BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ UYÊN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH
SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN
NHỒI MÁU NÃO TẠI TRUNG TÂM ĐỘT QUỴ
BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ UYÊN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH
SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN
NHỒI MÁU NÃO TẠI TRUNG TÂM ĐỘT QUỴ
BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108


ơn chân thành nhất tới chồng và con tôi, những người đã luôn bên cạnh tôi,
cảm thông, chia sẻ, ủng hộ tôi và là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi vượt
qua mọi khó khăn trong quá trình học tập, làm việc và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 13 tháng 03 năm 2016

DS. Phan Thị Uyên


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1. TỔNG QUAN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO

3

1.1. Đại cương về đột quỵ nhồi máu não

3

1.1.1.

Tình hình đột quỵ nhồi máu não trên thế giới và Việt Nam


8

1.2. Hướng dẫn điều trị của AHA/ASA

8

1.2.1.

Thuốc tiêu huyết khối

9

1.2.2.

Thuốc chống đông

10

1.2.3.

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

10

1.3. Các thuốc điều trị nhồi máu não

11

1.3.1.


2.1.2.

Tiêu chuẩn lựa chọn

22

2.1.3.

Tiêu chuẩn loại trừ

22

2.2. Phương pháp nghiên cứu

22


2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu

22

2.2.2.

Tiến hành nghiên cứu

22


3.1.1.

Tuổi bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu và giới tính

29

3.1.2.

Thời gian khởi phát bệnh

30

3.1.3.

Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viện

30

3.1.4.

Các yếu tố nguy cơ mắc kèm

31

3.1.5.

Kết quả điều trị, NIHSS, Glassgow và tổng thời gian điều 32

trị
3.2. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị nhồi máu não 33


3.3. Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc

42

3.3.1.

Thuốc tiêu sợi huyết

42

3.3.2.

Thuốc chống đông

44

3.3.3.

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

45

Chương 4. BÀN LUẬN

47


4.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu


trị
4.2. Tình hình sử dụng thuốc

49

4.2.1.

Các nhóm thuốc và tần suất sử dụng trong mẫu nghiên cứu

49

4.2.2.

Chăm sóc hỗ trợ chung và thuốc kiểm soát yếu tố nguy cơ

49

4.2.3.

Thuốc chống đông, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu

51

4.2.4.

Thuốc bảo vệ thần kinh

52

4.2.5.


58


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACE

Men chuyển (Angiotensin-converting enzyme )

AMP

Adenosine Monophosphate

ADN

Acid Deoxyribo Nucleic

ADP

Adenosin diphosphat

AHA/ASA

aPTT

Hội tim mạch Mỹ/ Hội đột quỵ Mỹ (American Heart Association/
American Stroke Assosiaton)
Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (Activated Partial
Thromboplastin Time)


Đơn vị quốc tế (International Unit)

LDL

Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)

MRI

Chụp cộng hưởng từ sọ não

NIHSS

Thang điểm đánh giá đột quỵ (National Institutes of Health Stroke Scale)

NMN

Nhồi máu não

rtPA

Thuốc tiêu huyết khối (rt-plasminogen activator)

TDD

Tiêm dưới da

TIA

Cơn thiếu máu não thoáng qua (Transient ischemic attack)


26

cấp có thể điều trị rtPA đường tĩnh mạch trong vòng 3 đến 4.5 giờ
từ khi khởi phát
2.3

Bộ chỉ số đánh giá tình hình sử dụng thuốc chống đông và chống

26

kết tập tiểu cầu
3.1

Tuổi và giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

29

3.2

Thời gian khởi phát bệnh

30

3.3

Thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ cho đến lúc nhập viên

30

3.4

3.9

Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc huyết áp

36

3.10

Kết quả điều trị thuốc huyết áp

37

3.11

Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc kiểm soát đường huyết

38

3.12

Kết quả xét nghiệm glucose máu

39

3.13

Tỷ lệ sử dụng thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu

40



3.19

Đánh giá sử dụng thuốc tiêu sợi huyết

43

3.20

Chỉ định, liều dùng, đường dùng, khoảng cách và thời gian dùng

44

thuốc chống đông
3.21

Đánh giá sử dụng thuốc chống đông

45

3.22

Liều dùng, đường dùng, khoảng cách dùng thuốc CKTTC

45

3.23

Đánh giá sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu


hợp như tăng huyết áp, đái tháo đường, suy thận với một số bệnh lý mãn tính
khác nên phác đồ điều trị phải phối hợp nhiều thuốc cùng với phác đồ chính điều
1


trị đột quỵ. Do vậy, với mong muốn tìm hiểu các thuốc đã được sử dụng cho các
bệnh nhân đột quỵ não giai đoạn cấp tại trung tâm cũng như để cung cấp thêm
thông tin về góc nhìn của dược lâm sàng cho các bác sĩ về tính an toàn, hiệu quả
của từng phác đồ điều trị và tránh sự tương tác không có lợi cho bệnh nhân .
Chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu: “ Phân tích tình hình sử dụng thuốc
trong điều trị nhồi máu não tại Trung tâm đột quỵ Bệnh viện Trung Ương
Quân Đội 108” với các mục tiêu chính:
1. Khảo sát một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân nhồi máu não được
nghiên cứu tại Trung tâm Đột quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108.
2. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị nhồi máu não tại
Trung tâm Đột quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108.
3. Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc tiêu sợi huyết, chống đông,
chống kết tập tiểu cầu trong điều trị nhồi máu não tại Trung tâm Đột
quỵ Bệnh viện TƯQĐ 108 theo khuyến cáo của Hội tim mạch Mỹ/ Hội
đột quỵ Mỹ (AHA/ASA).

2


Chương 1. TỔNG QUAN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO
1.1.

Đại cương về đột quỵ nhồi máu não

1.1.1. Tình hình đột quỵ nhồi máu não trên thế giới và Việt Nam



-

Đột quỵ vận động đơn thuần: chỉ tổn thương đơn độc đường tháp ở vùng
vành tia, cánh tay sau bao trong, cầu não hoặc mặt trước hành tủy

-

Hội chứng thất điều nửa người và rối loạn ngôn ngữ - bàn tay vụng về: tổn
thương tháp và tiểu não; tổn thương có thể ở vành tia, gối bao trong hoặc
cầu não.

-

Đột quỵ cảm giác đơn thuần: tổn thương nhân bụng sau bên của đồi thị
hay 1/3 sau cánh tay sau bao trong.

-

Đột quỵ vận động cảm giác: tổn thương vùng bao trong, đồi thị, cầu não
và hành não bên đối diện.

-

Các hội chứng ổ khuyết khác: do những ổ nhồi máu nhỏ vùng thân não
hoặc bán cầu gây nên [14].

1.1.3.2.


động mạch não giữa.

-

Các bệnh khác: Bệnh Moyamoya, loạn phát triển xơ cơ mạch.

-

Các bệnh máu: Đa hồng cầu…

Co thắt mạch (vasocontriction): mạch máu co thắt gây cản trở lưu thông
dòng máu. Hay gặp trong xuất huyết dưới nhện. Sau đau nửa đầu migrain, sau
sang chấn, sau sản giật…
Tắc mạch (embolis): Cục tắc từ một mạch ở xa não (từ tim, từ một mạch lớn
vùng cổ), bong ra theo đường tuần hoàn lên não đến chỗ lòng mạch nhỏ hơn sẽ
nằm lại đó gây tắc mạch. Tắc mạch do vữa xơ động mạch cảnh chỗ phân chia
hành cảnh, vữa xơ quai động mạch chủ.
Bệnh tim: Bệnh do cấu trúc tim như tim bẩm sinh, bệnh tim mắc phải, bệnh
van tim như hẹp hai lá do thấp, sa van hai lá, sau nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim:
rung nhĩ, hội chứng yếu nút xoang, viêm nội tâm mạc cấp do nhiễm khuẩn.
Trong các nguyên nhân trên, vữa xơ động mạch, và bệnh tim là phổ biến
chiếm 60 – 70% [20, 29].
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ
1.1.5.1.

Các yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh

Tuổi, gen, dân tộc, di truyền đó là những yếu tố như một dấu ấn của nguy cơ
đột quỵ nhồi máu não. Tìm hiểu về các yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh rất
quan trong cho chiến lược chăm sóc sức khỏe và nghiên cứu bệnh nguyên [14,

đường huyết bình thường. Đái tháo đường còn làm tăng sự xuất hiện các bệnh lý
tim mạch.
Các bệnh tim
Nhiều bệnh tim có thể tăng nguy cơ NMN như: rung nhĩ, viêm màng trong
tim, hẹp van hai lá, nhồi máu cơ tim diện rộng, phình thành thất trái, bệnh cơ tim,
calci hóa vòng van hai lá, thông liên nhĩ, phình thành nhĩ trái. Một số nghiên cứu
gần đây nhận thấy rằn, những rối loạn nhọp tim khác như nhịp nhanh kịch phát
trên thất cũng làm tăng nguy cơ NMN. Trong các yếu tố trên, rung nhĩ là nguy cơ
quan trọng nhất và là yếu tố có thể điều trị dự phòng NMN được.
Tăng lipid máu
Có nhiều nghiên cứu về mối liên hệ giữa lipid và đột quỵ não: khi lipoprotein
tỷ trọng thấp (LDL - Low Density Lipoprotein) tăng 10% thì nguy cơ tim mạch
tăng lên 20% thông qua xơ vữa động mạch, sự giảm lipoprotein tỷ trọng cao
(HDL – High Density Lipoprotein)s cũng làm tăng nguy cơ các bệnh tim mạch
trong đó có đột quỵ não.
6


Hút thuốc lá
Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với rất cả các loại đột quỵ
nhất là đối với đột quỵ nhồi máu não. Thuốc lá làm giảm nồng độ HDL trong
máu gây tổn thương tế bào nội mạc của các động mạch tạo điều kiện cho xơ vữa
phát triển.
Nghiện rượu
Việc lạm dụng rượu (thói quen uống khoảng 56,70g rượu hàng ngày hoặc
say quá chén) sẽ làm tăng áp lực máu, tăng kết tập tiểu cầu, tăng đông máu, tăng
triglycerid, cơn rung nhĩ kịch phát, bệnh cơ tim và liên quan đến sự gia tăng nguy
cơ đột quỵ và tử vong.
Tai biến thiếu máu não thoáng qua và đột quỵ cũ
Thiếu máu não thoáng qua phải được chẩn đoán và điều trị tốt để dự phòng

-

Theo dõi sát các chỉ số sinh tồn: Nhịp tim, huyết áp, nhịp thở, tri giác.. để
có biện pháp xử trí thích hợp kịp thời

-

Làm ngay các xét nghiệm cơ bản:

-

Chống phù não (nếu có)

-

Nằm cao đầu 20o – 30o

-

Điều trị sốt do mọi nguyên nhân

-

Các thuốc nhằm phục hồi và cải thiện dòng máu

-

Các phương pháp khác: phẫu thuật, thuốc có tác dụng làm tăng tuần hoàn
não, Chế độ dinh dưỡng, chăm sóc hộ lý, phục hồi chức năng



Dữ liệu từ nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên.

Level B

Dữ liệu từ một nghiên cứu ngẫu nhiên hay không ngẫu nhiên

Level C

Ý kiến đồng thuận của các chuyên gia
8


1.2.1. Thuốc tiêu huyết khối
Thuốc tiêu huyết khối được trình bày trong hướng dẫn xử trí giai đoạn cấp
của các bệnh nhân nhồi máu não cấp của AHA/ASA năm 2013
1.2.1.1.

Các khuyến cáo nhóm I và IIa

rtPA đường tĩnh mạch (liều 0.9mg/kg cân nặng, liều tối đa 90mg) được
khuyến cáo cho những bệnh nhân chọn lọc có thể điều trị trong vòng 3 giờ kể từ
khi khởi phát nhồi máu não (Nhóm I, mức độ bằng chứng A).
Đối với các bệnh nhân thích hợp dùng rtPA tĩnh mạch lợi ích của liệu pháp
phụ thuộc vào thời điểm điều trị. Phương pháp điều trị này cần được thực hiện
càng nhanh càng tốt. Thời gian từ khi đến viện tới lúc bắt đầu dùng thuốc (doorto-needle) (thời điểm bắt đầu dùng bolus) nên trong vòng 60 phút (nhóm I, mức
độ bằng chứng A).
rtPA đường tĩnh mạch (liều 0.9 mg/ cân nặng, liều tối đa 90 mg) được khuyến
cáo cho những bệnh nhân thích hợp có thể điều trị trong vòng 3 đến 4,5 giờ kể từ
khi khởi phát nhồi máu não (nhóm I, mức độ bằng chứng B).

bệnh nhân không dùng các thuốc này > 2 ngày (chức năng thận phải bình
thường). Khi dùng rtPA đường động mạch cho bệnh nhân cũng cần cân nhắc như
trên (nhóm III, mức độ bằng chứng C) [39].
1.2.2. Thuốc chống đông
Sử dụng thuốc chống đông tiêm dưới da được khuyến cáo cho các bệnh nhân
bất động để dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (Nhóm I, mức độ bằng chứng A)
[39].
Đối với bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não hoặc thiếu máu não thoáng qua,
khuyến cáo sử dụng chống kết tập tiểu cầu hơn chống đông đường uống để giảm
nguy cơ đột quỵ tái phát và các biến cố tim mạch khác (nhóm I, mức độ bằng
chứng A) [43].
1.2.3. Thuốc chống kết tập tiểu cầu
1.2.3.1.

Các khuyến cáo nhóm I và IIa

Aspirin đường uống (liều ban đầu 325mg) trong vòng 24 giờ đến 48 giờ sau
khi khởi phát đột quỵ được khuyến cáo cho hầu hết các bệnh nhân (nhóm I, mức
độ bằng chứng A) [39].
Aspirin (50-325mg/ngày) dùng đơn độc (Nhóm I, mức độ bằng chứng A)
hoặc phối hợp Aspirin 25mg với Dipyridamol 200mg giải phóng kéo dài 2
lần/ngày (nhóm I, mức độ bằng chứng A) là chỉ định điều trị ban đầu sau TIA và
đột quỵ thiếu máu cục bộ để phòng ngừa tái phát đột quỵ.
10


Clopidogrel 75mg đơn trị liệu là lựa chọn hợp lý cho phòng ngừa đột quỵ tái
phát thay cho aspirin hoặc trường hợp phối hợp Aspirin + Dypiridamol (Nhóm
IIa, mức độ bằng chứng B). Khuyến cáo này cũng áp dụng trong trường hợp
chống chỉ định với Aspirin.


Thuốc tiêu sợi huyết

Bệnh huyết khối tắc mạch cấp tính có thể được điều trị bằng việc sử dụng các
thuốc hoạt hóa chuyển đổi plasminogen thành plasmin, một protease kiềm có tác
11


dụng thủy phân fibrin, do đó hòa tan các cục máu đông. Streptokinase, một trong
những thuốc đầu tiên trong nhóm được phê duyệt, gây ra tình trạng tiêu sợi huyết
hệ thống, có thể dẫn đến chảy máu. Alteplase có tác dụng chọn lọc hơn lên fibrin
huyết khối để gây hủy fibrin.
a. Đặc điểm
Cơ chế tác dụng: Thuốc trực tiếp hoặc gián tiếp chuyển đổi plasminogen
thành plasmin, sau đó plasmin phân cắt fibrin, gây tiêu huyết khối. Hòa tan cục
máu đông và tái tưới máu xảy ra với một tần suất cao hơn khi điều trị được bắt
đầu sớm sau khi hình thành cục máu đông, vì cục máu đông tồn tại càng lâu,
chúng càng đề kháng nhiều hơn với sự ly giải.
Tác dụng không mong muốn: Các thuốc tiêu sợi huyết không phân biệt được
giữa các fibrin của huyết khối không mong muốn và các fibrin của nút cầm máu
có lợi nên có thể gây xuất huyết.
Chống chỉ định: Những loại thuốc này chống chỉ định với phụ nữ có thai,
những bệnh nhân có vết thương lành, tiền sử tai biến mạch máu não, u não, chấn
thương đầu, xuất huyết nội sọ, và ung thư di căn.
b. Alteplase
Alteplase (trước đây gọi là chất hoạt hóa plasminogen mô hoặc tPA) là một
protease kiềm bắt nguồn từ các tế bào hắc tố người. Thuốc bây giờ có thể thu
được dưới dạng một sản phẩm của công nghệ ADN tái tổ hợp. Alteplase có ái lực
thấp với plasminogen tự do trong huyết tương, nhưng nó nhanh chóng hoạt hóa
plasminogen mà liên kết với fibrin trong một huyết khối hoặc một nút cầm máu.

-

Trường hợp phẫu thuật: Enoxaparin 4000 IU (tối đa 10 ngày cho đến khi
bệnh nhân sinh hoạt trở lại).

-

Trường hợp thời gian nằm viện kéo dài do các bệnh lý cấp tính:
Enoxaparin 4000IU (tối đa 14 ngày) [40].

c. Thuốc chống đông kháng vitamin K
Cơ chế tác dụng: thuốc có cấu trúc gần giống vitamin K, ức chế cạnh tranh
enzym epoxid-reductase, làm cản trở việc khử vitamin K-epoxid thành vitamin K
cần cho sự carboxyl hóa các chất tiền yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các
yếu tố II, VII, X có hoạt tính để tham gia vào quá trình đông máu [40].
Acenocoumarol:
-

Biệt dược Sintrom có dạng trình bày: viên nén 4mg có vạch chia ¼.

-

Liều dùng:

Người lớn: liều khởi đầu 4mg/ngày
13


Trẻ em: 0,05 đến 0,14 mg/kg/ngày.
-

Cơ chế tác dụng: Sự kích thích tiểu cầu bởi thrombin, collagen, và ADP dẫn
đến kết quả hoạt hóa phospholipase màng tiểu cầu mà giải phóng axit
arachidonic từ các phospholipid màng. Axit arachidonic đầu tiên chuyển thành
prostaglandin H2 nhờ COX-1. Prostaglandin H2 tiếp tục chuyển hóa thành
14


thromboxane A2, được giải phóng vào huyết tương. Thromboxane A2 thúc đẩy
quá trình kết tập là điều cần thiết cho sự hình thành nhanh chóng của một nút
cầm máu. Aspirin ức chế tổng hợp thromboxan A2 bằng việc acetyl hóa của một
mạch nhánh serine trên vị trí hoạt động của COX-1, làm enzym này mất hoạt tính
không hồi phục. Điều này làm thay đổi sự cân bằng các chất trung gian hóa học
dẫn đến làm tăng tác dụng chống kết tập của prostacyclin, do đó ngăn cản kết tập
tiểu cầu .
Liều khuyến cáo của aspirin trong khoảng 50-325 mg hàng ngày [2, 40].
b. Clopidogrel
Cơ chế tác dụng: Clopidogrel là thuốc ức chế hoạt hóa tiểu cầu cảm ứng
Adenosin diphosphat (ADP) và gây quá trình ngưng tập tiểu cầu tiếp theo, thuốc
tác động bằng cách gắn không đảo ngược với thụ thể P2Y12 của tiểu cầu và hoạt
hóa kế tiếp phức hợp thụ thể GP IIb-IIIa tiểu cầu trung gian qua ADP.
Clopidogrel làm biến đổi không đảo ngược thụ thể ADP của tiểu cầu vì thế các
tiểu cầu tiếp xúc với clopidogrel sẽ bị tác động trong suốt đời sống còn lại của
chúng [40].
c. Cilostazol:
Cơ chế tác dụng: Cilostazol là một thuốc kháng tiểu cầu đường uống mà
cũng có tác dụng giãn mạch. Cilostazol và các chất chuyển hóa có hoạt tính của
nó ức chế phosphodiesterase type III, enzym ngăn chặn sự thoái hóa của
Adenosin monophosphat (AMP) vòng, do đó làm tăng nồng độ AMP vòng trong
tiểu cầu và các mô mạch máu. Sự gia tăng nồng độ AMP vòng trong tiểu cầu và
các mạch máu làm ngăn chặn kết tập tiểu cầu và thúc đẩy sự giãn mạch máu.

nên phóng canxi từ lưới nội chất và ty thể, làm tăng thêm nồng độ canxi bào
tương. Thuốc chẹn kênh canxi phong bế sự di chuyển của canxi bằng cách gắn
vào kênh canxi type L trong tim và trong cơ trơn của mạch máu động mạch vành
và ngoại vi. Điều này làm giãn cơ trơn, làm giãn các động mạch chính. Thuốc
chẹn kênh canxi không làm giãn tĩnh mạch.
b. Nhóm thuốc chẹn beta giao cảm
Cơ chế tác dụng: Các thuốc chẹn beta làm hạ huyết áp chủ yếu bằng cách
giảm cung lượng tim. Thuốc cũng có thể làm giảm hoạt tính giao cảm từ hệ thần
kinh trung ương và ức chế sự giải phóng renin từ thận, do đó làm giảm sự hình
thành của angiotensin II và sự tiết aldosteron. Thuốc chẹn beta điển hình là
propranolol, chẹn cả thụ thể β1 và β2. Các thuốc chẹn chọn lọc thụ thể β1, như
metoprolol và atenolol, là những thuốc chẹn beta được kê đơn phổ biến nhất.
16