B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHAN TH KIM THY

Đề CƯƠNG ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị VIRUS
VIÊM GAN B ở NHữNG BệNH NHÂN ĐIềU TRị UNG THƯ
BIểU MÔ Tế BàO BằNG PHƯƠNG PHáP NúT HóA CHấT ĐộNG
MạCH GAN TạI BệNH VIệN BạCH MAI Từ 2011-2016
Chuyờn ngnh: Ni khoa
Mó s: 60720140
CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. NGUYN TH VN HNG
TS. PHM CM PHNG

H NI 2015
MC LC



DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


5

Cho đến nay, trên thế giới có rất nhiều phương pháp điều
trị ung thư gan nguyên phát như: phẫu thuật gan, tiêm cồn


6

vào khối u, đốt sóng cao tần, phóng xạ, miễn dịch, ghép
gan… Mỗi phương pháp có những ưu và nhược điểm khác
nhau. Nút hóa chất động mạch gan phương pháp được lựa
chọn khi người bệnh phát hiện ở giai đoạn muộn, không còn
thích hợp với chỉ định điều trị triệt để. Khi người bệnh ở giai
đoạn trung bình (Barcelona B ), có nhiều khối ung thư nhưng
chức năng gan và toàn trạng của người bệnh vẫn còn được
đảm bảo (Child – Pugh A-B, PS 0) nút mạch hóa chất là
phương pháp điều trị được khuyến cáo và thời gian sống thêm
trung bình là 20 tháng [7]. Do vậy việc điều trị viêm gan B là
một vấn đề quan trọng, đặc biệt ở những bệnh nhân đã có
ung thư gan mà có viêm gan B nhằm mục đích: loại bỏ sự tiếp
tục nhân lên của virus viêm gan B, cải thiện hiện tượng viêm
gan mạn tính cũng như làm giảm tần suất xơ gan, ung thư tại
những vùng gan không có khối u và góp phần làm giảm lây
nhiễm virus viêm gan B.Việc song song và tiếp tục điều trị
thuốc kháng virus viêm gan B ở những bệnh nhân HCC được
TACE đã đang thực hiện trên thế giới và ở Việt Nam. Gần đây
theo nghiên cứu của Jang JW và cộng sự cho thấy có sự tái
hoạt động của virus viêm gan B ở bệnh nhân HbsAg âm tính
với HCC [3]. Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam vấn đề này chưa
được chú ý theo dõi cũng như các báo cáo nghiên cứu.
Vì vậy ,chúng tôi tiến hành nghiên cứu: ”Đánh giá hiệu
quả điều trị virus viêm gan B ở những bệnh nhân điều

HBsAg. Nhân có kháng nguyên nhân HbcAg, vòng ADN một
sợi âm dài và một sợi dương ngắn, không xoắn, và có


8

polymerase. ADN sợi âm mã hóa tất cả protein HBV từ 4
khung đọc mở S,P,X,C.

Hình 1.1: Cấu trúc của 1 virion [2]
+ Vùng S: gồm 3 vùng PreS1,PreS2,S có vai trò khởi
động và dịch mã .
+ Vùng X: mã hóa protein có khả năng tác động đến sự
phát triển ung thư gan nguyên phát liên quan HBV.
+ Vùng C: chịu trách nhiệm tiết HBeAg.
+Vùng P: mã hóa polymerase của virus.
Các dạng phần tử HBV có 3 loại: Phần tử kháng nguyên
bề mặt, phần tử nhân, virion hoàn chỉnh.


9

Hình 1.2: Ba dạng cấu trúc của HBV trong
huyết thanh [2]
1.1.2. Genotype và phân bố địa lý của genotype virus
viêm gan B.
Hiện

có


ra.
1.1.3. Sinh trưởng và chu kỳ đời sống của virus viêm
gan B.
Quá trình sinh trưởng của virus viêm gan B trong tế bào
gan bắt đầu bằng gắn kết, nhập nội bào, hòa màng của phân
tử HBV với tế bào gan theo một quy trình lần lượt như sau:
Bước 1: Tách vỏ bọc và để nucleocapsid nhập vào nhân
của tế bào gan.
Bước 2: Giải phóng và sửa chữa 2 vòng AND nhờ vào
những men nội sinh sao chép ngược của virus để tạo ra
cccDNA và cũng giải phóng AND polymerase.cccDNA tạo ra ở
ngoài nhiễm sắc thể,là mẫu để polymerase II của tế bào tạo
ra tất cả ARN-HBV.Việc sửa chữa 2 vòng DNA thành cccDNA
gồm 4 công đoạn:
+ Hoàn thành sợi DNA (+)
+ Tách một protein khuôn mẫu từ AND (-)

và một

oligoribonucleotid khuôn mẫu từ DNA (+)
+ Loại trừ đoạn cuối không cần thiết tại điểm cuối của
DNA vòng.
+ Nối 2 đoạn cuối của 2 vòng DNA (+).


11

Hình 1.3: Quá trình nhân lên của virus viêm gan B và
sản xuất HBsAg.[2]
1.1.4. Các dấu ấn của HBV trong huyết thanh

dấu ấn chưa xuất hiện. Giai đoạn sau của quá trình nhiễm
virus viêm gan B nhất là khi bệnh bùng phát có HBsAg dương
tính cơ thể tạo ra kháng thể anti-HBs dương tính nhưng chưa
đủ mạnh để làm HBsAg âm tính, hoặc HBsAg âm tính một
cách tự nhiên hay do tác động của đột biến trên vùng gen s
và cơ thể không tạo anti-HBs khi HBsAg cùng âm tính để chẩn
đoán cùng làm anti-HBc và HBV DNA [1].
1.1.4.2. Kháng nguyên nhân HbcAg và kháng thể kháng
HbcAg (anti-HBc )
HBcAg là kháng nguyên cấu trúc của phần nucleocapsit,
vì HbcAg không có đoạn peptid tín hiệu như HbeAg nên không
được bài tiết ra khỏi tế bào gan. Do HbcAg chỉ xuất hiện trong
tế bào gan nên chỉ có thể phát hiện được khi làm sinh thiết gan.
Nếu trong tế bào gan có HbcAg thì bao giờ trên màng tế bào


13

cũng có HBsAg và nồng độ DNA polymerase luôn tăng cao. Tuy
nhiên đặc điểm sinh sản không hoàn hảo của virus viêm gan B
là sản xuất dư thừa lớp lipoprotein của vỏ, do đó không có sự
cân bằng giữa HBsAg và HbcAg.
Anti-HBc luôn xuất hiện sớm thứ 3 sau nhiễm HBV. Trong
viêm gan B cấp anti-HBc được hình thành vào lúc xuất hiện
các triệu chứng lâm sàng, khi HBcAg tới đỉnh cao trong máu,
và là kháng thể đầu tiên khi cơ thể đáp ứng miễn dịch với
virus.
Anti-HBc gồm 2 loại: IgM anti-HBc và IgG anti-HBc, trong
đó anti HBc xuất hiện sớm nhất và thường được dùng chẩn
đoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính. Trong giai đoạn sau của

Thời gian chuyển đổi huyết thanh HbeAg liên quan đến
một số yếu tố như tuổi nhiễm, giới, kiểu gen virus viêm gan B,
chủng tộc, điều kiện kinh tế xã hội, điều kiện môi trường
sống. Bệnh nhân viêm gan mạn HBeAg âm tính tuổi trung
bình cao hơn nhóm HbeAg dương tính, kiểu gen B có tỷ lệ
chuyển đổi huyết thanh cao hơn và sớm hơn kiểu gen C.
Những đợt ALT tăng cao kịch phát là dấu hiệu báo trước sự
chuyển đổi huyết thanh HbeAg.
Tuy nhiên không phải tất cả các trường hợp HbeAg âm
tính đều có nghĩa là bệnh không tiến triển. Trên những bệnh
nhân xuất hiện đột biến ở một số vị trí trên gen X và vùng
core-promoter của HBV DNA, các đột biến này tuy gây ức chế
sự tổng hợp của HbeAg nhưng lại kích thích quá trình nhân
lên của HBV ÂN.


15

Anti – HBe xuất hiện muộn ở giai đoạn phục hồi. Khi có
kháng thể anti HBe trong máu là dấu hiệu chứng tỏ bệnh
đang được cải thiện. Thông thường khi anti-HBe dương tính thì
HbeAg âm tính. Tuy nhiên nếu nồng độ anti-HBe chưa đủ
mạnh thì có thể tồn tại song hành dương tính cả HBeAg và
anti-HBe. Tương tự như vậy trong nhiều trường hợp gặp cả hai
đều âm tính. Tần xuất chuyển đổi huyết thanh với HBeAg và
xuất hiện anti-HBe tự nhiên vào khoảng 10-15%, tỷ lệ này có
thể cao hơn trên quần thể bệnh nhân được điều trị thuốc
kháng virus. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu quá trình
chuyển đổi HBeAg do dùng thuốc không bền vững bằng quá
trình chuyển đổi tự nhiên. Các nghiên cứu trên bệnh nhân

đây mà không có bằng chứng hoạt động của virus hay của
bệnh về mô học, sinh hóa, virus học trong hiện tại.
+ Đợt bùng phát hoặc cấp nặng của viêm gan B: Sự
tăng không liên tục của hoạt động men gan > 10 lần giới hạn
trên bình thường hoặc lớn 2 lần giá trị nền của bệnh nhân.
+ Viêm gan B tái hoạt động: Sự xuất hiện trở lại của
tình trạng viêm hoại tử tế bào gan ở người mà được biết đến
có trạng thái mang HBsAg không hoạt động hoặc viêm gan B
đã hồi phục.
+ Sự làm sạch HBeAg: mất HBeAg ở người mà trước
đó HBeAg (+).
+ Chuyển đảo huyết thanh HBeAg: mất HBeAg và
xuất hiện anti HBeAg ở người mà trước HBeAg (+) và anti HBe
(-).
+ Sự trở lại HBeAg: xuất hiện trở lại HBeAg ở người
trước đây HBeAg () và anti HBe (+).


17

1.1.7. Các thuốc điều trị virus viêm gan B.
Có 2 nhóm là:
- Interferon (INF).
- Nucleos(t)ides
Thuốc kháng virus hiện nay chỉ có thể làm cho virus
viêm gan B ngưng hoạt động, không sinh sản được( đưa về
dạng người lành mang mầm bệnh ) và như vậy ngăn chặn và
làm giảm thiểu tối đa biến chứng xơ gan và ung thư gan. Khi
ấy thử máu chỉ còn vỏ HbsAg mà không thấy HBV – DNA
( HBV – DNA = 0 hay dưới ngưỡng phát hiện) Tỷ lệ này đạt

ít

Nhiều

Bilirubin huyết
thanh
Albumin huyết

< 35 µmol/l 35 – 50 µmol/l
> 35 g/l

28 – 35 g/l

> 50 µmol/l
< 28 g/l


18

thanh
Prothrombin

> 54 %

45 – 54 %

< 45 %

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ xơ gan:xơ gan
Child-Pugh A,B tiên lượng còn khả quan có thể can thiệp điều

toàn thế giới theo số liệu năm 2004 [ ] và là nguyên nhân
đứng hàng thứ 2 trong số các bệnh lý ung thư gây tử vong
( chiếm 9,1% các ca tử vong do ung thư ). Do tỷ lệ mắc bệnh
ở các khu vực khác nhau nên cũng có sự khác biệt về tỷ lệ tử
vong do UTBMTBG ở các khu vực.
1.2.3. Thời gian sống thêm.
Sự tương đồng về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc của
UTBMTBG cho thấy đây là một bệnh có tiên lượng sống kém.
Thời gian sống trung bình của người bệnh UTBMTBG thường
dưới 1 năm. Nếu không được điều trị hiệu quả, thời gian sống
trung bình là dưới 5 tháng.
Thời gian sống thêm trung bình của các người bệnh mắc
UTBMTBG ngắn được lý giải do nhiều nguyên nhân như giai
đoạn đầu của bệnh thường không có triệu chứng, bệnh có tiến
triển tự nhiên ác tính,bệnh hay xảy ra trên nền người bệnh có
suy yếu chức năng gan và các phương pháp phát hiện, chẩn
đoán còn một số hạn chế. Những người bệnh có triệu chứng


20

rõ rệt thường là đã ở giai đoạn muộn

và việc điều trị gặp

nhiều khó khăn.
1.2.4. Dịch tễ về nguyên nhân gây UTBMTBG.
Trên 80% nguyên nhân gây UTBMTBG là do virus viêm
gan B và virus viêm gan C. Ngoài ra tỷ lệ mắc khác nhau còn
do có sự khác nhau về: khu vực, các nước, tuổi, giới, chủng

tích hợp DNA của HBV vào gen của người bệnh từ đó thay đổi
sự bộc lộ các gen hoặc làm nhiễm sắc thể mất ổn định.
1.2.6. Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan nguyên
phát.
1.2.6.1. Các xét nghiệm sinh hóa:
- AFP (Alphafetoprotein): là một loại glycoprotein được
gan tổng hợp từ thời kỳ bào thai. AFP tăng cao vào tuần thứ 6
cho đến tuần thứ 12 sau đó giảm dần và giảm mạnh khi sinh
ra chỉ còn 100ng/ml và đạt mức độ ổn định ở trẻ 1 tuổi. AFP ở
bệnh nhân ung thư gan có trọng lượng phân tử 72 000 với
thành phần gồm 3-4% cacbonhydrat và phần còn lại là
protein. Người ta thấy AFP được tăng tổng hợp từ các tế bào
gan bị ung thư, nên chỉ có ung thư tế bào gan mới có AFP
tăng cao.Có khoảng 20-40% các trường hợp ung thư gan mà
AFP bình thường. Tuy nhiên khi AFP tăng trên 500ng/ml mới có
giá trị chắc chắn chẩn đoán ung thư gan.
- Một số xét nghiệm có giá trị phụ giúp thêm cho chẩn
đoán trong trường hợp AFP âm tính: CEA( carcinoembryonic
antigen), BFP( Basic fetopotei), phospatase kiềm, GGTP
(gamma-glutamyl-transpptidase),

Descacboxy


22

pothrombin,Protein gắn B12, AFU(Alpha 1 fucosidase), alpha 1
antichymotrypsin cũng tỏ ra có nhiều triển vọng.
1.2.6.2. Các phương pháp thăm dò hình thái.
- Soi ổ bụng: giúp phân biệt được ung thư gan nguyên

thương là phương pháp có giá trị cao trong chẩn đoán
UTGNP.
- Chụp động mạch gan: là 1 kĩ thuật phức tạp,ít sử
dụng ,chỉ định khi trên phim chụp khi thấy vùng khối u có
hiện tượng tăng sinh mạch máu gấp nhiều lần so với bình
thường.
- Chụp cộng hưởng từ hạt nhân:
Là phương pháp hiện hình được coi là tốt nhất hiện nay.
Do có thể phân biệt được mức năng lượng rất nhỏ nên có thể
nhận biết được các thương tổn còn rất nhỏ trong gan. Nhờ có
đặc tính này mà nhiều khối u nhỏ

0

Đơn độc

I

A2

0

Đơn độc

I

A3

0

Đơn độc

I

A4

0

GĐ B: HCC
trung gian
GĐ C: HCC



25

mạch
máu
hoặc di
tiến triển
căn
ngoài
gan*
GĐ: HCC GĐ
Mọi giai
3-4**
III**
Child-PughC**
cuối
đoạn
GĐ A và B: đầy đủ tất cả các tiêu chuẩn.
GĐ C: ít nhất một tiêu chuẩn *: PST 1-2 hoặc xâm lấn mạch/di
can ngoài gan
GĐ D: ít nhất một tiêu chẩn **:PST 3-4 hoặc okuda giai đoạn
III/Child-Pugh C.
Phân chia giai đoạn ung thư gan theo Okuda
Dấu hiệu
Cổ trướng
Bilirubin huyết thanh > 3mg%
Albumin huyết thanh < 30 g/l
Thể tích u >50% thể tích gan