ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------------------------

Phùng Thị Thu Phương

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ β – HYDROXYBUTYRATE MÁU
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------------------------

Phùng Thị Thu Phương

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ β – HYDROXYBUTYRATE MÁU
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM
Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm
Mã số:

60420114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. BS. Bùi Tuấn Anh


trung thực và đề tài này không trùng với bất cứ đề tài nào đã công bố. Nếu sai tôi
xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả

Phùng Thị Thu Phƣơng


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ĐTĐ
ADA

Đái tháo đƣờng
American Diabetes Association
Hiệp hội Đái tháo đƣờng Hoa Kỳ

IDF

International Diabetes Federation
Hiệp hội Đái tháo đƣờng quốc tế

BHB

Beta-hydroxybutyrat

AcAc

Acetoacetat

DKA


Mức lọc cầu thận (GFR)

TKNV

Thần kinh ngoại vi


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính ..................................................... 31
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm chứng .............................................. 34
Bảng 3.2. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..................... 34
Bảng 3.3.Phân bố nhóm bệnh nghiên cứu theo nhóm tuổi ...................................... 35
Bảng 3.4. Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo biến chứng thận ................... 36
Bảng 3.5. Kết quả một số thông số hóa sinh máu .................................................... 37
Bảng 3.6. Nồng độ BHB trong máu của nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1 ......42
Bảng 3.7. Tƣơng quan giữa BHB trong máu với một số chỉ số............................... 47
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa BHB máu với MLCT ............................................... 49


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................. 3
1.1. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG .................................................................................... 3
1.1.1. Dịch tễ của bệnh đái tháo đƣờng ........................................................... 3
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đƣờng .................................................................... 4

2.4.3. Định lƣợng HbA1c .................................................................................. 26
2.4.4. Định lƣợng insulin trong máu ................................................................. 28
2.4.5. Định lƣợng C – peptid ............................................................................. 29
2.4.6. Định lƣợng ure máu................................................................................. 30
2.4.7. Định lƣợng creatinin máu........................................................................ 30
2.4.8. Đánh giá biến chứng thận........................................................................ 30
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................................ 32
2.6. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu ................................................................. 33
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ................................. 34
3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu .................................................... 34
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm chứng: .......................................................... 34
3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.................................. 34
3.2.Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................... 37
3.2.1.Xét nghiệm máu ....................................................................................... 37
3.2.2.Xét nghiệm nƣớc tiểu ............................................................................... 40
3.3.Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 1 ............... 41
3.3.1. Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1 ................. 41
3.3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................... 43


3.4. Mối liên quan giữa BHB máu với một số chỉ số hóa sinh và biến chứng mạn
tính thƣờng gặp ở BN ĐTĐ typ1 ........................................................................... 44
3.4.1. Mối tƣơng quan giữa BHB máu với nồng độ insulin máu ...................... 44
3.4.2. Mối tƣơng quan giữa BHB máu với glucose máu lúc đói ...................... 46
3.4.3. Mối tƣơng quan giữa nồng độ BHB máu và một số chỉ số khác ............ 47
3.4.4. Mối liên quan giữa BHB máu với ceton niệu ......................................... 48
3.4.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB với biến chứng thận .......................... 49
3.4.6. Về mối liên quan với biến chứng thận .................................................... 50
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 51
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................. 52

đái tháo đƣờng, gặp chủ yếu ở ĐTĐ typ 1, hiếm gặp ở ĐTĐ typ 2, và gây ra nhiều
rối loạn chuyển hóa thứ phát nặng nề có thể dẫn tới tử vong. Đây là một cấp cứu nội
khoa, cần đƣợc theo dõi và điều trị tại các khoa điều trị tích cực [3]. Để chẩn đoán
nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đƣờng, ngƣời ta phải dựa vào các dấu hiệu
lâm sàng điển hình nhƣ: dấu hiệu mệt mỏi, mất nƣớc, thở nhanh, tình trạng lơ mơ,
hơi thở có mùi aceton. Nhƣng nhiều khi các dấu hiệu này không điển hình, bệnh
nhân chỉ biểu hiện đau bụng dữ dội hoặc rối loạn tâm thần hoặc tình trạng shock, tụt
huyết áp… Trên phƣơng diện hóa sinh lâm sàng có thể giúp ích cho chẩn đoán nhƣ:
xét nghiệm khí máu thấy bệnh nhân rơi vào tình trạng toan chuyển hóa, phát hiện
thể ceton trong nƣớc tiểu – đây là một xét nghiệm quan trọng nhƣng chỉ phát hiện
(định tính) đƣợc thành phần acetoacetat (chỉ chiếm khoảng 22%) nên nhiều khi khó
phát hiện hoặc chỉ dƣơng tính nhẹ. Một kỹ thuật mới có thể giúp định lƣợng chất

-1-


beta-hydroxybutyrate trong máu (là thành phần chủ yếu, chiếm tới 78% tổng số các
thể ceton) có thể giúp ích đắc lực cho lâm sàng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị
các trƣờng hợp nhiễm toan ceton - một biến chứng có thể gây tử vong ở bệnh nhân
ĐTĐ typ 1.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ βhydroxybutyrate máu ở bệnh nhân đái tháo đường ở Việt Nam” với hai mục tiêu
sau:
1. Khảo sát nồng độ β-hydroxybutyrate máu ở người bình thường và ở bệnh
nhân đái tháo đường typ 1.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ β-hydroxybutyrate máu với một số chỉ
số hóa sinh và biến chứng mạn tính thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường
typ 1.

-2-



-3-


1.1.2. Định nghĩa đái tháo đƣờng:
Đái tháo đƣờng là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyên nhân, bệnh đƣợc
đặc trƣng bởi tình trạng tăng đƣờng huyết mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển
hóa carbohydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng
của insulin hoặc cả hai [4].
Theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (American Diabetes Association – ADA) năm
2014, chẩn đoán ĐTĐ nếu có ít nhất 1 trong 4 tiêu chuẩn sau [21]:
1. HbA1c trong máu ≥ 6,5%, đƣợc định lƣợng bằng phƣơng pháp sắc kí lỏng áp
lực cao (HPLC), hoặc
2. Đƣờng huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (126mg/dL) khi bệnh nhân không đƣợc
sử dụng bất kỳ một nguồn calo nào trong vòng ít nhất 8 giờ (tính từ thời điểm
lấy máu đến thời điểm bữa ăn cuối cùng trƣớc đó), hoặc
3. Đƣờng huyết 2 giờ sau làm nghiệm pháp tăng đƣờng huyết ≥ 11,1 mmol/L
(200mg/dL). Nghiệm pháp đƣợc làm đúng theo quy trình của Tổ chức Y tế
thế giới, sử dụng 75g glucose khan hòa tan trong nƣớc, hoặc
4. Có các triệu chứng kinh điển của tăng đƣờng huyết hoặc cơn tăng đƣờng
huyết, với đƣờng huyết bất kì ≥ 11,1 mmol/L (200mg/dL).
• Trong trường hợp tăng đường huyết không rõ ràng thì nên lặp lại xét
nghiệm để xác định chắc chắn kết quả.
1.1.3. Phân loại bệnh đái tháo đƣờng:
1.1.3.1. Phân loại truyền thống [18], [21]
a. ĐTĐ type 1:
Tế bào β của đảo tụy bị phá hủy, đặc trƣng bởi sự thiếu hụt hoàn toàn insulin.
Do đó trong điều trị cần phải sử dụng insulin ngoại lai để duy trì chuyển hóa, ngăn
ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn mê và tử vong. ĐTĐ type 1 đƣợc
chia thành :

ngƣời lớn. Bệnh chiếm tỉ lệ 90-95% tổng số bệnh nhân ĐTĐ. Đặc trƣng của bệnh là
sự kết hợp giữa tình trạng kháng insulin và sự thiếu hụt insulin một cách tƣơng đối.
Phần lớn các bệnh nhân ĐTĐ type 2 thƣờng xuất hiện ở lứa tuổi trung niên, thừa
cân hoặc béo phì. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng béo phì là một nguyên nhân gây nên
tình trạng kháng insulin, đặc biệt là béo bụng. Tình trạng kháng insulin còn gặp ở
những bệnh nhân không có béo phì nhƣng tăng phân bố mô mỡ ở dƣới da bụng.
Bệnh nhân bị ĐTĐ type 2 hiếm khi bị toan ceton tự phát mà nguy cơ tăng lên
thƣờng do stress hoặc mắc các bệnh lý khác ví dụ nhƣ nhiễm trùng [21].

-5-


c. Đái tháo đƣờng thai kỳ
Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc
đƣợc phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai. ĐTĐ trong thời kỳ mang thai làm
tăng nguy cơ các tai biến sản khoa nhƣ thai có trọng lƣợng to hơn so với tuổi thai ở
các sản phụ bình thƣờng, dị dang, thai chết lƣu và các biến cố sản khoa xung quanh
cuộc đẻ. Nghiệm pháp dung nạp đƣờng huyết đƣợc chỉ định cho các thai phụ có
nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ cao cần đƣợc tầm soát nhƣ: tiền sử đẻ con > 4kg, mắc hội
chứng buồng trứng đa nang. Đái tháo đƣờng trong thai kỳ (gestational diabetes
mellitus - GDM) hay còn gọi là đái tháo đƣờng trong thời gian mang thai, là một
loại đái tháo đƣờng chỉ xảy ra ở phụ nữ mang thai. Nếu một phụ nữ bị đái tháo
đƣờng khi mang thai nhƣng chƣa bao giờ bị đái tháo đƣờng trƣớc đó thì đƣợc chẩn
đoán là đái tháo đƣờng trong thai kỳ. Tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng trong thai kỳ là
khoảng 5% trên tổng số các bà mẹ mang thai, tại Hoa kỳ có khoảng 200,000
trƣờng hợp mỗi năm . Hiện nay bác sỹ sẽ kiểm tra hầu hết các phụ nữ có nguy cơ
đái tháo đƣờng trong thai kỳ từ 24-28 tuần. Nếu nguy cơ cao hơn, nhân viên y tế
có thể kiểm tra sớm hơn, có thể ngay khi phát hiện sản phụ có mang thai [21].
d. Đái tháo đƣờng do các nguyên nhân khác
ĐTĐ còn đƣợc thấy xuất hiện bởi các nguyên nhân khác nhƣ thiếu hụt di

đặc điểm còn chức năng tế bào β nhƣng có thể có kháng thể hoặc không.
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ
1.1.4.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 1
Có nhiều bằng chứng cho thấy cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 1 có liên
quan đến cả hai loại miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Hậu quả cuối cùng của
quá trình này là các tế bào β bị phá hủy, insulin máu giảm nhiều, lâm sàng biểu hiện
là ĐTĐ phụ thuộc insulin [4].
Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của ĐTĐ type 1 đƣợc chia
thành các giai đoạn [21]:
- Giai đoạn 1: Bản chất di truyền-Nhạy cảm gen
- Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn
- Giai đoạn 3: Phát triển một loạt các kháng thể
- Giai đoạn 4: Tổn thƣơng chức năng tế bào β, đƣợc xác định bằng nghiệm
pháp dung nạp glucose máu bằng đƣờng tĩnh mạch.

-7-


- Giai đoạn 5: ĐTĐ lâm sàng
- Giai đoạn 6: Phá hủy hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào β, biểu hiện lâm
sàng là ĐTĐ phụ thuộc insulin, giai đoạn này thƣờng kèm theo nhiều biến chứng.
Cũng có ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao gồm luôn cả giai
đoạn 6, gia đoạn ĐTĐ lâm sàng và các biến chứng của bệnh.
1.1.4.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 2
Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ type 2 chủ yếu là kháng insulin và rối loạn bài
tiết insulin. Cả hai quá trình ngày tƣơng trợ nhau dẫn đến suy kiệt tế bào β.
Rối loạn bài tiết insulin: rối loạn sản xuất insulin cả về chất lƣợng và số lƣợng. có
biểu hiện:
- Mất pha sớm: rối loạn nhịp tiết
- Bất thƣờng về số lƣợng insulin: Ban đầu đa tiết → suy kiệt → thiểu tiết

- Bệnh lý thần kinh do ĐTĐ
- Rối loạn sinh dục do ĐTĐ
1.2. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG CÓ NGUY CƠ NHIỄM TOAN CETON
1.2.1. Đại cƣơng
Năm 1968, Adadevoh đã mô tả một số bệnh nhân ngƣời Negeria mắc toan
ceton do ĐTĐ nhƣng chỉ phụ thuộc insulin trong giai đoạn đầu [19]. Năm 1978 Oli
đã mô tả 7 bệnh nhân ngƣời Negeria cũng với bệnh cảnh nhiễm toan ceton do ĐTĐ
và cần insulin điều trị tạm thời nhƣng sau đó thì thuyên giảm dần sự phụ thuộc
insulin [44]. Tác giả Winter (1987) mô tả nhóm trẻ em béo phì ngƣời Mỹ gốc Phi
khởi phát bệnh ĐTĐ với biểu hiện nhiễm toan ceton nhƣng không tìm thấy sự có
mặt của tự kháng thể và sau đó trở thành ĐTĐ không phụ thuộc insulin [56]. Năm
1994, Banergi và cộng sự đã mô tả một vài trƣờng hợp không điển hình ở ngƣời
trƣởng thành thừa cân ở Caribbean gốc Phi có biểu hiện nhiễm toan ceton nhƣng lại
có đặc điểm lâm sàng giống nhƣ ĐTĐ type 2 [26]. Đến năm 1995, Umpierrez và
cộng sự đã nghiên cứu trên đối tƣợng béo phì ngƣời Mỹ gốc Phi ở Atlanta, Georgia
khởi phát ĐTĐ muộn với bệnh cảnh nhiễm toan ceton cho kết quả dự trữ chức năng
tế bào β ở nhóm đối tƣợng này cao hơn so với nhóm bệnh nhân toan ceton thể trạng
gầy và chức năng tế bào β cải thiện tốt sau 12 tuần điều trị [50]. Và đến năm 2004,
Mauvaris-Jarvis và cộng sự đã đƣa ra tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân ĐTĐ type 2 có
nguy cơ nhiễm toan ceton: “Bệnh ĐTĐ mới khởi phát mà có ceton niệu dƣơng tính
hoặc có bệnh cảnh của nhiễm toan ceton thực sự và không có sự có mặt của kháng

-9-


thể ICAs hoặc GAD 65” [32]. Dựa vào các nghiên cứu trên đối tƣợng bệnh nhân
ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan đã làm sáng tỏ dần đặc điểm lâm sàng và phân loại
ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan nhƣ dạng trung gian giữa ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2.
Nhận định đó cũng trùng hợp với vấn đề đang đƣợc bàn luận nhiều về khái niệm
thiếu hụt chức năng tế bào β có vẻ là tổn thƣơng tiên phát trong sinh lý bệnh ĐTĐ

nếu không có kháng thể thì chia thành 2 dƣới nhóm tùy theo có phụ thuộc insulin
dài hạn hay không: ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton phụ thuộc insulin (Ketosisprone-diabetes-insulin dependent: KDP-ID) và ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton
không phụ thuộc insulin (Ketosis-prone-diabetes-noninsulin dependent: KDP-NID).
ĐTĐ type 1a và KDP-ID đều có đặc điểm lâm sàng giống nhƣ ĐTĐ type 1 với đặc
điểm chức năng tế bào β bị suy kiệt trong khi đó KDP-NID có đặc điểm lâm sàng
giống nhƣ ĐTĐ type 2 đó là chức năng tế bào β còn bảo tồn [32].
- Phân loại thứ ba: dựa vào BMI theo nhóm tác giả Guillermo E.Umpierrez
và cộng sự chia ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton thành nhóm béo (BMI≥28
kg/m2) và nhóm gầy (BMI

-12-


1.2.5. Biểu hiện lâm sàng của nhiễm toan ceton ĐTĐ [52]
a. Yếu tố thuận lợi
Nhiễm toan ceton nhiều khi xảy ra không rõ nguyên nhân, nhƣng sẽ dễ dàng
xảy ra nếu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ có thêm:
- Các bệnh nhiễm trùng nhƣ viêm phổi, viêm màng não, các nhiễm trùng
đƣờng tiêu hóa, nhiễm trùng đƣờng tiết niệu, cảm cúm…
- Chấn thƣơng, kể cả stress về tinh thần
- Nhồi máu cơ tim, đột quỵ…
- Sử dụng các thuốc có cocain
- Sử dụng thuốc hạ glucose máu không đúng chỉ định và liều lƣợng
b. Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng
* Các triệu chứng
- Buồn nôn và nôn
- Khát nhiều, uống nhiều và tiểu nhiều
- Mệt mỏi và/hoặc chán ăn
- Đau bụng
- Nhìn mờ
- Các triệu chứng về ý thức nhƣ ngủ gà, mơ màng
* Các dấu hiệu
- Nhịp tim nhanh
- Hạ huyết áp
- Mất nƣớc
- Da khô nóng
- Thở kiểu Kussmaul
- Suy giảm ý thức và/hoặc hôn mê
- Hơi thở có mùi ceton


>10

> 12

>12

Ceton máu

+

+

+

Ceton niệu

+

+

+

Glucose máu (mmol/L)
pH
Bicarbonate (mmol/L)
Khoảng trống anion (AG)

1.3.CÁC THỂ CETON TRONG CƠ THỂ
1.3.1. Khái niệm về thể ceton:

-15-