ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

ĐÀO THỊ LAN PHƯƠNG

XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI DEXTROMETHORPHAN
HYDROBROMIDE, CHLORPHENIRAMINE MALEATE,
GUAIFENESIN TRONG THUỐC METHORPHAN BẰNG
PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2013


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

ĐÀO THỊ LAN PHƯƠNG

XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI DEXTROMETHORPHAN
HYDROBROMIDE, CHLORPHENIRAMINE MALEATE,
GUAIFENESIN TRONG THUỐC METHORPHAN BẰNG
PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG
Chuyên ngành: Hóa phân tích
Mã số: 60.44.01.18

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS MAI XUÂN TRƯỜNG


Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Mai Xuân Trường
- người trực tiếp hướng dẫn khoa học đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và góp ý kiến
để hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn: BGH Trường THPT Lê Hồng Phong
cùng với những người thân và các bạn đồng nghiệp đã tận tình giúp đỡ, cung
cấp tài liệu, tham gia đóng góp nhiều ý kiến, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Với thời gian nghiên cứu không nhiều, khả năng nghiên cứu còn hạn chế,
khối lượng công việc lớn, chắc chắn luận văn không thể tránh khỏi những thiếu
sót và hạn chế. Tôi rất mong nhận được các ý kiến đóng góp chân thành từ các
thầy giáo, cô giáo, bạn bè đồng nghiệp và bạn đọc.
Xin chân thành cảm ơn !
Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013
Tác giả luận văn

Đào Thị Lan Phương

ii


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU...........................................................................................................1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU..............................................................2
2.1. Nội dung nghiên cứu..........................................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................23
2.3. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích....................................23
2.4. Thiết bị, dụng cụ và hoá chất............................................................25
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN..........................29
3.1. Khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của dextromethorphan HBr,
chlorpheniramine maleate, guaifenesin...................................................29

Clopheninamin maleat

Chlorpheniramine maleate

CPM

Guaiphenesin

Guaifenesin

GUA

Giới hạn phát hiện

Limit Of Detection

LOD

Giới hạn định lượng

Limit Of Quantity

LOQ

Sai số tương đối

Relative Error

Độ lệch chuẩn


thành phần của thuốc vừa đòi hỏi kỹ thuật chính xác, hiện đại vừa đòi hỏi cho
kết quả phải nhanh. Chính vì vậy, nhiều phương pháp có độ lặp và độ chính xác
cao đã được ứng dụng như: Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử, phương
pháp quang phổ hấp thụ phân tử, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
(HPLC) vì đây là phương pháp được sử dụng chủ yếu trong dược điển Việt
Nam. Ưu điểm của phương pháp HPLC là khi định lượng các thuốc đa thành
phần cho kết quả nhanh chóng và chính xác. Nhược điểm của phương pháp
HPLC là thiết bị đắt tiền, chi phí cho dung môi khá tốn kém. Phương pháp tách
riêng các thành phần và định lượng riêng rẽ tốn nhiều thời gian và công sức,
người thực hiện phải tiếp xúc với các dung môi hữu cơ độc hại [3]. Do đó
phương pháp này chưa thật sự phổ biến.
Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu
theo phương pháp trắc quang để xác định đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ
hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau mà không phải tách chúng ra khỏi nhau như:
phương pháp Vierordt, phương pháp sai phân, phương pháp phổ đạo hàm, phương
pháp hồi quy, phương pháp bình phương tối thiểu, phương pháp lọc Kalman,...
Sử dụng phương pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với kỹ
thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã bước đầu được nghiên cứu
và cho nhiều ưu điểm: quy trình phân tích đơn giản, tốn ít thời gian, tiết kiệm
hóa chất và đạt độ chính xác cao [4], [7], [8].
Phép phân tích có thể dùng để kiểm tra hàm lượng các biệt dược một
cách tương đối đơn giản và nhanh chóng.
Với những lý do trên, chúng tôi chọn đề tài: "Xác định đồng thời
dextromethorphan HBr, chlorpheniramine maleate, guaifenesin trong thuốc
Methorphan bằng phương pháp trắc quang"
1


Chương 1


Chế phẩm dễ tan trong etanol, hơi tan trong nước, và thực tế hầu như
không tan trong ete
1.1.1.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
Dextromethorphan hydrobromide là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung
tâm ho ở thành não. Mặc dù cấu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưng
dextromethorphan không có tác dụng giảm đau và rất ít tác dụng an thần.
Dextromethorphan được dùng giảm ho nhất thời do kích thích nhẹ ở phế
quản và họng như cảm lạnh thông thường hoặc hít phải các chất kích thích.
Dextromethorphan có hiệu quả nhất trong điều trị ho mạn tính, không có đờm.
Thuốc thường được dùng phối hợp với nhiều chất khác trong điều trị triệu
chứng đường hô hấp trên. Thuốc không có tác dụng long đờm.
Hiệu lực của dextromethorphan gần tương đương với hiệu lực của
codein. So với codein, dextromethorphan ít gây tác dụng phụ ở đường tiêu hóa
hơn. Với đúng liều điều trị, tác dụng chống ho của thuốc kéo dài được 5 - 6 giờ,
độc tính thấp nhưng với liều rất cao có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương.
Khi dùng quá liều dextromethorphan thường gặp các triệu chứng: Buồn
nôn, nôn, buồn ngủ, nhìn mờ, rung giật nhãn cầu, bí tiểu tiện, trạng thái tê mê,
ảo giác, mất điều hòa, suy hô hấp, co giật. Thỉnh thoảng thấy buồn ngủ nhẹ, rối
loạn tiêu hóa. Hành vi kỳ quặc do ngộ độc, ức chế hệ thần kinh trung ương và
suy hô hấp có thể xảy ra khi dùng liều quá cao.
Dextromethorphan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và có tác
dụng trong vòng 15 - 30 phút sau khi uống, kéo dài khoảng 6 - 8 giờ (12 giờ với
dạng giải phóng chậm).
Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua nước tiểu dưới dạng
không đổi và các chất chuyển hóa demethyl.
Chỉ định : Ðiều trị triệu chứng ho do họng và phế quản bị kích thích khi
cảm lạnh thông thường hoặc khi hít phải chất kích thích.
3




phòng các triệu chứng của dị ứng các điều kiện như viêm mũi và nổi mề đay. Tác
dụng an thần của nó là tương đối yếu so với các thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên.
Chlopheniramine maleate là một trong những thuốc kháng histamin thường được sử
dụng trong thực tế thú y động vật nhỏ. Nói chung chlopheniramine maleate không
được chấp thuận như là một thuốc chống trầm cảm hoặc lo âu [26], [27], [30].
Chlopheniramine maleate là một phần của một loạt các thuốc kháng histamin
bao gồm pheniramin (Naphcon) và các dẫn xuất halogen hóa của nó và những chất
khác bao gồm fluorpheninamin, dexclorpheninamin (Polaramin), brompheniramin
(Dimetapp), dexbrompheninamin(Drixoral), desclorpheninamin, dipheninamin (còn
gọi là triprolidin với tên thương mại Actifed) và iotpheninamin.
Chlopheniramine maleate có công thức phân tử là: C16H19ClN2.C4H4O4
Công thức cấu tạo

Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N,
N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin.
Khối lượng mol phân tử: 390,87 (g/mol).
1.1.2.2. Tính chất của chlopheniramine maleate
Chlorpheniramine maleate là bột tinh thể trắng, không mùi. Tan
trong nước pH = 4-5; etanol 96 %, cloroform; ít tan trong ete, benzen.
Nhiêt độ chảy: 132-1350C.
Độ tan trong nước: 0,55 g/100 mL ở 200C.
Chlorpheniramine maleate chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển
hóa gồm có desmethyl - didesmethyl- chlorpheniramine và một số chất chưa
được xác định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính.
1.1.2.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
5


Chlorpheniramine maleate là một kháng histamin có rất ít tác dụng an

Etanol hoặc các thuốc an thần gây ngủ có thể tăng tác dụng ức chế hệ
thần kinh trung ương của chlorpheniramine maleate. Chlorpheniramine maleate
ức chế chuyển hóa phenytoin và có thể dẫn đến ngộ độc phenytoin.
Liều gây chết của chlorpheniramine maleate khoảng 25 - 50 mg/kg thể
trọng. Những triệu chứng và dấu hiệu quá liều bao gồm: an thần, kích thích
nghịch thường hệ thần kinh trung ương, loạn tâm thần, cơn động kinh, ngừng
thở, co giật, tác dụng chống tiết axetylcholin, phản ứng loạn trương lực và trụy
tim mạch, loạn nhịp.
Ðiều trị triệu chứng và hỗ trợ chức năng sống, cần chú ý đặc biệt đến
chức năng gan, thận, hô hấp, tim và cân bằng nước, điện giải.
Rửa dạ dày hoặc gây nôn sau đó cho dùng than hoạt tính và thuốc tẩy để
hạn chế hấp thu khi dùng quá liều chlorpheniramine maleate.
Khi gặp hạ huyết áp và loạn nhịp, cần được điều trị tích cực. Có thể điều
trị co giật bằng tiêm tĩnh mạch diazepam hoặc phenytoin và phải truyền máu
trong những ca nặng.
1.1.2.4. Dạng thuốc
- Chế phẩm viên nén: Coldacmin, Panactol enfant, Tro-padol-Flu, Triam-Fort ...
- Chế phẩm viên đạn: Calmezin, Amecol C, Coldacmin, Corypadol...
- Chế phẩm siro: Dibigen....
- Chế phẩm gói bột: ACE, Babyplex, Pamin...
- Các chế phẩm kết hợp với các thuốc khác
1.1.3. Guaifenesin
1.1.3.1.Giới thiệu chung
Guaifenesin có công thức phân tử là: C10H14O4

Công thức cấu tạo:

7



Thuốc được chỉ định để điều trị triệu chứng ho có đờm quánh đặc khó
khạc do cảm lạnh, viêm nhẹ đường hô hấp trên. Thuốc thường được kết hợp với
các thuốc giãn phế quản, thuốc chống sung huyết mũi, kháng histamin hoặc
thuốc chống ho opiat. Một số kết hợp không hợp lý như kết hợp thuốc điều trị
guaifenesin với thuốc ho, vì phản xạ ho giúp tống đờm ra ngoài, nhất là ở người
cao tuổi.
1.1.3.4. Dạng thuốc
-Siro: Baxotris; Sicatons; Benflux; Apcoform-Ax; Bricanyl Expectorant;
Decofam cough syrup; Methorphan…
-Dung dịch uống: Flemnil; Ascoril Expectorant; Actihist Expectorant…
-Viên nang: Agituss-C; Camsomol; Fetocus…
-Viên nén: Ascoril…
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ quang
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe - Bia
Khi chiếu một chùm tia sáng có năng lượng nhất định vào một dung dịch
chứa cấu tử hấp thụ ánh sáng thì cấu tử đó sẽ hấp thụ chọn lọc một số tia sáng.
Độ hấp thụ quang của cấu tử tỷ lệ thuận với nồng độ của cấu tử trong dung dịch
và bề dày lớp dung dịch mà ánh sáng truyền qua [6], [12].
Phương trình toán học biểu diễn định luật Bughe - Lămbe - Bia
Aλ = ελ. b. C

(1.1)

Trong đó : Aλ: độ hấp thụ quang của cấu tử ở bước sóng λ. (A không có
thứ nguyên)
ελ: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử tại bước sóng λ.
b: bề dày lớp dung dịch (cm).
C: nồng độ của cấu tử trong dung dịch (mol/lít).
9


.b.C i

i,λ

(1.3)

i=1

Định luật cộng tính được phát biểu như sau: “Ở một bước sóng đã cho độ
hấp thụ quang của một hỗn hợp các cấu tử không tương tác hóa học với nhau bằng
tổng độ hấp thụ quang của các cấu tử riêng biệt ở cùng bước sóng này”.
1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch
không tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia
Xuất phát từ biểu thức của định luật Bughe - Lămbe - Bia A= f(λ, b, C)
nghĩa là độ hấp thụ quang A là hàm số của ba biến: λ (bước sóng của chùm
10


sáng chiếu qua dung dịch), b (bề dày lớp dung dịch) và C (nồng độ chất:
mol/lít). Do đó mọi sự sai lệch của các tham số này đều có thể đưa đến làm sai
lệch quy luật hấp thụ quang, gây sai số cho phép đo độ hấp thụ quang của chất,
bao gồm:
- Chùm sáng chiếu qua dung dịch không hoàn toàn đơn sắc.
- Các điều kiện đo quang như: bề dày cu vét, độ trong suốt của bề mặt
cu vét không thật đồng nhất, bề mặt cu vét gây các hiện tượng quang học phụ
như tán xạ, hấp thụ...
- Sự có mặt của các chất điện giải lạ trong dung dịch màu làm biến dạng
các phần tử hoặc các ion phức màu làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của
các tiểu phân hấp thụ ánh sáng.
- Hiệu ứng solvat hóa: Sự solvat hóa (hay hydrat hóa) làm giảm nồng độ

Nguyên tắc của phương pháp:
Độ hấp thụ quang của các cấu tử là hàm của độ dài bước sóng của ánh
sáng tới A = f(λ).
Phương trình toán học biểu diễn phổ đạo hàm của độ hấp thụ quang theo
bước sóng λ như sau:
( 1)
Đạo hàm bậc 1 của độ hấp thụ quang: A ( λ ) =

dA
= fλ, (
dλ

Đạo hàm bậc 2 của độ hấp thụ quang: A (( 2λ )) =

d2A
= fλ,, (
2
dλ

...

...

...

...

...

...

A (( 2λ))

dA
dε
= b.C
dλ
dλ

d2A
dε2
= 2 =b.C 2
dλ
dλ

...
A (( nλ )) =

...

...

dn A
dεn
=
b.C
dλ n
dλ n

(1.5)


chọn bậc đạo hàm quá cao mà chỉ nên chọn đến khi đỉnh hấp thụ của hai chất
vừa tách khỏi nhau và không còn sự xen phủ hoặc xen phủ rất ít là được.
Dùng phổ đạo hàm tăng độ tương phản giữa các phổ có độ bán rộng khác
nhau, làm rõ miền hấp thụ đặc trưng của cấu tử nên phương pháp có khả năng
chọn lọc tương đối cao.
Ở nước ta, một số tác giả đã sử dụng phương pháp phổ đạo hàm xác định
đồng thời các vitamin tan trong nước cũng như xác định đồng thời các chế
phẩm dược dụng khác [14], [18].
Các kết quả thu được có sai số trong khoảng 1,7÷5%.
Hạn chế của phương pháp phổ đạo hàm là khi hỗn hợp nghiên cứu có
nhiều cấu tử có phổ hấp thụ xen phủ nhau và trường hợp các cấu tử có phổ
hấp thụ quang phân tử tương tự nhau thì không thể áp dụng phương pháp phổ
đạo hàm, vì rất khó để lựa chọn được một bước sóng thích hợp khi xác định
một cấu tử nào đó, mặt khác khi đạo hàm lên thì các cực đại hấp thụ vẫn
trùng nhau. Đây là hạn chế lớn nhất của phương pháp phổ đạo hàm [10].
1.3.2. Phương pháp Vierordt
Phương pháp Vierordt hiện nay được ứng dụng rộng rãi trong phân tích
hỗn hợp các chất hữu cơ, dược phẩm và hỗn hợp các chất màu. Phương pháp
Vierordt chủ yếu được dùng với các hệ có từ hai đến ba cấu tử mà độ hấp thụ
quang của các cấu tử đó xen phủ nhau không nhiều.
Điều kiện để áp dụng phương pháp này là độ hấp thụ quang của các cấu
tử trong hỗn hợp phải tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia và thoả mãn tính
cộng tính của độ hấp thụ quang.

14


Để xác định nồng độ của các cấu tử trong hỗn hợp, lần đầu tiên Vierordt
đã đo độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp ở các bước sóng khác nhau, sau
đó thiết lập hệ phương trình bậc nhất mà số phương trình bằng số ẩn số (số cấu

εin: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử i tại bước sóng λn (được xác
định bằng cách đo độ hấp thụ quang của dung dịch chỉ chứa cấu tử i ở bước
sóng λn).
b: bề dày lớp dung dịch (cm).
Ci: nồng độ của cấu tử thứ i trong hỗn hợp (mol/lit). Với i, j = 1÷ n.
Giải hệ n phương trình với n ẩn số là C1, C2... Cn sẽ tìm được nồng độ của
các cấu tử.
Phương pháp Vierordt chủ yếu được vận dụng để tìm cách giải hệ
phương trình như: giải bằng đồ thị, giải bằng ma trận vuông, phương pháp khử
Gauss, . . .để xác định nồng độ của mỗi cấu tử.
Phương pháp Vierordt đơn giản, dễ thực hiện nhưng chỉ áp dụng được khi
số cấu tử trong dung dịch hỗn hợp ít, phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau
15


không nhiều, tính chất cộng tính độ hấp thụ quang được thoả mãn nghiêm ngặt,
thiết bị đo quang tốt thì phương pháp cho kết quả khá chính xác. Đối với hệ
nhiều cấu tử, đặc biệt là khi phổ của các cấu tử xen phủ nhau nhiều, tính chất
cộng tính độ hấp thụ quang không được thoả mãn nghiêm ngặt, thiết bị đo có độ
chính xác không cao thì phương pháp không chính xác và có sai số lớn [19].
1.3.3. Phương pháp mạng nơron nhân tạo
Nguyên tắc: Đặt các nơron sao cho chúng ở trong những lớp cách biệt,
mỗi nơron trong một lớp được nối với tất cả các nơron khác ở lớp kế tiếp và
xác định bằng những tín hiệu chỉ được truyền theo một hướng qua mạng. Đó
chính là mô hình mạng nơron.
Quá trình vận hành mạng nơron: mỗi nơron nhận một tín hiệu từ nơron
của lớp trước và mỗi tín hiệu này được nhân với hệ số riêng. Những tín hiệu vào
có trọng số được gom lại và qua một hàm hạn chế dùng để căn chỉnh tín hiệu ra
(kết quả) vào một khoảng giá trị xác định. Sau đó, tín hiệu ra của hàm hạn chế
được truyền đến tất cả các nơron của lớp kế tiếp. Như thế, để sử dụng mạng giải