Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN THÁI NGUYÊN - NĂM 2013
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn


LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC
Hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG
THÁI NGUYÊN - NĂM 2013

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được thực hiện tại phòng thí nghiệm của bộ môn Hóa
học Phân tích, Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên.
Để hoàn thành được luận văn này tôi đã nhận được rất nhiều sự
động viên, giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS. Mai
Xuân Trường đã tận tình chỉ bảo, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình
học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giáo, người đã
đem lại cho tôi những kiến thức bổ trợ vô cùng có ích trong những năm
học vừa qua.
Xin gửi lời cám ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Khoa sau Đại
học, Khoa Hoá học và các cán bộ phòng thí nghiệm Khoa Hoá học Trường


Dương Thị Thu Hà XÁC NHẬN
CỦA TRƯỞNG KHOA HOÁ HỌC

XÁC NHẬN
CỦA GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN TS. Mai Xuân Trƣờng

1.1.3. Phenylephin hydroclorit 17
1.1.3.1. Giới thiệu chung 17
1.1.3.2. Dược lý và cơ chế tác dụng 17
1.1.3.3. Chống chỉ định 20
1.1.3.4. Thận trọng 20
1.1.3.5. Tương tác thuốc 22
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng 24
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia 24
1.2.2. Định luật cộng tính 24
1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung
dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia 25
1.3. Một số phương pháp xác định đồng thời các cấu tử 26
1.3.1. Phương pháp Vierordt 26
1.3.2. Phương pháp phổ đạo hàm 28 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ii
1.3.3. Phương pháp mạng nơ ron nhân tạo 30
1.3.4. Phương pháp lọc Kalman 32
Chương 2 33
THỰC NGHIỆM 33
2.1. Nội dung và phương pháp nghiên cứu 33
2.1.1. Nội dung nghiên cứu 33
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 34
2.2. Thiết bị, dụng cụ và hóa chất 34
2.2.1. Thiết bị 34
2.2.2. Dụng cụ 34
2.2.3. Hóa chất 34


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

iii
3.6.4. Xác định LOD và LOQ của CFI 54
3.6.5. Khảo sát khoảng tuyến tính của PNH 54
3.6.6. Xác định LOD và LOQ của PNH 56
3.7. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phương pháp nghiên cứu trên
các mẫu tự pha 56
3.7.1. Xác định hàm lượng PRC và CFI trong hỗn hợp tự pha 56
3.7.2. Xác định hàm lượng PRC và PNH trong hỗn hợp tự pha 58
3.7.3. Xác định hàm lượng CFI và PNH trong hỗn hợp tự pha 61
3.7.4. Xác định hàm lượng PRC , CFI và PNH trong cá c hỗ n hợ p tự
pha 62
3.8. Xác định hàm lượng PRC, CFI và PNH trong thuốc Panadol và
đánh giá độ đúng theo phương pháp thêm chuẩn 65
KẾT LUẬN 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO 71

ii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

DANH MỤC CC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN

Tiếng việt
Tiếng Anh
Viết tắt
Paracetamon
Paracetamol iii

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

DANH MỤC CC BẢNG CỦA LUẬN VĂN

Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH ở cá c giá trị pH 40
Bảng 3.2. Sự phụ thuộ c độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo
thời gian 41
Bảng 3.3 Sự phụ thuộ c độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo
nhiệt độ 43
Bảng 3.4. Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và hỗn hợp ở mộ t số bướ c
sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:CFI là 1:1) 45
Bảng 3.5. Độ hấp thụ quang của PRC , PNH và hỗn hợp ở mộ t số bướ c
sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:PNH là 1:1) 47
Bảng 3.6. Độ hấp thụ quang của CFI , PNH và hỗn hợp ở mộ t số bướ c
sóng (với tỉ lệ nồng độ CFI:PNH là 1:1) 49
Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của dung dịch PRC ở các giá trị nồng độ. 51
Bảng 3.8. Kết quả xá c đị nh LOD và LOQ của PRC 52
Bảng 3.9. Sự phụ thuộ c độ hấ p thụ quang củ a CFI theo nồ ng độ 53
Bảng 3.10. Kết quả tính LOD và LOQ của CFI. 54
Bảng 3.11. Sự phụ thuộ c độ hấ p thụ quang củ a PNH theo nồ ng độ. 55
Bảng 3.12. Kết quả tính LOD và LOQ của PNH. 56
Bảng 3.13. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p PRC và CFI 57
Bảng 3.14. Kế t quả tí nh nồ ng độ , sai số củ a PRC và CFI trong hỗ n hợ p 58
Bảng 3.15. Pha chế cá c dung dị ch hỗ n hợ p PRC và PNH 59

Hình 3.4. Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng độ từ 0,1  25,0
(g/mL) 50
Hình 3.5. Đường hồi quy tuyến tính biểu din sự phụ thuộc của độ hấp thụ
quang A và o nồ ng độ PRC 51
Hình 3.6. Phổ hấp thụ quang của CFI ở các nồng độ từ 0,2  40,0
(g/mL) 52
Hình 3.7. Đường hồi quy tuyến tính biểu din sự phụ thuộc của độ hấp
thụ quang A vào nồng độ CFI 53
Hình 3.8. Phổ hấp thụ quang của PNH ở các nồng độ từ 0,1  40,0
(g/mL) 54
Hình 3.9. Đường hồi quy tuyến tính biểu din sự phụ thuộc của độ hấp
thụ quang A vào nồng độ PNH 55 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1
MỞ ĐẦU
Ngày nay trên thế giới và ở Việt nam, các nhà sản xuất dược phẩm đã
và đang áp dụng những phương thức sản xuất và chế biến tiên tiến sản xuất ra
ngày càng nhiều loại dược phẩm với nhiều tính năng vượt trội, rất phong phú
và đa dạng. Do đó để đánh giá và kiểm nghiệm đúng chất lượng sản phẩm
một cách nhanh chóng, chính xác, an toàn và hiệu quả thì công tác kiểm
nghiệm để xác định các thành phần của thuốc bằng các phương pháp hiện đại
có độ chính xác cao, tốn ít thời gian và có thể thực hiện ở những phòng thí
nghiệm đại trà ở các địa phương ngày càng được quan tâm. Nhiều phương
pháp có độ lặp và độ chính xác cao đã được ứng dụng như (ICP-MS), Sắc kí

thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó
không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc chống viêm không
steroit (nonsteroidal antiinflammatory drugs - NSAIDs), paracetamol có rất
ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu
hết các nước.
Tên gọi acetaminophen và paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp
chất: para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol.
Paracetamol (PRC) có công thức phân tử là: C
8
H
9
NO
2

Công thức cấu tạo :

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol.
Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol).
1.1.1.2. Tính chất vật lý
- Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Khối lượng riêng: 1,263 g/cm
3
.
- Nhiệt độ nóng chảy: 169
0
C. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn


2
Cr
2
O
7
[O]
O NH

Đun nóng dung dị ch trên với axit sunfuric có mùi axit axetic có thể
dùng phản ứng này để định tính và định lượng PRC.
1.1.1.4. Tổng hợp
Cấ u trú c phân tử của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi:
cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây  của vòng
benzen, cặp electron tự do của nguyên tử nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

4
trong nhóm CH
3
, và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO; tất
cả đều tạ o được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng
benzen phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực điện tử. Khi các nhóm thay
thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí
trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm
đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol được
tổng hợp theo 4 bước:
- Phenol được nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2

Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là
N-axetyl-benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường,
paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ như của aspirin.
Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10g) làm thương tổn gan gây chết người,
những vụ ngộ độc và tự tử bằng paracetamol đã tăng lên một cách đáng
lo ngại trong những năm gần đây.
Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%,
hầu như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một
phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận.
Cũng như các thuốc chống viêm không chứa steroit khác,
paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác
dụng chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không
ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu.
Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là
nó cũng có tác dụng ức chế men xyclooxygenat làm giảm tổng hợp
prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

6
chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của
paracetamol đã chỉ ra hai con đường [28,29].
Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành
prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành
nhiều loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển không
chứa steroit tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của
nó dưới dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc.
Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ
đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm [28].


Cấu trúc của N-axetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)
Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi
vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản
thân paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI
nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm
sunfuhydryl của glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

8
như N-axetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận [31].
Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường hợp, mặc dù các
nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-axetylcystein là thuốc giải độc quá liều
paracetamol hiệu qủa hơn.
Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng
chống đông của coumarin và dẫn chất indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh
dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ
dày, không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy
nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên
2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [17].
Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban
đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn
niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salixylat hiếm khi mẫn cảm với
paracetamol và những thuốc có liên quan.
Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu
trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.

Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi
uống paracetamol.
Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sunfuhydryl, có lẽ tác
động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N - axetylcystein (NAC)
là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải
dùng thuốc giải độc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống
paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém.
Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính, hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước
chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol.
1.1.1.7. Dạng thuốc và hàm lượng
Paracetamol có các dạng khác nhau như: Dạng uống là viên nang, dạng
gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [4]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

10
Dạng uống: viên nang chứa: 500 mg.
Dạng viên nang (chứa bột để pha dung dịch): 80 mg.
Dạng gói để pha dung dịch: 80 mg, 120 mg, 150 mg/5 mL.
Dạng dung dịch: 130 mg/5 mL, 160 mg/5 mL, 48 mg/mL, 167mg/5mL,
100 mg/ mL.
Dạng dịch treo: 160 mg/5 mL, 100 mg/ mL.
Dạng viên nén có thể nhai: 80 mg, 100 mg, 160 mg.
Dạng viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650 mg.
Dạng viên nén, bao phim: 160 mg, 325 mg, 500 mg.
Dạng thuốc đạn: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 325 mg, 650 mg.
Tƣơng tác thuốc:
Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông
của coumarin và dẫn chất indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan

sau khi được hấp thụ vào cơ thể.
- Tên quốc tế: Cafein.
- Một số tên khác: Trimethylxanthine, Coffeine, Theine, Mateine,
Guaranine, Methyltheobromine hay 1,3,7-trimethylxanthine.
- Công thức phân tử: C
8
H
10
N
4
O
2
.
- Khối lượng mol phân tử: 194,19 (g/mol).
- Công thức cấu tạo: - Tên IUPAC: 1,3,7-trimethylxanthine [1].
1.1.2.2. Tính chất vật lý
Cafein ở dưới dạng tinh thể trắng, mịn hay bột kết tinh trắng, hoặc
không màu, không mùi, vị hơi đắng.
Nhiệt độ nóng chảy ở khoảng 234
0
C-239
0
C, vụn nát ngoài không khí
khô. Khi đun nóng ở 100
0
C sẽ mất nước và thăng hoa ở khoảng 200
0

kết tủa peiodit [C
8
H
10
N
2
.HI.I
4
] với dung dịch iot (cho dư). Lọc bỏ kết tủa,
định lượng iot dư bằng dung dịch natrithiosunfat chuẩn. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

13
- Phương pháp khố i lượ ng : định lượng cafein trong dung dịch tiêm
cafein (có natribenzoat) bằng cách kiềm hóa dung dịch, chiết bằng clorofom,
bốc hơi dung môi rồi cân cặn.
Công dụng:
Cafein có tác dụng kích thích hoạt động hệ thần kinh trung ương chọn
lọc trên vỏ não, làm tăng khả năng nhận thức, tăng khả năng làm việc trí óc,
làm giảm cảm giác mệt mỏi, buồn ngủ. Thuốc có tác dụng kích thích, liều cao
làm tim đập nhanh , co bóp mạnh, tăng lưu lượng máu qua tim . Thuố c có tác
dụng lợi tiểu nhưng kém theophyllin và theobromin.
Ảnh hưởng của cafein: cafein khi dùng với liều lượng nhiều sẽ gây ra
các ảnh hưởng như căng thẳng thần kinh, hưng phấn, tăng huyết áp, giãn nở
phế quản, lợi tiểu (từ 300mg/ngày trở lên), kích thích nhu động ruột, mất ngủ.
Tổ chức y tế thế giới (WHO) không xếp cafein vào nhóm các chất gây
nghiện. Đến nay vẫn không có dấu hiệu gì rõ ràng chứng minh cafein nguy
hại đến sức khỏe, ngay cả những trường hợp sử dụng thường xuyên cafein

hiện nay cafein được điều chế chủ yếu bằng phương pháp tổng hợp hóa học.
Phương pháp đi từ dẫn xuất của ure và axit xyanoaxetic theo sơ đồ sau:

Cafein

Trích đoạn Phương pháp mạng nơron nhân tạo Phương pháp lọc Kalman Thiết bị Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC,CFI và PNH theo Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC

---