B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI
========

B Y T

PHAN TH KIM THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị VIRUS VIÊM GAN B
ở NHữNG BệNH NHÂN ĐIềU TRị UNG THƯ GAN NGUYÊN PHáT
BằNG PHƯƠNG PHáP NúT HóA CHấT ĐộNG MạCH GAN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Từ 2011-2016

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI - 2015


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
========

PHAN TH KIM THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị VIRUS VIÊM GAN B
ở NHữNG BệNH NHÂN ĐIềU TRị UNG THƯ GAN NGUYÊN PHáT
BằNG PHƯƠNG PHáP NúT HóA CHấT ĐộNG MạCH GAN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Từ 2011-2016

những bệnh nhân đã có ung thư gan mà có viêm gan B nhằm mục đích: loại
bỏ sự tiếp tục nhân lên của virus viêm gan B, cải thiện hiện tượng viêm gan
mạn tính cũng như làm giảm tần suất xơ gan, ung thư tại những vùng gan
không có khối u và góp phần làm giảm lây nhiễm virus viêm gan B. Trong đó
mục tiêu của quá trình điều trị viêm gan B là loại bỏ HBV DNA.
Ung thư gan nguyên phát là một bệnh ác tính khá phổ biến,trong đó
ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma-HCC) chiếm tỉ lệ từ
85-90%. Theo đánh giá mới nhất, HCC đứng hàng thứ 5 trong các loại ung
thư và là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây tử vong. Ở Việt Nam chưa có số
liệu trên phạm vi toàn quốc nhưng theo thống kê ở một số tỉnh thành thì HCC
là một trong những bệnh ung thư thường gặp nhất [2].
Cho đến nay, trên thế giới có rất nhiều phương pháp điều trị ung thư
gan nguyên phát như: phẫu thuật gan, tiêm cồn vào khối u, đốt sóng cao tần,
phóng xạ, miễn dịch, ghép gan… Mỗi phương pháp có những ưu và nhược
điểm khác nhau. Nút hóa chất động mạch gan phương pháp được lựa chọn
khi phần lớn bệnh nhân đến muộn, khối u đã lớn, khối u nằm ở vị trí không
thể thực hiện được được thủ thuật tiêm cồn hay đốt sóng cao tần, nhất là
những khối u có tăng sinh mạch nhiều…Bên cạnh việc lựa chọn phương pháp


7

điều trị ung thư gan đã khó, bệnh nhân có kèm viêm gan B phải đối mặt với
tình trạng làm giảm miễn dịch toàn thân của hóa chất nút mạch. Mặc dù gần
đây phương pháp nút mạch gan đã được cải tiến nhiều, có nhiều hóa chất mới
được ứng dụng với các tác dụng phụ ở mức tối thiểu nâng cao hiệu quả điều
trị của phương pháp từ (…..% đến…..% bệnh nhân sống trên 6 tháng) [3] thì
gần đây trên thế giới đã có các nghiên cứu và bài báo quốc tế đã có ý kiến [4]
cho rằng có sự bùng phát số lượng virus viêm gan B khi điều trị nút hóa chất
động mạch gan cho những bệnh nhân ung thư gan có viêm gan B. Ở Việt

polymerase. ADN sợi âm mã hóa tất cả protein HBV từ 4 khung đọc mở
S,P,X,C.

Hình 1.1: Cấu trúc của 1 virion.
+ Vùng S: gồm 3 vùng PreS1,PreS2,S có vai trò khởi động và dịch mã .


9

+ Vùng X: mã hóa protein có khả năng tác động đến sự phát triển ung
thư gan nguyên phát liên quan HBV.
+ Vùng C: chịu trách nhiệm tiết HBeAg.
+ Vùng P : mã hóa polymerase của virus.
Các dạng phần tử HBV có 3 loại: Phần tử kháng nguyên bề mặt, phần
tử nhân, virion hoàn chỉnh.

Hình 1.2: Ba dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh.
1.1.2. Genotype và phân bố địa lý của genotype virus viêm gan B.
Hiện có 8 genotype HBV đã được xác định : A,B,C,D,E,F,G,H .
Trong đó :
+ Genotype A :Phát hiện chủ yếu ở vùng Bắc Âu của Châu Âu và Bắc
Mỹ.
+ Gnotype B,C: phổ biến ở dân bản địa Đông Nam Á.
+ Genotype D: phân bố mọi nơi,ở nhóm tiêm chích ma túy,cao ở vùng
nam Châu Âu và Bắc Phi.
+ Genotype E : vùng Tây và Nam Phi.
+ Genotype F : không thuần nhất nhất ,phát hiện ở Nam và Trung Mỹ.
Phân bố genotype còn phụ thuộc các đợt di dân đã xảy ra.



virus, sự gia tăng có thể chỉ ra sự xuất hiện của các biến thể kháng thuốc hoặc
sự bùng phát cơ hội khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm, cũng như
sự kết hợp với định lượng nồng độ HBsAg để đánh giá sự lui bệnh ổn định và
tạm dừng điều trị thuốc kháng virus khi không có sự chuyển đảo huyết thanh
Anti HBs.
1.1.5. Viêm gan B mạn tính
Virus viêm gan B được lây truyền theo con đường máu và tình dục.Kết
quả sự nhiễm virus viêm gan B sẽ dẫn đến tương tác virus và vật chủ phức tạp
mà hậu quả là bệnh có biểu hiện triệu chứng hoặc bệnh không triệu chứng
.Bệnh nhân có thể miễn dịch với HBV hoặc có thể là người mang mầm bệnh
mạn tính sau đó phát triển xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan.
1.1.5.1. Một số định nghĩa theo hiệp hội bệnh gan Hoa Kỳ 2009 (American
Association for the Study of Liver Disease) [ ].
+ Viêm gan B mạn tính: là bệnh viêm hoại tử mạn tính tế bào gan gây
nên bởi nhiễm virus viêm gan B kéo dài trên 6 tháng.Bệnh có thể chia thành
viêm gan B mạn tính HBeAg (+) và HBeAg (-).
+ Viêm gan B hồi phục: Nhiễm virus viêm gan B trước đây mà không
có bằng chứng hoạt động của virus hay của bệnh về mô học, sinh hóa, virus
học trong hiện tại.
+ Đợt bùng phát hoặc cấp nặng của viêm gan B: Sự tăng không liên
tục của hoạt động men gan > 10 lần giới hạn trên bình thường hoặc lớn 2 lần
giá trị nền của bệnh nhân.


12

+ Viêm gan B tái hoạt động: Sự xuất hiện trở lại của tình trạng viêm
hoại tử tế bào gan ở người mà được biết đến có trạng thái mang HBsAg
không hoạt động hoặc viêm gan B đã hồi phục.
+ Sự làm sạch HBeAg: mất HBeAg ở người mà trước đó HBeAg (+).

son, sao mạch.
Những bệnh nhân xơ gan có thể có các triệu chứng như sau: cổ trướng,
vàng da, xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, phù ngoại biên,
vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, tuần hoàn bàng hệ.
1.1.5.5. Cận lâm sàng
- Viêm gan B mạn tính không hoạt động :
Giai đoạn này ALT, AST bình thường, HBeAg và HBV DNA có thể
âm tính. Anti-HBs, IgM anti-HBc, anti – Hbe cũng có thể xuất hiện trong
huyết thanh.
-

Viêm gan B mạn tính hoạt động:
BN thường có men gan tăng mức độ nhẹ đến trung bình (≤ 5xULN).
ALT thường tăng rất cao co thể được quan sát trong những trường hợp đợt
hoại tử cấp hoặc bệnh trầm trọng, và bệnh có thể đi cùng với sự suy giảm
chức năng gan (giảm albumin máu, tăng bilirubin máu, kéo dài thời gian PT)
HBV DNA tăng cao trong giai đoạn này. HBsAg và IgG anti-HBc hoặc
IgM (trong trường hợp có đợt kịch phát) được xác định trong huyết thanh.
1.1.5.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh việm gan B mạn tính theo hiệp hội
nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương (Asia Pacific Association for
the Study of Liver – APASL) 2012.

•
•

HBsAg (+) hơn 6 tháng.
Hàm lượng HBV DNA huyết thanh > 20000 IU/ml (10 5 copies/l) ở người
viêm gan B mạn tính có HBeAg (+), nồng độ HBV DNA huyết thanh > 2000

•

UTGNP trên những bệnh nhân xơ gan. Những bệnh nhâ ung thư gan nguyên
phát trên lâm sàng được chẩn đoán bằng soi ổ bụng và mổ tử thi. Nguy cơ
mắc bệnh UTGNP đối với các trường hợp xơ gan phì đại là 10 – 55%, đối với
xơ gan teo là 3-10%, tỷ lệ này không phụ thuộc vào nguyên nhân xơ gan. Tuy


15

nhiên, tùy theo nguyên nhân mà có tỷ lệ ung thư hóa nhiều hay ít như: xơ gan
hoại tử do viêm gan mạn tính là 15 – 20% ung thư hóa. Ở Pháp 80% ung thư
gan phát triển từ xơ gan do rượu, ở một số nước Châu Á, Châu Phi và Việt
Nam có tới 80 – 90 % là UTGNP là do xơ gan, do viêm gan B, C mạn tính.
Theo Caroli, ở Pháp ung thư hóa trong quá trình xơ là 27%, ở Anh là
30%. Ngược lại, theo Pleche, tổn thương xơ gan trên các bệnh nhân ung thư là
46%. Theo Behamoun là 70 %. Theo Lê Tuyết Anh và Nguyễn Khánh Trạch
là 80 – 90 %. Hiếm gặp ung thư gan phát triển trên một gan hoàn toàn bình
thường. Những trường hợp này người ta nghĩ nhiều đến ung thư gan có liên
quan đến hóa chất và thường gặp ở lứa tuổi trẻ có thể trạng tốt.
Cơ chế bệnh sinh xơ gan
Các yếu tố gây hại tác động lâu dài đối với gan dẫn tới nhu mô gan bị
hoại tử, gan phản ứng lại bằng tăng cường tái sinh các tế bào và tăng sinh các
sợi xơ. Tổ chức xơ tạo ra nhưng vách xơ nối khoảng cửa với các vùng trung
tâm của tiêu thùy gan, chia cắt các tiểu thùy. Các cục, hòn tân tạo do các tế
bào gan tái sinh gây ra sự chèn ép, ngăn cản làm rối loạn sự lưu thông của
tĩnh mạch cửa và gan, dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Các xoang
(sinusoid) tồn tại ở chu vi các cục tái tạo trở thành những mao quản, dẫn tắt
tĩnh mạch vào thằng tĩnh mạch gan, tạo ra những đường dò bên trong, làm
cho tế bào gan còn hoạt động bị thiếu máu tĩnh mạch cửa. Khi cấu trúc của hệ
thống mạch máu của gan bị đảo lộn như vậy thì chức năng và nuôi dưỡng tế
bào gan ngày càng giảm, tình trạng hoại tử và xơ hóa ngày càng tăng. Quá

Nhiều

Bilirubin huyết
thanh

< 35 µmol/l

35 – 50 µmol/l

> 50 µmol/l

Albumin huyết
thanh

> 35 g/l

28 – 35 g/l

< 28 g/l

Prothrombin

> 54 %

45 – 54 %

< 45 %

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ xơ gan:xơ gan Child-Pugh
A,B tiên lượng còn khả quan có thể can thiệp điều trị.Xơ gan Child-Pugh C

1.2.3. Thời gian sống thêm.
Sự tương đồng về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc của UTBMTBG cho thấy
đây là một bệnh có tiên lượng sống kém. Thời gian sống trung bình của người
bệnh UTBMTBG thường dưới 1 năm. Nếu không được điều trị hiệu quả, thời
gian sống trung bình là dưới 5 tháng.
Thời gian sống thêm trung bình của các người bệnh mắc UTBMTBG
ngắn được lý giải do nhiều nguyên nhân như giai đoạn đầu của bệnh thường


18

không có triệu chứng, bệnh có tiến triển tự nhiên ác tính,bệnh hay xảy ra trên
nền người bệnh có suy yếu chức năng gan và các phương pháp phát hiện,
chẩn đoán còn một số hạn chế. Những người bệnh có triệu chứng rõ rệt
thường là đã ở giai đoạn muộn và việc điều trị gặp nhiều khó khăn.
1.2.4. Dịch tễ về nguyên nhân gây UTBMTBG.
Trên 80% nguyên nhân gây UTBMTBG là do virus viêm gan B và
virus viêm gan C. Ngoài ra tỷ lệ mắc khác nhau còn do có sự khác nhau về:
khu vực, các nước, tuổi, giới, chủng tộc, tình trạng xơ gan, aflatoxin, rượu,
bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu và một số yếu tố nguy cơ khác (thuốc
lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê và tác
động của gen).
1.2.5. Cơ chế bệnh sinh hình thành UTBMTBG của HBV.
HBV gây UTBMTBG qua cả 2 con đường trực tiếp và gián tiếp. Con
đường trực tiếp thông qua tổn thương các tế bào gan mạn tính do quá trình
viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào gan khiến tăng tích lũy các đột biến trong bộ
gen của tế bào từ đó dẫn đến quá trình biến đổi ác tính và nhân lên tạo thành
khối ung thư gan. Ben cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả năng gây ung
thư. HBV có bộ gen cấu tạo gồm một chuỗi DNA không cân xứng và có thể
tích hợp được vào bộ gen của con người. Điều này đã được khẳng định bằng


phospatase

kiềm,

GGTP

(gamma-glutamyl-transpptidase),

Descacboxy pothrombin, Protein gắn B12, AFU(Alpha 1 fucosidase), alpha 1
antichymotrypsin cũng tỏ ra có nhiều triển vọng.
1.2.6.2. Các phương pháp thăm dò hình thái.
- Soi ổ bụng: giúp phân biệt được ung thư gan nguyên phát hay thứ
phát ,ug thư xuất hiện trên nền gan lành hoặc gan xơ, dễ dàng sinh thiết và
chọc hút tế bào dưới hướng dẫn của đèn soi. Nhược điểm: không phát hiện
được ung thư gan ở giai đoạn sớm, khi khối u nằm sâu trong nhu mô gan và


20

đây là thủ thuật thăm dò chảy máu, khá phức tạp và có thể có tai biến trong
khi làm thủ thuật.
- Kĩ thuật hiện hình gan bằng đồng vị phóng xạ: Sử dụng chất phóng xạ
Ga67 -Citrate tiêm vào tĩnh mạch bệnh nhân nghi ngờ có khối u gan. Nhờ có
hệ thống liên võng nội mô nên Ga67-Citrate được giữ lại và phát ra các tia từ
mọi phía người ta ghi được các hình ảnh gan. Kĩ thuật này có độ nhạy thấp, tỷ
lệ dương tính giả cao, ít có giá trị trong chẩn đoán ung thư gan sớm
- Siêu âm: Gần đây với việc sử dụng các máy siêu âm có độ phân giải
cao và siêu âm Doppler đã giúp nâng cao khả năng phát hiện và phân biệt một
tổn thương là lành tính và ác tính trong gan. Trong ung thư gan tổn thương có

còn rất nhỏ trong gan. Nhờ có đặc tính này mà nhiều khối u nhỏ
Khối u gan phát triển được là nhờ sự nuôi dưỡng của các động mạch
gan.Bình thường tế bào gan được nuôi dưỡng từ 2 nguồn máu: 75% máu được
cung cấp từ tĩnh mạch cửa, 25% máu được cung cấp từ tĩnh mạch gan. Trong
trường hợp UTGNP các tế bào ung thư nhận 90% máu nuôi từ động mạch
gan, còn lại chỉ có 10% máu từ tĩnh mạch cửa. Làm tắc động mạch gan sẽ hạn
chế được sự phát triển của khối u, làm khối u hoại tử và hình thành vỏ xơ bao
bọc quanh khối.
1.3.2. Kỹ thuật
Phương pháp được tiến hành dưới Xquang có màn tăng sang hoặc dưới
máy chụp mạch máu. Đưa Catheter từ động mạch đùi phải qua động mạch chủ
bụng vào động mạch gan chung, rồi vào nhánh của động mạch nuôi dưỡng khối


23

u. Bơm hóa chất được pha lẫn với Lipiodol vào khối u sau đó nút động mạch
khối u bằng Gelfoam (Spongel). Nhờ do tính chất của Lipiodol được bắt giữ
mạnh và lưu lại trong khối u nên nó sẽ làm cho hóa chất cũng được lưu giữ lâu
trong khối có tác dụng tăng hiệu quả của hóa chất chống ung thư.
1.3.3. Tiến triển
Các tế bào ung thư bị hạn chế nguồn nuôi dưỡng và chịu tác dụng của
hóa chất chống ung thư làm cho khối u dần bị hoại tử và hình thành vỏ xơ bao
bọc quanh khối.Thăm dò chức năng gan sau tắc mạch có thể thấy men gan
GOT tăng cao từ 10-20 lần, kéo dài 5-7 ngày. Ở hầu hết bệnh nhân, GOT trở
về bình thường trong vòng 10 ngày và không quá 3 tuần sau nút mạch.


24

CHƯƠNG 2

- Có thông cửa - chủ.
- Rối loạn đông máu nặng :Tiểu cầu< 50 000/mm3, Prothrombin < 50%.
- Dị ứng thuốc cản quang Iod , hóa chất điều trị ung thư.
- BC < 4 000 cells/ml.
- Suy gan nặng (ALT > 100 UI/l , Bilirubin > 50 µmol/l , vàng da).
- Có bệnh phối hợp khác: COPD, nhồi máu cơ tim, suy tim EF