHÁC ĐỒ
6 (Km + Ofx + Eto + Z + PAS)/ 12 (Ofx + Eto + Z + PAS)
Chuyên ngành: Lao
Mã số: 62.72.24.01.

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS,TS. Phạm Long Trung
2.TS. Phạm Duy Tín

TP.Hồ Chí Minh – Năm 2012


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Phan Thượng Đạt


MỤC LỤC

1.3.Tình hình bệnh lao kháng thuốc tại TP. Hồ Chí Minh và Việt Nam

8

1.4. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

9

1.5.Chiến lược điều trò bệnh lao kháng đa thuốc hiện nay

16

1.6.Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về điều trò lao kháng thuốc

28

Chương 2: ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

29

2.1.Phương pháp nghiên cứu

29

2.2.Đối tượng nghiên cứu

32

2.3.Các bước tiến hành nghiên cứu và thu thập số liệu



87

Chương 4: BÀN LUẬN

90

4.1. Một số đặc điểm dòch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
tham gia nghiên cứu

90

4.2.So sánh kết quả điều trò của 2 phác đồ trong nghiên cứu

96

4.3.So sánh các tác dụng không mong muốn của 2 phác đồ điều trò

105

4.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến đến kết quả điều trò của phác đồ
nghiên cứu

109

4.5. Hạn chế của nghiên cứu

113

KẾT LUẬN

- Eto: Ethionamide.
- Gfx: Gatifloxacin.
- GLC (Green Light Committee): Hội đồng ánh sáng xanh
- H: Isoniazid.
- HIV (Human immunodeficiency virus): Vi rút gây suy giảm miễn
dòch ở người.


- Km: Kanamycin.
- Lfx: Levofloxacin.
- Lzd: Linezolid
- MDR-TB (Multidrug -resistant tuberculosis): Lao kháng đa thuốc.
- Mfx: Moxifloxacin.
- MIC (Minimum Inhibitor Concentration): Nồng độ ức chế tối
thiểu.
- Ofx : Ofloxacin.
- PAS: Para- amino salycilic Acid.
- PĐ NC: Phác đồ nghiên cứu.
- PĐ KC: Phác đồ kiểm chứng.
- Pto: Prothionamide.
- R: Rifampicin.
- S: Streptomycin.
- T3 (Triiodothyronine): T3 tự do.
-T4 (Thyroxine): T4 tự do.
- Tb1: Thiacetazone.
- Trd: Terizidone
- TSH (Thyroid stimulating hormone): Hóc môn kích thích tuyến giáp.
- Vi: Viomycin.
- WHO (World Health Organization) : Tổ chức Y Tế Thế Giới.
- XDR (Extensively drug resistant tuberculosis): Lao siêu kháng thuốc.


52

Bảng 3.8. Tiền sử điều trò thuốc lao hàng thứ nhất

53

Bảng 3.9. Bệnh lý kèm theo của bệnh nhân tham gia nghiên cứu

54

Bảng 3.10. Triệu chứng lâm sàng trước khi điều trò của bệnh nhân
tham gia nghiên cứu.

55-56

Bảng 3.11. Kết quả kháng sinh đồ lao của bệnh nhân tham gia
nghiên cứu

57-58

Bảng 3.12. Kết quả kháng sinh đồ lao của nhóm bệnh nhân lao siêu
kháng thuốc.

59

Bảng 3.13. X-Quang phổi trước khi điều trò của bệnh nhân nghiên cứu 60-61
Bảng 3.14. Phác đồ điều trò cá nhân ở nhóm bệnh nhân kiểm chứng

62


70

Bảng 3.22. So sánh sự cải thiện về lâm sàng, X-quang lúc kết thúc
điều trò của 2 phác đồ trong nghiên cứu

71

Bảng 3.23. Phân tích các yếu tố lâm sàng của nhóm bệnh nhân thất bại
điều trò

72

Bảng 3.24. Phân tích các yếu tố cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân
thất bại điều trò

73

Bảng 3.25. Phân tích số lượng thuốc bò kháng ảnh hưởng đến kết quả
điều trò

74

Bảng 3.26.Nguyên nhân tử vong của 2 phác đồ trong nghiên cứu

75

Bảng 3.27.Phân tích nguyên nhân bỏ trò 2 phác đồ trong nghiên cứu

76

nghiên cứu

88

Bảng 4.35. So sánh nhóm tuổi của bệnh nhân tham gia nghiên cứu
và nhóm tuổi bệnh lao phổi M(+) tại TP.Hồ Chí Minh

91

Bảng 4.36. So sánh tỷ lệ khỏi bệnh ở một số nghiên cứu khác
trên thế giới

101


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân tham gia nghiên cứu

50

Biểu đồ 3.2. Phân bố về giới của bệnh nhân ở phác đồ nghiên cứu

50

Biểu đồ 3.3. Phân bố về giới của bệnh nhân ở phác đồ kiểm chứng

51

91


Hình phụ lục 1: X-quang phổi trước khi điều trò (bệnh án 01).
Hình phụ lục 2: X-quang phổi sau khi điều trò 3 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 3: X-quang phổi sau khi điều trò 6 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 4: X-quang phổi sau khi điều trò 9 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 5: X-quang phổi sau khi điều trò 12 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 6: X-quang phổi sau khi điều trò 15 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 7: X-quang phổi sau khi điều trò 18 tháng (bệnh án 01).
Hình phụ lục 8: X-quang phổi trước khi điều trò (bệnh án 02).
Hình phụ lục 9: X-quang phổi sau khi điều trò 3 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 10: X-quang phổi sau khi điều trò 6 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 11: X-quang phổi sau khi điều trò 9 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 12: X-quang phổi sau khi điều trò 12 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 13: X-quang phổi sau khi điều trò 15 tháng (bệnh án 02).
Hình phụ lục 14: X-quang phổi sau khi điều trò 18 tháng (bệnh án 02).


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay bệnh lao kháng thuốc và đặc biệt lao kháng đa thuốc là một
vấn đề y tế trầm trọng. Lao kháng đa thuốc là một trở ngại đáng kể trong
phòng chống bệnh lao và là gánh nặng cho xã hội vì điều trò bệnh lao
kháng đa thuốc rất khó khăn và tốn kém [24], [25], [26], [28], [36], [37].
TCYTTG đã thực hiện những nghiên cứu điều tra bệnh lao kháng
thuốc ở các khu vực khác nhau trên thế giới và thông báo rằng bệnh lao
đang gia tăng trở lại ở nhiều nơi và bệnh lao kháng đa thuốc đóng vai trò

3. So sánh tỷ lệ điều trò khỏi bệnh, tỷ lệ thất bại điều trò, tỷ lệ tử vong,
tỷ lệ bỏ trò, tỷ lệ tái phát, chi phí điều trò giữa phác đồ nghiên cứu và
phác đồ kiểm chứng (phác đồ cá nhân).


3

4. Khảo sát các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trò
của phác đồ nghiên cứu và so sánh với phác đồ kiểm chứng (phác đồ
cá nhân).
5. Bước đầu khảo sát các nguyên nhân gây thất bại trong điều trò bệnh
lao kháng đa thuốc.


4

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Trong nghiên cứu, chúng tôi tham khảo 108 tài liệu trong đó có:
- 20 tài liệu trong nước
- 92 tài liệu nước ngoài (89 tài liệu tiếng Anh và 3 tài liệu tiếng
Pháp)
Trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo có 45 tài liệu được phát
hành trong thời gian 5 năm trở lại đây.

1.1. SƠ LƯC LỊCH SỬ BỆNH LAO VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU
TRỊ
Bệnh lao có từ rất xa xưa, dựa vào những tiến bộ của khoa học khảo
cổ người ta cho rằng bệnh lao đã tồn tại từ 15.300 đến 20.400 năm. Từ thời

sáng xanh, hội đồng này có nhiệm vụ giúp các CTCL quốc gia có nguồn
kinh phí hạn chế vạch ra chiến lược nhằm đối phó với bệnh lao trong tình
hình mới là bệnh lao kháng thuốc đang ngày càng gia tăng.


6

1.2. TÌNH HÌNH BỆNH LAO KHÁNG THUỐC TRÊN THẾ GIỚI
1.2.1. Nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc trên toàn thế giới lần thứ nhất
Năm 1994, TCYTTG phối hợp với Hội lao và bệnh phổi quốc tế tiến
hành nghiên cứu tình hình bệnh lao kháng thuốc ở 35 nước đại diện cho 216
quốc gia trên toàn thế giới và kết quả được công bố năm 1997. Kết quả cho
thấy tình trạng bệnh lao kháng thuốc có khác nhau rõ rệt giữa nhóm các
quốc gia có CTCL hoạt động tốt (21 quốc gia) và nhóm các quốc gia có
CTCL hoạt động kém (14 quốc gia) [107].
1.2.2. Nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc trên toàn thế giới lần thứ hai
Năm 1998, TCYTTG tiến hành nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc lần
thứ hai với qui mô lớn hơn. Thực hiện trên 90.080 mẫu được chuyển về từ
khắp nơi trên thế giới. Kết quả cho thấy có nhiều khu vực tình trạng bệnh
lao kháng thuốc có chiều hướng gia tăng, một số khu vực có số liệu đáng
báo động về tình tình trạng bệnh lao kháng thuốc và bệnh lao kháng đa
thuốc [107].
1.2.3. Tình hình bệnh lao kháng đa thuốc trên thế giới và trong khu vực
1.2.3.1. Tình hình bệnh lao kháng đa thuốc trên thế giới
Theo ước tính của TCYTTG, trên thế giới có khoảng 424.203 người
mắc bệnh lao kháng đa thuốc, chiếm số lượng lớn là khu vực Tây Thái Bình
Dương với 152.203 trường hợp, kế đến là khu vực Đông Nam Á và sau đó
là khu vực Đông u và Châu Phi. TCYTTG cũng đã khuyến cáo một số
nước có tỷ lệ bệnh lao kháng đa thuốc ở những bệnh nhân lao phổi M(+)
mới rất cao đó là:

8

1.3. TÌNH HÌNH BỆNH LAO KHÁNG THUỐC TẠI TP. HỒ CHÍ
MINH VÀ VIỆT NAM
1.3.1. Tình hình bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam
Từ năm 1994-1997, TCYTTG phối hợp với Hội lao và bệnh phổi
quốc tế tiến hành nghiên cứu với qui mô rất lớn về bệnh lao kháng thuốc
trên toàn thế giới, nghiên cứu thực hiện ở 35 nước đại diện cho 216 quốc
gia trên toàn thế giới trong đó có Việt Nam và kết quả cho thấy tình hình
bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam có chiều hướng gia tăng. Tỷ lệ bệnh lao
kháng đa thuốc ở bệnh nhân lao phổi M(+) mới năm 1997 là 2.3% và gia
tăng đến 3,8% năm 2000.
1.3.2. Tình hình bệnh lao kháng thuốc tại TP. Hồ Chí Minh
Nghiên cứu tình hình bệnh lao kháng thuốc nguyên phát của bệnh
viện Phạm Ngọc Thạch khảo sát năm 1998 tại một số quận huyện TP. Hồ
Chí Minh cho thấy rằng tỷ lệ kháng với thuốc H (20,3%); kháng với thuốc S
(27,6%); kháng với thuốc R (2,44%); kháng với thuốc E (0,81%) và tỷ lệ
bệnh lao kháng đa thuốc là 2,3% [11].
Một nghiên cứu khác của Hội lao và bệnh phổi quốc tế tại TP. Hồ
Chí Minh khảo sát trong thời gian 1998-2000 tại khu vực nội thành TP. Hồ
Chí Minh, thực hiện ở 1433 bệnh nhân lao phổi M(+) mới có 25,1% kháng
với thuốc H; 29,4% kháng với thuốc S; 4% kháng với thuốc R; tỷ lệ bệnh
lao kháng đa thuốc là 3,8%. Nghiên cứu này cũng khảo sát trên 194 bệnh
nhân lao phổi M(+) tái phát và 207 bệnh nhân lao phổi M(+) cũ khác và có
kết quả cho thấy rằng tỷ lệ bệnh lao kháng đa thuốc ở những bệnh nhân có


9

tiền căn điều trò là rất cao, chiếm 67% ở bệnh nhân lao phổi M(+) tái phát

Tỷ lệ huyết
thanh /MIC

Bia tác dụng

Gien liên

Đọan

quan

Nucleotid

Thuốc lao hàng thứ nhất
katG,

Catalase-Peroxidase
H

1050

R

100

Z

5-10

S

94, 86
513, 514, 526,
531, 533
61, 88, 138,
141, 162

rrs,

915, 951

rpsL

43, 93, 512,

strA

530,

Emb

285, 306, 330,

A,B&C

630

Thuốc lao hàng thứ hai
Eto

5

Cm

5-10

?

Tb1

10

?

PAS

Ofx

100

Tổng hợp
Dihydroteroate

?

DNA gyrase,

gyrA,

hạ đơn vò A và B

gyrB

biến C – A và C – G ở điểm 915 và A – G ở điểm 951.
+ Gien StrA (Aminoglycoside phosphotransferase gene): Cơ chế này
là do sự thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn lao ngăn không cho S
thấm vào trong tế bào [55], [83].
1.4.2.4. Cơ chế kháng với thuốc E
Người ta cho rằng vi khuẩn lao kháng với thuốc E là do ức chế tổng
hợp một số thành phần chính của màng tế bào như Axít-Mycolic hay
Arabino-galactan [55].
1.4.2.5. Cơ chế kháng với thuốc Z
Kono và cộng sự đã tìm ra men pyrazinamidaza ở những chủng vi
khuẩn lao còn nhạy cảm với pyrazinamide, men này giúp cho pyrazinamide
chuyển hoá thành axít pyrazinoic và chính chất này tiêu diệt vi khuẩn lao.
Ở những chủng vi khuẩn lao kháng với thuốc Z người ta nhận thấy men
pyrazinamidaza không hoạt động vì thế vi khuẩn kháng với thuốc Z [18].
1.4.2.6. Cơ chế kháng với thuốc nhóm Fluoroquinolone


13

- Đích tác dụng của Fluoroquinolone là ADN gyras được tạo thành từ
hai hạ đơn vò A và B, được mã hoá trên gien gyr A và gyr B. Gien gyr A mã
hoá cho sự gắn kết Fluoroquinolone, sự đột biến ở gien này sẽ làm cho vi
khuẩn kháng thuốc. Đột biến ở gien gyr B tạo nên sự kháng thuốc ở nồng
độ thấp.
- Ngoài ra, các thuốc Fluoroquinolone tác động lên DNA gien
Topoisomerase II và IV (par C& par E) của vi khuẩn lao. Khi có đột biến
gien này vi khuẩn lao sẽ kháng với thuốc nhóm Fluoroquinolone [74].
1.4.3. Các yếu tố gây kháng thuốc trong bệnh lao
Những nghiên cứu bệnh lao kháng thuốc trong cộng đồng cho thấy
một số yếu tố liên quan đến sự kháng thuốc.

thuốc.
- Phác đồ điều trò không phù hợp: Chỉ đònh phác đồ chưa đầy đủ tính
phối hợp các thuốc lao hoặc điều trò với liều lượng thuốc lao thấp so với qui
đònh thì sẽ làm cho tình trạng kháng thuốc xảy ra.