BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN VĂN ÁI

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B
VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VIRUS VIÊM
GAN B VỚI MỘT SỐ TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG,
XÉT NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: Nội khoa

HẢI PHÒNG – 2014


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NGUYỄN VĂN ÁI

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B
VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VIRUS VIÊM
GAN B VỚI MỘT SỐ TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG,
XÉT NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số:60.72. 01.40

Người hướng dẫn khoa học:

của tôi đã luôn tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần trong suốt quá trình
học tập của tôi.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã động viên,
khuyến khích, giúp đỡ tôi học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin ghi nhận tất cả tình cảm và công lao ấy.
Hải Phòng, ngày 20 tháng12 năm 2014
Tác giả
Nguyễn Văn Ái


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
ALT
Alanine aminotransferase
Anti HBc Hepatitis B core Antigen
(Kháng thể kháng lại kháng nguyên lõi của virus viêm gan B)
Anti HBe Anti Hepatitis B e antigen
(Kháng thể kháng lại kháng nguyên e của virus viêm gan B)
Anti HCV Anti Hepatitis C virus
(Kháng thể kháng virus viêm gan C)
Anti HBs Anti Hepatitis B surface antigen
(Kháng thể kháng lại kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)
AST
Aspartate aminotransferase
CI
Confidence Interval
(Khoảng tin cậy)
ELISA
Enzyme linked Immunosorbent Assay
(Kỹ thuật miễn dịch gắn men)
HBcAg

1.2. Cấu trúc virus viêm gan B........................................................................ 11
1.3. Kiểu gen của HBV. .................................................................................. 13
1.4. Các dấu ấn virus viêm gan. ...................................................................... 14
1.5. Diến biến tự nhiên nhiễm virus viêm gan B. ........................................... 20
1.6. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài nghiên cứu.
......................................................................................................................... 24
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................. 26
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 27
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 33
3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân xơ gan . ........................................................ 33
3.2. Tỷ lệ nhiễm và đặc điểm của các marker virus viêm gan B. ................... 35
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu chứng lâm
sàng và xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+). ................................ 45
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 60
4.1. Tỷ lệ nhiễm và đặc điểm của các marker virus viêm gan B ở bệnh nhân
xơ gan. ............................................................................................................. 60
4.2. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu chứng lâm
sàng và xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan. ........................................................ 68
KẾT LUẬN .................................................................................................... 78
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 80
tµi liÖu tham kh¶o
phô lôc


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân xơ gan theo giới tính ...................................... 33
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính ............................. 34
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ............................................. 35
Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ở bệnh nhân xơ gan ........................ 35

prothrombin ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................................. 51
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hoạt độ enzyme
ALT ở bệnh nhân có HBsAg(+)...................................................................... 53
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa nồng độ virus viên gan B với hoạt độ enzyme
AST ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) .......................................................... 55
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa nồngđộ virus viêm gan B với hàm lượng
albumin máu ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................................ 57
Bảng 3.27. So sánh nồng độ virus viêm gan B với mức độ xơ gan theo ........ 59
Child –Pugh ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................................. 59


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc virus viêm gan B[37] ........................................................ 12
Hình 1.2. Diễn biến tự nhiên trong viêm gan siêu vi mạn[30]. ...................... 21
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân xơ gan theo giới tính. ....................................... 33
Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân xơ gan nhiễm virus viêm gan B ........................... 36
HBsAg(+) ........................................................................................................ 38
Hình 3.3.Tỷ lệ HBeAg ở bệnh nhân xơ gan có HBsAg(+) ............................. 39
Hình 3.4. Phân bố HBeAg theo giới tính. ....................................................... 40
Hình 3.5. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với số lượng hồng
cầu. .................................................................................................................. 48
Hình 3.6. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với số lượng tiểu
cầu ................................................................................................................... 50
Hình 3.7. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với tỷ lệ
prothrombin . ................................................................................................... 52
Hình 3.8. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hoạt độ
enzyme ALT .................................................................................................... 54
Hình 3.9. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hoạt độ enzyme
AST. ................................................................................................................ 56
Hình 3.10. Mối tương quan giữa nồng độ virus viêm gan B với hàm lượng

tại khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai là 55,2%[31]. Tỷ lệ xơ gan do virus


2

viêm gan B tại Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh khi nghiên cứu ở mức cao
tương ứng là 49.38% và 47,8% [7]. Song tại Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng
vẫn chưa có nghiên cứu nào về tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ở bệnh nhân xơ
gan và mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B với một số triệu chứng
lâm sàng, xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài này nhằm 2 mục tiêu :
1. Xác định tỷ lệ nhiễm và đặc điểm của các marker virus viêm gan B ở bệnh
nhân xơ gan ở khoa Nội Tiêu Hóa Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp thời gian từ
tháng 2/2013 đến tháng 8/2014.
2. Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ của virus viêm gan B với một số triệu
chứng lâm sàng và xét nghiệm ở những bệnh nhân trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về xơ gan.
Bệnh xơ gan được công bố lần đầu tiên vào năm 1819 do nhà lâm sàng
học người Pháp R.T.Leanne mô tả khi mổ tử thi người lính nghiện rượu. Năm
1891 Banti mô tả bệnh xơ gan lại bắt đầu từ lách to [33]. Viêm gan virus B
được phát hiện ra muộn hơn vào năm 1965 bởi Blumberg nhờ việc tìm ra
kháng nguyên Australia. Kháng nguyên Australia ngày nay được gọi là kháng
nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg)[9]. Với sự phát triển của khoa học
kỹ thuật giúp cho chúng ta ngày càng hiểu rõ hơn về bệnh sinh, bệnh căn của

những nước như Ấn Độ, Nhật Bản, các nước Đông Âu, khu vực Nam Trung
Mỹ. Phương thức lây truyền ở khu vực này là vừa lây truyền dọc, vừa lây
truyền ngang, chủ yếu ở trẻ lớn và thanh niên [4], [50].
- Vùng lưu hành dịch thấp: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn
tính dưới 2% và dưới 20% số người lớn đã từng bị nhiễm HBV như Bắc Mỹ,
Canada, Tây Âu, Australia, Newzeland và một số nước Nam Mỹ. Ở vùng này
chủ yếu là lây truyền ngang trong nhóm những người nghiện chích, đồng tính
luyến ái, nhân viên y tế, truyền máu [4], [50].
Chứng cứ dịch tễ học và huyết thanh học gợi ý viêm gan virus có thể là
yếu tố có trước ở ¼ đến ¾ trường hợp của xơ gan sau hoại tử (xơ gan do
virus). Ở những vùng mà nhiễm virus viêm gan B có tính dịch tễ địa phương
(Đông Nam Á, Châu Phi vùng Sahara) tới 15% dân số mắc virus thời kỳ nhỏ
và có thể xơ gan phát triển ở ¼ những người mang bệnh kéo dài. Sự tiến triển
từ viêm gan mạn đến xơ gan khoảng 12÷20% sau 5 năm [62].
Mặc dù ở Mỹ xơ gan chủ yếu do rượu, xơ gan do virus viêm gan B ít
thịnh hành hơn nhưng nó tương đối phổ biến trong số những nhóm có nguy
cơ cao (nam đồng tính luyến ái, người nghiện tiêm chích đường tĩnh mạch),


5

góp phần làm tăng tỷ lệ mắc bệnh xơ gan [4]. Theo tác giả Ivan Damjanov xơ
gan do rượu là 60 ÷70%, trong khi xơ gan do virus viêm gan B là 10% [59].
Ở Mehico nguyên nhân gây xơ gan chủ yếu do rượu và virus viêm gan
C, xơ gan do virus viêm gan B chỉ chiếm tới 5% [66].
Một nghiên cứu ở Hồng Kông cho thấy trong số bệnh nhân xơ gan có
tới 89% có HBsAg dương tính [45].
Việt Nam nằm trong khu vực có nguy cơ cao về nhiễm HBV với tỷ lệ
người mang HBsAg trong cộng đồng từ 15÷ 26% [10].
Nghiên cứu dấu ấn virus viêm gan B trên vùng Hà Nội và thành phố Hồ

- Xơ gan do rượu


6

- Xơ gan do ứ mật kéo dài
+ Ứ mật thứ phát: Sỏi mật, viêm chít hẹp đường mật, giun chui ống
mật...
+ Ứ mật nguyên phát: Hội chứng Hanot
- Xơ gan do ứ đọng máu tại gan: Xơ gan trong suy tim, viêm màng
ngoài tim, viêm tắc tĩnh mạch trên gan.
- Xơ gan do nhiễm độc hóa chất và do thuốc:
+ Do hóa chất: Methotrexat, phospho, 6 mecatopurin...
+ Do thuốc: Clopromazin, INH, rifamycin, sulfamid, methyldopa...
- Xơ gan do rối loạn chuyển hóa: Bệnh do nhiễm sắc tố sắt, rối loạn
chuyển hóa đồng, do rối loạn chuyển hóa porphyrin...
- Xơ gan do rối loạn di truyền: Do thiếu hụt alpha 1 – antitrypsin, thiếu
hụt bẩm sinh enzym 1 phosphat – aldolase...
- Xơ gan do kí sinh trùng: Sán máng, sán lá gan.
- Xơ gan lách to kiểu Banti: Vấn đề này hiện còn đang được nghiên cứu
thêm. Ngoài ra còn một số trường hợp không tìm được nguyên nhân.
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bệnh xơ gan.
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng.
Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan rất đa dạng, phụ thuộc vào bệnh căn
gây xơ gan, các loại giai đoạn của xơ gan [14], [33],[11].
* Xơ gan tiềm tàng: Giai đoạn còn bù.
Triệu chứng lâm sàng nghèo nàn, người bệnh vẫn làm việc bình
thường, chỉ có một số triệu chứng gợi ý:
- Mệt mỏi, chán ăn, khó tiêu.
- Rối loạn tiêu hóa

hệ không rõ, khi ngồi dậy các mạch máu nổi rõ hơn.
- Xuất huyết tiêu hóa do vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản.


8

1.1.3.2. Xét nghiệm cận lâm sàng [14], [33], [4], [ 10].
* Xét nghiệm máu ngoại vi: Thường có thiếu máu, nếu có xuất huyết
tiêu hóa thiếu máu nhược sắc, huyết sắc tố giảm, số lượng tiểu cầu thường
giảm.
* Xét nghiệm chức năng gan: Bị suy giảm rõ rệt.
- Điện di Protein: Albumin huyết tương giảm < 40%, gama globulin
tăng, tỷ lệ A/G < 1.
- Đông máu cơ bản: Tỷ lệ Prothrombin hạ thấp
- Xuất huyết tiêu hóa: Là biến chứng hay gặp trong xơ gan. Nguyên
nhân là do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hay tĩnh mạch phình vị của dạ dày.


10

- Dễ bị nhiễm khuẩn: Nhiễm trùng dịch cổ trướng, đường tiêu hóa,
phổi, nhiễm khuẩn huyết.
- Xơ gan ung thư hóa: Tỷ lệ ung thư hóa cao trên bệnh nhân xơ gan,
đặc biệt xơ gan do virus viêm gan B. Chính vì vậy các bệnh nhân xơ gan nên
được kiểm tra  FP và siêu âm gan định kỳ 6÷12 tháng đễ phát hiện sớm ung
thư gan, đặc biệt ở những bệnh nhân trên 50 tuổi, tiền sử gia đình có người bị
ung thư gan[41].
- Hội chứng gan thận: là tình trạng suy thận cấp chức năng thường xảy
ra trên bệnh nhân suy gan nặng, chọc tháo dịch cổ trướng quá nhiều.
- Hôn mê gan: Rối loạn ý thức, rối loạn trí nhớ. Thường xuất hiện sau
xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng dịch cổ trướng, hội chứng gan thận.
1.1.5 Tiên lượng.
* Theo Child-Pugh (1991) [33].
Tiêu chuẩn đánh giá

01 điểm

02 điểm

03 điểm

Albumin huyết thanh (g/l)

> 35


54÷44

< 44

Tỷ lệ Prothrombin (%)

Child A: 5÷6 điểm: tiên lượng tốt
Child B: 7÷9 điểm: tiên lượng dè dặt
Child C: 10÷15 điểm: tiên lượng xấu
Trên lâm sàng đánh giá mức độ nặng của xơ gan dựa vào các triệu chứng
sau:
+ Cổ trướng nhiều, dùng thuốc lợi tiểu ít tác dụng, chọc tháo tái phát nhanh.
+ Vàng da kéo dài


11

+ Tình trạng tinh thần: Đáp ứng chậm chạp, trí nhớ kém, lơ mơ hoặc
tình trạng kích động lú lẫn, la hét, run chân tay. Tình trạng này có thể dẫn đến
hôn mê gan.
1.2. Cấu trúc virus viêm gan B.
Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae. Khi quan sát huyết thanh
của bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy
có 3 loại hình thể: Tiểu thể hình cầu, tiểu thể hình trụ nhỏ và hạt siêu vi hoàn
chỉnh [9],[49], [50], [69].
- Tiểu thể hình cầu và tiểu thể hình trụ nhỏ: Các tiểu thể này là thành
phần bao ngoài của virus được sản xuất dư thừa trong quá trình nhân lên của
virus (chỉ có kháng nguyên bề mặt).
- Hạt siêu vi hoàn chỉnh: Được Dane mô tả vào năm 1970 nên còn gọi

C (pre-core) và gen C (core)
1.2.3. Lớp lõi.
Lớp trong cùng chứa genome của HBV (DNA), men DNA polymerase
có khả năng phiên mã ngược, men proteinkinase có khả năng phospho hóa
các protein của nucleocapside, các loại protein nhỏ khác bám vào DNA.


13

Genome của HBV là một phân tử DNA vòng có cấu trúc mạch kép
không hoàn toàn, dài khoảng 3200 nucleotid. Gồm 2 sợi có chiều dài khác
nhau: Sợi ngắn mang điện tích dương và bằng 50% ÷ 80% sợi dài mang điện
tích âm. Genome của HBV gồm 4 loại: S, C, P và X.
Gen S gồm tiền S và S mã hóa để tổng hợp các protein bề mặt. Vùng
tiền S phân thành hai vùng tiền S1 và tiền S2.
Gen C mã hóa các protein capsid và vùng tiền C mã hóa protein mang
quyết định kháng nguyên e có liên quan đến tính lây nhiễm và phản ánh tình
trạng nhân đôi của virus . Một số trường hợp xảy ra đột biến ở vùng pre-core,
sự tổng hợp HBeAg khi đó không thực hiện được mặc dù quá trình nhân đôi
của virus vẫn tiếp diễn.
Gen P mã hóa DNA polymerase cho phép HBV nhân lên. DNA
polymerase có cả hai hoạt tính của DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụ
thuộc RNA.
Gen mã hóa protein X đóng vai trò điều hòa quá trình nhân lên của
virus là HBxAg. Protein còn liên quan đến sự điều hòa quá trình tăng trưởng
của tế bào, do đó có vai trò trong quá trình sinh ung thư của tế bào gan bị
nhiễm.
1.3. Kiểu gen của HBV.
Cho đến nay các nhà khoa học đã phát hiện ra 8 kiển gen của HBV
được ký hiệu từ A đến H. Một số nghiên cứu đã chỉ rõ được sự phân bố của

HBsAg xuất hiện rất sớm, tăng cao dần và biến mất sau 4 ÷ 8 tuần kể từ
khi có triệu chứng. Tuy nhiên có một số trường hợp HBsAg mất rất sớm trước
khi có triệu chứng lâm sàng và có liên quan đến tuổi nhiễm HBV. Nếu nhiễm
HBV từ khi tuổi còn nhỏ thì tỷ lệ HBsAg chuyển thành âm tính càng thấp [4].
Nếu sau 6 tháng mà HBsAg vẫn còn, dẫn đến nguy cơ chuyển thành
người mang trùng mạn tính. Định lượng HBsAg có giá trị tiên lượng, nếu hàm


15

lượng HBsAg lớn hơn ¼ so với trị số ban đầu trong giai đoạn bình phục thì có
nguy cơ trở thành người mang trùng mạn tính [20].
Có một số trường hợp viêm gan B nhưng HBsAg âm tính, có thể là
nồng độ thấp mà các kỹ thuật hiện đại chưa phát hiện được hay bị trung hòa
bởi lượng anti HBs trội hơn [4].
Ngoài ra cũng có một tỷ lệ bệnh nhân có HBsAg âm tính nhưng vẫn có
anti HBc dương tính hay HBV DNA dương tính trong máu ngoại vi hay trong
tổ chức nhu mô gan[4].
1.4.2. Anti HBs.
Là kháng thể của cơ thể vật chủ tạo ra kháng lại HBsAg. Anti HBs có
thể được tạo thành một cách tự nhiên sau nhiễm HBV hoặc do tiêm chủng
vacxin phòng viêm gan B. Sự chuyển đổi huyết thanh anti HBs có thể xảy ra
một thời gian ngắn ngay sau khi mất HBsAg nhưng cũng có thể kéo dài sau 2
đến 16 tuần sau khi HBsAg biến mất. Khi xuất hiện anti HBs là dấu hiệu bệnh
đã được cải thiện, nó có khả năng tạo miễn dịch suốt đời, chống tái nhiễm [4].
Ở những bệnh nhân tiêm phòng vacxin, đáp ứng miễn dịch thường không
mạnh như nhiễm virus tự nhiên và kháng thể do virus tạo ra không tồn tại lâu mà
giảm dần. Tuy nhiên hiệu quả của vacxin cho thấy đáp ứng của anti HBs thể
dịch đối với các kháng nguyên bề mặt có khả năng bảo vệ chống lại nhiễm HBV [4].
Thông thường HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừ

tăng cao và hoại tử tế bào gan. Với sự phát triển anti HBe sau đó, thường có
sự sụt giảm đáng kể sao chép virus và giảm HBV DNA lưu thông xuống mức
thấp hơn [4].
Sự chuyển đổi huyết thanh với HBeAg là dấu hiệu tốt với sự giảm quá
trình nhân lên của virus, giảm phản ứng viêm và tổn thương mô bệnh học,
làm chậm quá trình xơ hóa. Chuyển đổi huyết thanh tự nhiên với nhiều tỷ lệ