BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC

TỔNG QUAN CÁC QUY ĐỊNH VỀ
QUẢN LÝ VÀ GIẢM THIỂU NGUY CƠ
CỦA THUỐC TRÊN THẾ GIỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC

TỔNG QUAN CÁC QUY ĐỊNH VỀ
QUẢN LÝ VÀ GIẢM THIỂU NGUY CƠ
CỦA THUỐC TRÊN THẾ GIỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
1. Th.S Nguyễn Vĩnh Nam
GV Bộ môn Quản lý - Kinh tế Dược
2. Th.S Võ Thị Nhị Hà
Cục Khoa học công nghệ và Đào Tạo
Nơi thực hiện:
Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược

HÀ NỘI – 2016

DANH MỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1
Chương 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ NGUY CƠ VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC ...... 2
1.1. Tầm quan trọng của quản lý và giảm thiểu nguy cơ thuốc ........................... 2
1.2. Nguy cơ của thuốc ......................................................................................... 2
1.2.1. Khái niệm nguy cơ của thuốc ................................................................. 2
1.2.2. Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc ....................................................... 3
1.3. Quản lý nguy cơ của thuốc ............................................................................ 5
1.3.1. Khái niệm quản lý nguy cơ thuốc .......................................................... 5
1.3.2. Các trường hợp cần triển khai hoạt động quản lý nguy cơ thuốc .......... 5
1.3.3. Quy trình quản lý nguy cơ ..................................................................... 7
1.3.4. Đối tác tham gia vào quá trình QLNC ................................................ 10
1.3.5. Quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc .................................. 11
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 13
2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 13
2.2. Quy trình tiến hành nghiên cứu ................................................................... 13
2.3. Tài liệu nghiên cứu ...................................................................................... 14
2.3.1.Quy định và tài liệu xám ...................................................................... 10
2.3.2. Sách chuyên ngành ............................................................................................ 11
Chương 3. QLNC TRONG GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC 16
3.1. Nghiên cứu phát triển thuốc và tầm quan trọng của QLNC trong giai đoạn
NCPPT ................................................................................................................... 16
3.1.1. Sơ lược về các giai đoạn của quá trình NCPPT ................................... 15
3.1.2. Tầm quan trọng của quản lý nguy cơ trong NCPTT ............................ 16
3.2. Các quy định về QLNC trong các TNLS ................................................... 18
3.2.1. Hướng dẫn của ICH về QLNC trong TNLS ...................................... 18
3.2.2. Hướng dẫn của CIOMS về QLNC trong TNLS ................................. 20




5.2. Bàn luận các kết quả chính của đề tài.......................................................... 60
5.2.1. Giám sát trong nghiên cứu trước khi thuốc được cấp phép lưu hành .. 60
5.2.2. Quản lý nguy cơ thuốc ở giai đoạn hậu mãi......................................... 62
5.2. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của đề tài ................................................. 64
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


Tên tiếng Anh
ADR

Adverse Drug Reaction

AE

Adverse Event

BPCA

Best Pharmaceuticals for Children Act
Cán bộ y tế

CBYT
CIOMS



Food and Drug Administration

FDAAA Food and Drug Administration Act
FDCA

Food, Drug and Comestic Act

GCP

Good Clinical Practice

GCP

Good Clinical Practice

GMP

Good Manufactoring Practice

GVP

Good Pharmacovigilance Practice

ICSR

Individual Case Safety Report


ICH


Pediatric Research Equity Act

PSUR

Periodic Safety Update Report
Quản lý nguy cơ

QLNC
REMS

Risk Evaluation and Mitigation Strategy

RMP

Risk Management Plan

SAE

Serious Adverse Event

SUSAR

Suspected Unexpected Serious Adverse
Reactions
Thử nghiệm lâm sàng

TNLS
WHO



Hướng dẫn của ICH theo chủ đề

19

Bảng 3.6

Các hướng dẫn của ICH liên quan đến QLNC trong TNLS

20

Bảng 3.7

Các báo cáo CIOMS liên quan đến QLNC trong TNLS

21

Bảng 3.8

Một số quy định của EU về QLNC trong TNLS

22

Bảng 3.9

Một số quy định của Hoa Kỳ về quản lý nguy cơ trong TNLS

25

Bảng 3.10


Một số quy định trên thế giới về QLNC trong TNLS trên trẻ em

37

Bảng 4.16

Khác biệt giữa quy định của EU và Hoa Kỳ về PIP/iPSP

39

Bảng 4.17

Một số thuốc bị rút số đăng ký vì lý do an toàn

40

Bảng 4.18

Hướng dẫn từ các Tổ chức quốc tế về QLNC giai đoạn hậu mãi

42

Bảng 4.19

Quy định của EU về QLNC giai đoạn hậu mãi

43



DANH MỤC HÌNH VẼ
Trang
Hình 1.1.

Sự xác định nguy cơ dựa trên dấu hiệu an toàn

3

Hình 1.2.

Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc

4

Hình 1.3.

Đánh giá lợi ích – nguy cơ trong phê duyệt và QLNC thuốc

6

Hình 1.4.

Quy trình quản lý nguy cơ của thuốc

7

Hình 1.5.

Tương tác giữa các đối tác chính tham gia QLNC


35

Hình 4.11.

Cấu trúc RMP yêu cầu với những trường hợp khác nhau

49


Hình 4.12.

Cấu trúc chung của REMS đề xuất và tài liệu hỗ trợ REMS

51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bên cạnh những lợi ích to lớn mà thuốc mang lại, lịch sử ngành y tế cũng đã
ghi nhận không ít thảm hoạ gây ra do biến cố bất lợi của thuốc, gây tác động
nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Bài học từ những thảm họa này là sự cần
thiết phải có một hệ thống quản lý các nguy cơ gây ra do thuốc. Trên cơ sở đó, hoạt
động quản lý nguy cơ thuốc ngày càng được chú trọng. Tại nhiều quốc gia trên Thế
giới, quản lý nguy cơ của thuốc đã được cụ thể hóa vào luật và các quy định về
quản lý thuốc.
Nhìn chung, tuỳ theo đặc điểm kinh tế, xã hội, văn hoá và mức độ đáp ứng của
hệ thống y tế, các quốc gia sẽ xây dựng hệ thống quy định quản lý giảm thiểu nguy
cơ của thuốc riêng cho mình. Mặc dù vậy, không phải hệ thống quy định nào cũng
thực sự bài bản. Thực tế cho thấy rằng ở các quốc gia phát triển, có hệ thống quy

thuốc (Adverse drug reaction – ADR) chiếm đến 4.2 – 30% các trường hợp nhập
viện ở Mỹ và Canada, 5.7 – 18.8% ở Úc và 5.6 – 10.5% ở Châu Âu [75]. Do đó,
nghiên cứu nguy cơ của thuốc để có biện pháp quản lý và giảm thiểu kịp thời là cực
kỳ quan trọng.
Về cơ bản, nghiên cứu nguy cơ của thuốc sẽ xem xét về mức độ nghiêm
trọng, tần suất xuất hiện và ảnh hưởng của nguy cơ đến sức khỏe cộng đồng. Trong
khi đó, các hoạt động quản lý nguy cơ (QLNC) thuốc bao gồm giám sát, phát hiện,
phân tích, phòng ngừa, giảm thiểu nguy cơ của thuốc [43]. Nhìn chung, hoạt động
QLNC cần được bắt đầu ngay từ giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc (NCPTT) vì
đây là lần đầu tiên thuốc được sử dụng trên người và có thể gây nguy hại cho các
đối tượng tham gia nghiên cứu .
Như vậy, quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc đóng vai trò quan
trọng trong giảm nhẹ tác động xấu trên lâm sàng và kinh tế. Chương này cung cấp
những khái niệm cơ bản về nguy cơ và QLNC, tạo nền tảng cho việc tìm hiểu các
quy định trên thế giới về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc.
1.2.

Nguy cơ của thuốc

1.2.1. Khái niệm nguy cơ của thuốc
FDA định nghĩa nguy cơ là “khả năng có một kết cục không mong muốn từ
một tai nạn, biến cố hoặc sự việc xảy ra, được xác định bởi tần suất xuất hiện và
hậu quả liên quan” [98].
Trong khi đó, nguy cơ của thuốc được định nghĩa là “xác suất hình thành một
kết cục khi dùng thuốc” [24], [34].


3

Từ định nghĩa trên, có thể thấy một nguy cơ của thuốc không chỉ đề cập đến


Tần suất xuất hiện?

Y văn

Ghi chú:

Xác minh dấu hiệu

Nguy cơ vượt trội so với lợi ích

Hình 1.1. Sự xác định nguy cơ dựa trên dấu hiệu an toàn
1.2.2. Các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc
Nguy cơ của một thuốc có thể đến từ rất nhiều nguồn, gắn liền với đặc tính của
thuốc và trong từng giai đoạn của quá trình nghiên cứu, sản xuất, phân phối và sử
dụng thuốc. Nhìn chung, các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc có thể chia thành


4

ba nhóm chính: ADR của thuốc, chất lượng thuốc và điều kiện sử dụng thuốc. Các
nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc được minh họa trong hình 1.2.
NGUY CƠ CỦA THUỐC

ADR của thuốc

• Do đặc tính dược
lý của thuốc
• Yếu tố cơ địa của
bệnh nhân


5

Quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc

1.3.

1.3.1. Khái niệm quản lý nguy cơ của thuốc
QLNC là quá trình đánh giá nguy cơ và phát triển các chiến lược để giảm
thiểu nguy cơ đó. Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ được
trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ
Châu Âu
Hệ thống QLNC là nhóm các

Hoa Kỳ
hoạt QLNC là quá trình lặp đi lặp lại, gồm

động cảnh giác dược và can thiệp được các bước:
thiết kế nhằm phát hiện, xác định đặc
điểm, ngăn ngừa và giảm thiểu các

(1) Đánh giá cân bằng lợi ích- nguy cơ
của thuốc,

nguy cơ liên quan đến thuốc, bao gồm
cả việc đánh giá hiệu quả của hoạt (2) Phát triển và áp dụng các công cụ
can thiệp nhằm giảm thiểu nguy cơ
động và can thiệp này [43].
trong khi vẫn bảo tồn được lợi ích,

nguy cơ của thuốc trong phê duyệt thuốc và quyết định khi nào cần triển khai hoạt
động QLNC được minh họa trong hình 1.3.
Lợi ích

Vùng
chấp nhận
được

Nguy cơ

Hoạt động
QLNC
Lợi ích tối
thiểu chấp
nhận được đối
với quần thể
bệnh nhân

Nguy cơ tối đa chấp
nhận được đối với
quần thể bệnh nhân

Thuốc có thể được phê duyệt nếu có hoạt động QLNC phù hợp
Thuốc nên được phê duyệt
Thuốc không nên được phê duyệt


7

Hình 1.3. Đánh giá lợi ích – nguy cơ trong phê duyệt và QLNC thuốc [74]


Hoạt động giám sát an toàn thuốc
Báo cáo tự
nguyện

Phát hiện
từ TNLS

Nghiên cứu
dịch tễ

Dữ liệu từ
y văn

Phát hiện dấu hiệu an toàn và
nhận diện nguy cơ
Đánh giá hiệu
quả can thiệp

QUY TRÌNH QLNC

Can thiệp giảm
thiểu nguy cơ

Xác định đặc
trưng nguy cơ
Đánh giá cân bằng
lợi ích – nguy cơ

Hình 1.4. Quy trình quản lý nguy cơ của thuốc [48], [24]

9

-

Tần suất xuất hiện;

-

Mức độ chắc chắn về mối quan hệ nhân quả.
Bên cạnh đó, đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc cần được cân

nhắc thực hiện trong bước này vì có vai trò quan trọng trong việc ra quyết định
QLNC. Ngoài ra, để tối ưu hóa hoạt động QLNC, nhà nghiên cứu cần xem xét các
yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến việc xảy ra nguy cơ trong thực tế như điều kiện
sử dụng thuốc, năng lực hệ thống y tế hoặc đặc điểm của những quần thể bệnh nhân
có thể gặp nguy cơ cao...
Bước 3: Giảm thiểu và truyền thông về nguy cơ
Bước này mang ý nghĩa người quản lý phải lựa chọn các can thiệp phù hợp
để giảm thiểu nguy cơ dựa trên những đánh giá từ các bước kể trên. Các biện pháp
giảm thiểu chính có thể phân thành hai nhóm:
- Biện pháp thường quy: thông tin về nguy cơ trên nhãn thuốc, tờ tóm tắt
thông tin sản phẩm.
- Biện pháp bổ sung: giới hạn chỉ định, thận trọng sử dụng trong trường hợp
các biện pháp thường quy không chắc chắn giảm thiểu triệt để nguy cơ, bao
gồm:
+ Tuyên truyền, giáo dục về nguy cơ thông qua tài liệu giáo dục dành cho
các đối tượng khác nhau như cán bộ y tế, người bệnh và người chăm sóc.
+ Kiểm soát sử dụng thuốc thông qua việc kiểm soát kê đơn; kiểm soát số
lượng thuốc tại khoa dược và nhà thuốc cộng đồng… [22], [49].
Bước 4: Đánh giá hiệu quả của can thiệp và điều chỉnh kịp thời

ADR trên tổng số người dùng thuốc.

-

Cơ sở khám – chữa bệnh thường quan tâm đến số ADR quan sát được, tần
suất gặp ME, hậu quả của AE trước và sau can thiệp.

1.3.4. Các đối tác chính tham gia quá trình QLNC
Nhìn chung, hoạt động QLNC có sự tham gia của các đối tác chính sau đây:
Cơ quan quản lý (CQQL): bao gồm chính phủ, cơ quan chịu trách nhiệm quản lý
dược phẩm (FDA của Mỹ, EMA của EU, Cục quản lý Dược – Bộ Y tế của Việt
nam…) và các bộ phận liên quan, bao gồm cả Trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia.
CQQL có vai trò ban hành các quy định và hướng dẫn thực hiện QLNC, yêu cầu
doanh nghiệp dược đệ trình RMP, phê duyệt và giám sát thực hiện QLNC thuốc
trên thị trường.
Doanh nghiệp dược: có trách nhiệm lập và đệ trình RMP lên CQQL theo quy
định; tiến hành QLNC theo RMP đã được phê duyệt và chịu trách nhiệm về vấn đề
an toàn thuốc trong suốt quá trình thuốc được lưu hành.
Cán bộ y tế (CBYT): CBYT là đối tượng đích trong triển khai hoạt động QLNC.
CBYT tham gia vào kê đơn và thực hiện thuốc trên lâm sàng, tương tác trực tiếp với


11

thuốc và bệnh nhân, vì vậy có vai trò quan trọng trong phát hiện, xử trí, báo cáo các
vấn đề liên quan đến an toàn thuốc.
Bệnh nhân và người chăm sóc: cũng đối tượng đích của triển khai hoạt động
QLNC, nhận điều trị cũng như các lợi ích và nguy cơ của thuốc mang lại, có vai trò
quan trọng trong việc phát hiện nguy cơ. Các hoạt động QLNC cần đảm bảo cung
cấp đầy đủ thông tin về thuốc, dấu hiệu bất thường cần phải báo cáo ngay cho

dấu hiệu

Phản
hồi
thông

Trung tâm
Cảnh giác Dược Quốc gia
Thu thập, tổng hợp, báo cáo
lên CQQL
Tham mưu cho CQQL

Cung cấp TT
Phát hiện nguy cơ
Xử trí

Báo cáo
dấu hiệu

Phản hồi

Báo cáo
dấu hiệu

Bệnh nhân/
Cộng đồng

Hình 1.5. Tương tác giữa các đối tác chính tham gia QLNC
1.3.5. Quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc


Nộp hồ sơ
Phê
xin cấp
duyệt
phép
theo quy
Pha 1 Pha 2 Pha 3
thuốc mới định

Nghiên cứu lâm sàng

Đưa ra
thị
trường

Tiếp tục
lưu hành

Các hoạt động QLNC
Xây
dựng
DRMP

Xây
dựng
RMP

Thực hiện
Đánh
Nộp Đàm phán, QLNC theo giá hiệu

Đề tài được thực hiện theo phương pháp tổng quan truyền thống. Quy trình

thu thập tài liệu cho nghiên cứu được cụ thể hoá trong hình 2.7.


14

XÁC ĐỊNH MỤC TIÊU – ĐỐI TƯỢNG
XÂY DỰNG KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU
TÌM KIẾM TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU
Quy định
Và tài liệu xám 1

Bài báo
khoa học

Sách
chuyên ngành

Công cụ tìm kiếm: PUBMED (MEDLINE) 2; các công cụ tìm
kiếm khác trên internet.

TỔNG HỢP TÀI LIỆU
Trích dẫn tài liệu tham khảo: phần mềm Zotero3

Hình 2.7. Quy trình tiến hành nghiên cứu
1

Tài liệu xám: là nguồn dữ liệu bao gồm các chính sách, tài liệu, báo cáo của các ủy ban, hướng dẫn, bản tin,