BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
----˜&™----

CAO XUÂN DINH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA NITƠ CỦA VANILLIN
Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. Dương Quốc Hoàn

HÀ NỘI – 2015


LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.
Dương Quốc Hoàn, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn
và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trong
Khoa Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạo
điều kiện, giúp đỡ em thực hiện đề tài này.
Em cũng gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến cơ quan chủ quản-Trường
THPT Duy Tân, Sở GD và ĐT Kon Tum.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự
giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vô cùng quý
báu giúp em có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài
của mình. Em chân thành cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã

Viết đầy đủ
Liên kết trục

e

Liên kết xiên

d

Doublet

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

m

Multiplet

13C NMR

Phổ cộng hưởng từ cacbon 13


Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

ix


Et
Me

Etyl
Metyl

x


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. Tính chất vật lí, dạng bề ngoài, và hiệu suất phản ứng................17
Bảng 2. Phổ IR của các azometin (cm-1).....................................................19
Bảng 3: Dữ liệu phổ hồng ngoại của dị vòng chứa nitơ (cm-1) và phổ khối
lượng...............................................................................................................21
Bảng 4. Phân tích phổ cộng hưởng từ của hợp chất 3a..............................22
Bảng 5. So sánh một vài sự khác biệt về độ chuyển dich hóa học trên phổ
NMR của dẫn xuất 3a và 3c (ppm)..............................................................26
Bảng 6. Phân tích phổ 1H NMR...................................................................30

xi


DANH MỤC SƠ ĐỒ



CHO

HO
OMe
Ar = phenyl ( 2a )
naphth-1-yl ( 2b)
napth-2-yl (2c)
cumar-6-yl (2d)
3-cacboxylphenyl (2e )
2-metylphenyl (2f )
3-hydroxylphenyl (2g)

N

Ar

O2N
HO
OMe

3a

O
N
O2N

S

HO


3c
H
H3 CO

N

O
S

HO
NO2

xv


MỞ ĐẦU
Hợp chất dị vòng được nghiên cứu nhiều do có phổ hoạt tính sinh học
rộng. Gần đây dị vòng thiazoliđin-4-on được quan tâm khá nhiều do chúng
thể hiện hoạt tính kháng khuẩn với nhiều dòng tế bào phổ biến như dòng
Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcusaureus, Aspergillus niger và
Alternaria. Hơn nữa, một số dẫn xuất chứa thiazoliđin-4-on còn có tác động
tới hệ tim mạch. Ngoài ra chúng cũng thể hiện kháng lao, kháng viêm, kháng
HIV và chống ung thư. Ngoài dị vòng thiazoliđin-4-on, dị vòng
Vanilin là một hợp chất thiên nhiên được sử dụng nhiều trong hương
liệu chế biến thực phẩm. Nên sử dụng vanilin làm chất đầu có nhiều lợi ích
như rẻ tiền, không gây phản ứng tiêu cực của cơ thể sống.
Như vậy việc kết hợp hợp phần cấu trúc của một hợp chất thiên nhiên
và hợp phần dị vòng có khả năng cho hoạt tính sinh học cao nhằm tạo ra
những hợp chất mới có khả năng cho hoạt tính sinh học. Chúng tôi chọn đề

1.2. Hoạt tính sinh học của các thiazoliđin-4-on
Hoạt tính kháng virut HIV:
Các tác giả ở công trình [2] đã thông báo khả năng ức chế sự nhân bản đối
với virut HIV của 2,3-điaryl-1,3-thiazoliđin-4-on ở nồng độ nanomol. Các chất
này có tác dụng làm ức chế quá trình sao chép ngược đối với các enzim có tác
dụng thiết yếu trong việc nhân bản các virut gây suy giảm miễn dịch ở người
(HIV). Kết quả nghiên cứu của tác giả cũng cho thấy khả năng chống HIV các
2,3-điaryl-1,3-thiazoliđin-4-on tăng 10 lần so với 1-aryl-1H,3H-thiazolo[3,4a]benzimiđazole và dẫn xuất của nó.

2


Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm: Tác giả công trình [3] đã nghiên
cứu hoạt tính kháng khuẩn với dòng Bacillus subtilis và Escherichia coli của các
dẫn xuất ở vị trí số 2 và số 3 của vòng thiazoliđin-4-on với nhiều nồng độ khác
nhau. Tác giả nhận thấy khi thêm hai nguyên tử flo vào vị trí số 2 và 6 thành 2(2,6-đifluorophenyl)-3-[2-(1-hiđroxixiclohexyl)-2-(4metoxiphenyl)etyl]thiazoliđin-4-on có tác dụng làm tăng đáng kể khả năng ức chế
đối với các chủng khuẩn được thử.
Một số 2-[(điclorophenyl)imino]thiazoliđin-4-on và 2-(arylhiđrazino)thiazoliđin4-on cũng như các dẫn xuất 5-aryliđen của vòng thiazoliđin-4-on được thử nghiệm với
chủng khuẩn Staphylococcusaureus ở công trình [4], các số liệu cho thấy có hơn 50
thiazole và các dẫn xuất thiazoliđin-4-on có tác dụng chống lại một số chủng khuẩn phổ
biến. Ngoài ra dị vòng thiazoliđin-4-on gây hoạt tính mạnh hơn so với thiazole.
Trong công trình nghiên cứu [5], nhiều dẫn xuất của 2-(4’arylthiazolyl-2’-imino)-3-arylthiazoliđin-4-on có hoạt tính đối với các loại
nấm Aspergillus niger và Alternaria ở tỉ lệ pha loãng 1:10.000.
Tác động tới hệ tim mạch: Ở công trình [6] các tác giả đã kiểm tra ảnh hưởng
của hợp chất (3-{3-[(Benzo[1,3]đioxol-4-yloxymetyl)-metylamino]propyl}-2-(3,5đitert-butyl-4-hiđroxi phenyl) thiazoliđin-4-on) (CP-060S ) về tác động đến hệ tim
mạch và khả năng tiêu thụ oxy cơ tim (MVO2) ở chó đã gây mê. Kết quả chất CP060S (với nồng 10-300 μg/kg) có tác dụng giảm nhịp tim, tăng lưu lượng máu trên
động mạch chủ và động mạch vành, tác dụng của nó tương tự như diltiazen chất đã
được dùng chống sơ vữa động mạch.
Nghiên cứu ảnh hưởng đến hệ tim mạch của một loạt các dẫn xuất tạo
ra từ axit 2-xiclopentyl/(xiclohexylimino)-3-arylthiazoliđin-4-on-5-ylaxetic

chọn lọc từ 372 thiazoliđin-4-on có cấu trúc tương tự nhau. Các hợp chất này có
khả năng tiêu diệt chọn lọc cả những tế bào không nhỏ của dòng tế bào ung thư
phổi H460, chúng ít độc hại với cơ thể người [12]. Nghiên cứu hoạt tính của một
số dẫn xuất của 2-phenyliminothiazoliđin-4-on cho thấy chúng có tác dụng ức chế
mạnh sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư ruột kết của người như dòng
DLD-1 [13], HCT-116 [14], HT-29 [15], HCT-8 [16], và H-630 [17].

4


1.3. Tổng hợp vòng 1,3-thiazoliđin-4-on
Phương pháp chung để tạo vòng 1,3-thiazoliđin-4-on là thực hiện phản
ứng ngưng tụ azometin hoặc hiđrazon với axit thioglycolic:
Y
N
Z

Z-CH=N-Y + HS-CH(R)COOH

O
S
R

Thí dụ như ở các công trình [18, 19]:
O
CONHN=CH-R
F

O



R

N

+

MeOH/AcOH

N

N
H

NH2

N

CH

S

1,4-dioxan HSCH2COOH

S

H
N

R



Các tác giả [22] đã tổng hợp dãy thiazoliđinon chứa vòng furoxan theo
cả hai phương pháp nêu trên bằng cách thực hiện riêng rẽ hai phản ứng (1) và
(2) và bằng cách thực hiện phản ứng gồm ba hợp phần (amin, hợp chất
cacbonyl và axit thioglycolic) trong cùng một phản ứng (3):

CH3

O
N
O

+ ArCHO

N

CH3

O

NH2
CH3COOH

OCH3

N
O

N


NH2
N

S
+ H2O (2)

OCH3

CH3
N

Ar

N

+ HSCH2COOH

N

CH3

O

OCH3
O

+ H2O (1)

N

6


O

S

CH3

NH2 +

N

RNCS

CH3

N

CH3

N
COOC2H5
S

N

N

S

N
N

O

R

Kasmi và các cộng sự [25] dùng phương pháp chiếu xạ đồng thời hỗn
hợp gồm thiure, axit cloaxetic và anđehit theo tỉ lệ 1:1:1,2 (tương ứng) ở 901100C, trong 10-20 phút thu được 5-aryliđen-2-iminothiazoliđin-4-on, hiệu
suất đạt 61-80%. Khi thay axit cloaxetic bằng cloroaxetyl clorua với xúc tác
trimetylamin trong clorofom thì phản ứng chỉ cần ở nhiệt độ phòng và hiệu
suất đạt đến 93%. Thí dụ:
S
H

O
NHPh + HO
O

N
R2

R1

O

CH2Cl

H


+

MeOOC

COOMe

MeOOC

NH2

Với R1: Pr, 4-Me2N-Ph, 4-MeOPh, Ph, 4-MePh, 2-Thien;

N
S

H
N N CR1R2

R2: H, Me,

Ph
Gần đây, Rômulo và các cộng sự [27] tiến hành tổng hợp thiazoliđin-4on chứa nhóm chức hoạt động bằng cách trộn hỗn hợp đồng số mol giữa 4-

7


phenylthio semicacbazit với anđehit hoặc xeton trong dung môi thích hợp ở
điều kiện thường, phản ứng xảy ra trong 8 giờ với hiệu suất đạt 70-83%. Tuy
nhiên tác giả không đề cập đến dung môi để thực hiện phản ứng. Những sản
phẩm này đều chứa những nhóm chức hoạt động có thể được dùng để thực

một số công trình công bố một vài dẫn xuất của dị vòng này có hoạt tính
kháng khuẩn cao.

8


Chương 2: THỰC NGHIỆM
Dung môi và hóa chất được mua từ Merck, VN chem, và Thượng Hải
Trung Quốc. Chúng được tinh chế lại nếu thấy cần thiết. Phổ IR được đo ép
viên KBr trên máy FTIR SIMAZU 650. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghi
trên máy BUCKER 500 MHz tại Viện Hàn Lâm khoa học và công nghệ Việt
Nam. Phổ MS được ghi trên máy phổ.... tại Viện Hàn Lâm khoa học và công
nghệ Việt Nam.
2.1. Sơ đồ tổng hợp
N
CHO

O2N

CHO

HNO3, HOAc

HO

0 °C

OMe
1


O

O
H

N
O2 N

S

HO
3a OMe

Ar

N

N

H3CO

O H3CO
S

H3CO

NO2
3b'

3b


CHO

HO
OMe

Nhỏ từ từ trong 30 phút axit nitric đặc (2mL) vào dung dịch vanillin (5
g, 32,86 mmol) và axit axetic (50 mL) trong bình cầu 2 cổ có máy khuấy ở 0-

9


5 °C. Sau đó khuấy ở nhiệt độ này thêm 30 phút và nhiệt độ phòng 30 phút.
Chất kết tủa màu vàng được lọc và rửa với nước và làm khô thu được 5-nitro
vanillin (5,21 g, 80%).
2.2.2. 6-Aminocoumarin [29]
O2N

Fe, NH4Cl
O

H2N

O

O

O

Thêm vào bình cầu chứa 6-Nitrocoumarin (8 g, 41,9 mmol), nước(100

phút. Làm lạnh hỗn hợp và lọc lấy chất rắn trên phễu Buckner, rửa bằng
etanol lạnh. Kết tinh trong etanol thu được sản phẩm màu nâu vàng 2methoxy-6-nitro-4-((E)-(phenylimino)methyl)phenol (2a, 0,25 g, 77%).

10


2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2b)
O2 N

CHO

NH 2
+

HO

N

HOAc

O2 N

OMe

HO
OMe
2b

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 1-napthylamin (1,02 mmol) thu được
sản phẩm màu vàng cam 2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl)-6nitrophenol (2b, 0,25 g, 76%).


O
O
O2N

CHO

H 2N

HOAc

+

HO

O

OMe

N
O 2N

O

HO
OMe
2d

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 6-aminocoumarin (1,02 mmol) thu được
sản phẩm màu nâu (6E)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzylideneamino)2H-chromen-2-one (2d, 0,26 g, 75%).


CHO
+

HO
OMe

CH 3

HOAc

O2N
HO

NH2

OMe
2f

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ 4-hyđroxy-3-methoxy-5nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và o-toluđin (1,02 mmol) thu được sản
phẩm là chất rắn màu vàng 4-((E)-(o-tolylimino)methyl)-2-methoxy-6nitrophenol (2f, 0,22 g, 75%).

12


4-((E)-(3-hydroxyphenylimino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2g)

O2N

N

O2N

O
OH

N
O2N

C6H5CH3 t°

HO

S

HO
OMe

OMe

Hòa tan 2-methoxy-4-((E)-(phenyl-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol
(2a 1mmol) trong toluen (25 ml). Thêm axit thioglyconic (1.5 mmol), cho đá
bọt, lắp sinh hàn hồi lưu có gắn bộ tách nước. Đun hồi lưu trong vòng 6 giờ.
Khi phản ứng kết thúc, để nguội hỗn hợp, trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3
0.1 M đến môi trường trung tính, lọc lấy chất rắn. Kết tinh sản phẩm trong
etanol thu được chất rắn màu vàng 2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3(naphthalen-1-yl)thiazoliđin-4-one (3a, 0,21 g, 54%).
Hỗn hợp của:(±)-2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-(naphthalen-1yl)thiazolidin-4-one và (±)-6-hydroxy-7-methoxy-1-(naphthalen-1-ylamino)5-nitro-1H-isothiochromen-4(3H)-one

13



S

NO2
3b'

3b

Tổng hợp tương tự như chất 3a từ 2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2b, 1mmol) trong toluen (25 ml) thu được
chất rắn màu vàng 2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-(naphthalen-1yl)thiazoliđin-4-one (0,21 g, 54%).
(±)-4,5-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)naphtho[2,1-d]
[1,3]thiazepin-1(2H)-one

N
O2N

O
HS

HO
OMe

H
OH

C6 H5 CH3 t °
2c

H 3CO

N

ZnCl2 khan. Có thể do điều kiện thí nghiệm không đủ giữ cho phản ứng khan.
Chúng tôi sử dụng phương pháp thủy phần để loại bỏ nước và thu được dẫn
xuất 3ª từ azometin 2a. Cũng tiến hành thương tự chúng tôi thực hiện phản
ứng của azometin 2b (1-napthyl amin) thì thấy thu được hai hợp chất. Một
chất có chứa dị vòng thiazolindin-4-on và một hợp chất khác. Tương tự,
chúng tôi cũng tiến hành đun thủy phần và azometin 2c với axit thiglycolic
trong toluen thì chỉ thu được một dẫn xuất duy nhất có cấu trúc không theo dự
đoán như azometin 2b là 3c (xem phần xác định cấu trúc). Chúng tôi cũng
tiến hành thực hiện phản ứng tương tự với azometin còn lại tuy nhiên chúng
tôi không thu được kết quả như mong muốn do chúng không tan trong toluen
ngay cả khi đun nóng. Chúng tôi đã dùng DMF và đun hồi lưu trong 6 giờ
[30] đã thấy sản phẩm trên TLC và chưa xác định cấu trúc trên các phương
pháp phổ. Chúng tôi cải tiến phương pháp này bằng cách lắp cột thủy phần và
thực hiện phản ứng trong dung môi DMF và có dùng Na 2SO4 để giữ nước.
Kết quả đã thu được chất khác với các azometin ban đầu tuy nhiên chúng tôi
chưa xác định được cấu trúc.

16