1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xương (ĐUTX) còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác
tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin
miễn dịch bất thường trong máu và nước tiểu. Tuổi trung bình mắc bệnh là
62 tuổi, 75% trên 70 tuổi. Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1%
trong các bệnh ung thư nói chung và chiếm 10% trong các bệnh ác tính về
máu. Bệnh có các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương,
gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu và thường bị nhiễm trùng.
Hiện nay tại nước ta đã có các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định
bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể
IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết
thanh, định lượng chuỗi nhẹ tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline,
định lượng Albumin máu và phân tích nhiễm sắc thể. Vì vậy, chúng ta có
thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong việc chẩn đoán, phân nhóm
nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trong bệnh ĐUTX.
Năm 1844, Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên. Năm 1873,
Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ ĐUTX. Năm 1960 tìm ra thuốc
Melphalan điều trị bệnh ĐUTX, sau đó được phối hợp Melphalan và
Prednisone (MP). Những năm 1990, ghép tế bào gốc (GTBG) được phát
hiện là một phương pháp điều trị bệnh. Năm 2004, tìm ra Bortezomib là
một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi vào chu trình chết tự
nhiên. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib và
GTBG nên hiệu quả điều trị bệnh ĐUTX có nhiều cải thiện rất ngoạn mục.
Từ tháng 8 năm 2008 Cục Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ
(FDA) đã chấp thuận cho phép sử dụng thuốc Bortezomib (Velcade) trong
điều trị bệnh lý ĐUTX với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan,


2

3
năng thận khi dùng phác đồ có Bortezomib, biết được các loại đột biến
gen ở BN ĐUTX của người Việt Nam. Đây là việc làm cần thiết để giúp
điều trị BN ĐUTX ngày một tốt hơn.
3. Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI
- Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có Bortezomib.
- Tỷ lệ suy thận, tỷ lệ cải thiện chức năng thận khi dùng phác đồ có
Bortezomib.
- Các kiểu đột biến gen của BN ĐUTX tại Việt Nam.
- Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm, sống không bệnh sau 2 năm.
4. CẤU TRÚC LUẬN VĂN
Luận văn gồm 114 trang. Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu 2
trang, tổng quan 37 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang,
kết quả 29 trang, bàn luận 29 trang, kết luận và kiến nghị 2 trang. Luận án
có 58 bảng, 19 biểu đồ 3 sơ đồ, 11 hình. Luận án có 135 tài liệu tham
khảo, trong đó có 24 tài liệu tiếng Việt, 111 tài liệu tiếng Anh.
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁI NIỆM
ĐUTX (ĐUTX) còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu,
do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào.
1.2. CHẨN ĐOÁN BỆNH
Chẩn đoán: Tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về ĐUTX
2006 (IMWG)
1. Tương bào trong tủy xương ≥ 10% (hoặc u tương bào).
2. Có protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu (ngoại
trừ trường hợp thể không tiết).


4
3. Có bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được xem là hậu


Nguy cơ cao

Nguy cơ

Nguy cơ

trung bình

thấp

Bất thường

- del(17p)

- Mất NST

- Tăng NST

nhiễm sắc thể

- t(14;16)

- t(4;14)

- t(11;14)

- t(14;20)

- del(13q)

nhiên.
1.5.3. BORTEZOMIB
Bortezomib là chất ức chế proteasome 26S của tế bào động vật có
vú. Bortezomib gây độc tế bào đối với nhiều loại ung thư khác nhau.
Bortezomib ức chế sự tăng sinh tế bào, hóa ứng động tế bào, sự gắn kết tế
bào, hình thành mạch máu mới. Do đó, Bortezomib ức chế tế bào bướu
tăng sinh và phát triển.
Cơ chế tác dụng của Bortezomib

1.6. GHÉP TẾ BÀO GỐC
1.6.1. Ghép tế bào gốc ngoại vi (TBGNV)
Ghép TBGNV tự thân: Kết quả ghép tự thân trong bệnh ĐUTX
cho kết quả tốt nhất trong các phương pháp điều trị.


6
Ghép TBGNV dị thân cần phù hợp HLA giữa người nhận và
người cho. Ghép TBGNVdị thân có tỷ lệ tử vong cao và không có bằng
chứng cho thấy kết quả tốt hơn ghép TBGNV tự thân.
1.6.2. Phác đồ điều trị cho BN có chỉ định ghép TBGNV
Tất cả BN đều được điều trị mở đầu trước ghép, việc hóa trị này
giúp làm giảm các tế bào ác tính trong tủy xương và các cơ quan. Các
phác đồ dùng để điều trị trước ghép TBGNV: Bortezomib –
Dexamethasone.
Tiêu chuẩn lựa chọn BN ghép TBGNV
1. Tuổi ≤ 60 tuổi (Châu Mỹ: < 75 tuổi, Châu Âu: < 65 tuổi).
2. Bilirubin trực tiếp < 2 mg%.
3. Creatinine < 2,5 mg%.
4. ECOG: 0, 1, 2.
5. Không suy tim, suy gan, suy thận, tâm thần.

- Giảm ≥ 90% M-protein trong nước tiểu
hoặc M-protein < 200 mg/24 giờ


7
Bệnh không thay đổi
(Stable disease: SD)

- Không tiêu chuẩn nào trong:
- Đáp đứng hoàn toàn chặt chẽ
- Đáp đứng hoàn toàn
- Đáp ứng một phần rất tốt,
- Đáp ứng một phần

Bệnh tiến triển
(Progressive disaese: PD)

- Tiếp tục phá hủy các cơ quan dù đang điều
trị
- Tăng ≥ 25% M-protein trong máu
Hoặc tăng M- protein trong nước tiểu
(> 200 mg/24 giờ)

1.7. PHÂN ĐỘ SUY THẬN
1.7.1. Xếp độ suy thận
Dựa vào độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR). Tính eGFR cần thông số
creatinine huyết thanh, tuổi, giới và chủng tộc. Công thức MDRD 4 thông
số (Modification Of Diet In Renal Disease Study) ước đoán độ lọc cầu
thận từ creatinine huyết thanh:
GFR = 175 x Cr-1.154 * tuổi-0.203 * 1.212 (người da đen) * 0.742 (nữ)


Giai đoạn IV

Giảm nặng

15-29

Giai đoạn V

Suy thận


chức năng thận (PR renal)

Ghi chú:
- Đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận được định nghĩa là GFR từ
< 50 ml/ph tăng ≥ 60 ml/phút kéo dài hơn 2 tháng.
- Đáp ứng một phần về chức năng thận là GFR cải thiện từ
< 15 ml/ph tăng thành từ 30-59 ml/ph.
- Đáp ứng tối thiểu về chức năng thận là GFR < 15 tăng thành
15-29 ml/ph hoặc từ 15-29 tăng thành 30-59 ml/ph.
1.8. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
1.8.1. Tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài
a). Các giai đoạn nghiên cứu dùng Bortezomib
Nghiên cứu pha I dùng Bortezomib trên những Bệnh nhân bị bệnh
lý huyết học ác tính, kết quả cho thấy cho thấy Bortezomib có đáp ứng
trên 9/9 Bệnh nhân ĐUTX.


9
Nghiên cứu pha II trên 202 Bệnh nhân ĐUTX được dùng phác đồ
có Bortezomib cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 35%, đáp ứng hoàn toàn và một
phần là 27%.
Nghiên cứu pha III, nghiên cứu VISTA. Kết quả cho thấy thời gian
sống không bệnh của phác đồ VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone)
dài hơn phác đồ MP (Melphalan, Prednisone). Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ
VMP cao hơn phác đồ MP. Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu quả
hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp
ứng (71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so
với 16 tháng), sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Các giá trị này đều
có ý nghĩa thống kê. Cơ quan thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp
nhận cho dùng thuốc Bortezomib trong điều trị bệnh ĐUTX tái phát từ

(TBG) tự thân bệnh ĐUTX từ năm 2006-2014 trên 60 Bệnh nhân”. Kết
quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị của nhóm ĐUTX được ghép TBG tự
thân là 90%, thời gian sống toàn bộ sau 3 năm là 68%. Nhóm Bệnh nhân
được dùng phác đồ có Bortezomib trước ghép TBG có đáp ứng điều trị và
thời gian sống toàn bộ cao hơn nhóm không dùng phác đồ có Bortezomib.
- Tại Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội, tác giả Nguyễn Tuấn Tùng,
Phạm Quang Vinh và cs đã nghiên cứu “Một số đặc điểm lâm sàng và xét
nghiệm sau ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi ở Bệnh nhân ĐUTX năm
2013-2014”. Kết quả cho thấy 100% Bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn sau
ghép TBG.
- Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy, TP. Hồ Chí Minh năm 2010, tác giả Lê
Hoàng Oanh nghiên cứu “Kết quả điều trị bệnh ĐUTX bằng Bortezomib
kết hợp Melphalan, Prednison”. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 94,22%,
24 % có tác dụng phụ là tiêu chảy và nôn ói, 8,8% giảm tiểu cầu, 5,8%
giảm bạch cầu.


11
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Mô tả hàng loạt ca, tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, không đối chứng
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
2.2.1. Dân số nghiên cứu
Dân số mục tiêu: Bệnh nhân ĐUTX.
Dân số chọn mẫu: BN ĐUTX được điều trị bằng phác đồ có
Bortezomib (VMP, VD, VD + GTBG).
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy.
2.2.3. Thời gian nghiên cứu

Dùng phác đồ VD 4 chu kỳ, sau đó đánh giá đáp ứng, nếu đạt đáp
ứng (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt, đáp ứng một phần) thì
chuẩn bị thu thập tế bào gốc ngoại vi và ghép TBG cho Bệnh nhân. Sau
Ghép TBG dùng thêm 2 chu kỳ VD. BN được đánh giá đáp ứng sau khi
hoàn tất điều trị. Bệnh nhân có chỉ định Ghép TBG nhưng không thể
Ghép TBG thì tiếp tục điều trị cho đủ 8 chu kỳ. Sau đó Bệnh nhân được
đánh giá đáp ứng.
- Phác đồ VD: Bortezomib, Dexamethasone:
Tên thuốc

Liều
lƣợng

Bortezomib

1,3 mg/m2

Dexamethasone

40 mg

Thời gian dùng
N 1, 4, 8, 11
CK1,2: N1-4, N9-12
CK3,4: N1,4,8,11

Chu kỳ 21 ngày, 4 chu kỳ.
b). Nhóm BN không có chỉ định Ghép tế bào gốc

Đƣờng

Melphalan

9 mg/m

N1-4

Uống

Prednison

60 mg/m2

N1-4

Uống

Chu kỳ 21 ngày. Dùng 8 chu kỳ. Bortezomib mỗi 3 tuần, MP mỗi
6 tuần.
Khi Creatinine ≥ 2 mg% giảm liều Melphalan: 4,5 mg/m2.
2.4.5. Đánh giá đáp ứng điều trị
- BN sẽ được đánh giá đáp ứng ở thời điểm 4 chu kỳ, 8 chu kỳ.
- Đánh giá đáp ứng điều trị: Theo tiêu chuẩn của nhóm làm việc
quốc tế về ĐUTX 2006 với 02 tiêu chí đánh giá dựa vào điện di miễn dịch
cố định để khảo sát nồng độ M-protein đơn dòng trong máu và tủy đồ
khảo sát tỷ lệ tương bào trong tủy xương và các mức độ đánh giá như đáp
ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt, đáp ứng một phần, không đáp
ứng và bệnh tiến triển.
- Đánh giá chức năng thận: Theo dõi eGFR trước mỗi chu kỳ hóa
trị.
- Sau khi chấm dứt điều trị: BN tái khám sau 1 tháng. Vào lúc này

Tiếp tục
4 VD

Tiếp tục

Không đáp
ứng

Đổi phác đồ

4 VMP

Đáp ứng sau kết thúc điều trị (8 chu kỳ hoặc ghép)
Đáp ứng

Đáp ứng

Duy trì

Duy trì

Duy trì

2.5. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU
Nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1.
Phân tích thời gian sống còn, sống không bệnh bằng phép kiểm
Kaplan-Meier.


15

Dược TP. Hồ Chí Minh.


16
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU
Trong thời gian nghiên cứu 5 năm từ tháng 11 năm 2009 đến tháng
10 năm 2014, chúng tôi thu nhận được 77 BN ĐUTX mới chẩn đoán (gồm
39 nam và 38 nữ) thỏa tiêu chuẩn nhận mẫu và được điều trị đầy đủ theo
phác đồ có Bortezomib (VMP, VD, VD kết hợp với ghép).
Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu:
Biến số
Tuổi trung bình (tuổi)

59

Khoảng (tuổi)

31- 99

< 60 tuổi n (%)

45 ( 58%)

Nam:nữ

39:38

Tỷ lệ nam:nữ


13

IgM

2,5

IgE

2,5

Kappa,lambda

7,8

Không tiết

14,2


17
≥ 10% tương bào trong tủy xương (%)
Giai đoạn ( ISS) (%): I

Hb (%):

10,3

II

37,6


Bình thường

12,98

Thiếu máu

87,2

eGFR: ≥60ml/phút n (%)

42 BN (54,5%)

< 60ml/ph

35 BN (45,4%)

≤50 ml/ph

24BN (31,1% )

Nhận xét: Có 77 BN tham gia nghiên cứu. Tuổi trung bình là 59
tuổi. Tỷ lệ nam:nữ là 1:1. Về nghề nghiệp BN làm ruộng, rẫy chiếm
32,4% chiếm tỷ lệ cao nhất trong các nghề. 68% BN khi nhập viện có
điểm số Karnofsky < 70, là BN cần phải có người giúp đỡ. Biểu hiện lâm
sàng thường nhất là đau xương, thiếu máu và sụt cân. Loại kháng thể
thường bị tổn thương là IgG chiếm 59,7%. Giai đoạn III thường gặp nhất
là 51,7% có nghĩa là BN vảo viện trong giai đoạn trễ. Có 45,4% BN bị suy
thận, độ lọc cầu thận dưới 60ml/phút. Có 24 BN (31,1%) có độ lọc cầu
thận dưới 50ml/phút.


2/44 (4,5%)

t(14;x)

7/44 (15,9%)

del13q14

14/44 (31,8%)

del17p13

12/44 (27,2%)

monosomy17

2/44 (4,5%)

Nhóm nguy cơ n (%)
Thấp

16 (36,3%)

Trung bình

10 (22,7%)

Cao


28

8

3

1

12

9

7

0

16

Không thay đổi

1

1

0

2

2,73


6

Đáp ứng hoàn

38,35

toàn
Đáp ứng một

16,43

phần rất tốt
Đáp ứng một

Tỷ lệ %

21,91

phần

Nhận xét: Trong 77 BN được điều trị, có 73 BN theo lịch trình điều
trị. Theo đánh giá trên 73 BN, có 28 BN đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm
38,35%, 12 BN đạt đáp ứng một phần rất tốt chiếm 16,43%, 16 BN đạt
đáp ứng một phần chiếm 21,91% và có 15 BN tử vong chiếm 20,54%.
3.2.2. Phân tích về thận
a). Tỷ lệ bệnh nhân suy thận (Đánh giá dựa theo độ lọc cầu thận
ước đoán : eGFR):
Suy thận
Bình thường


việc quốc tế về ĐUTX khi chọn đánh giá đáp ứng về thận các tác giả chọn
BN có eGFR< 50 ml/phúttrước điều trị và thay đổi eGFR sau điều trị
(Bảng đánh giá đáp ứng về thận).
Bảng hiệu quả thay đổi chức năng thận (n: 24)
Mức độ

ĐLCT

Tổng

Tổng

eGFR (ml/phút)

cộng

cộng

Đáp ứng hoàn toàn về thận

< 50  ≥ 60

10 (41,66)

Đáp ứng một phần về thận

≤ 50  ≤ 59

1(4,16)


10(41,66)

24(100)

24(100)

Nhận xét: có 24 BN eGFR < 50 ml/phút trước điều trị. Sau điều tri
có 12 BN cải thiện chức năng thận.
c). Mối tương quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị
Suy thận
Đáp ứng hoàn

7 (24%)

hông

RR

suy thận

(KTC 95%)

22 (53,65)

0,33 (0,16-

toàn

p
0,001

hơn nhóm BN không suy thận (p = 0,001). Tỷ lệ suy thận ở bệnh nhân tử
vong là 67%, khoảng tin cậy 95%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p
0,001).
d). Thời gian sống toàn bộ của BN giữa 2 nhóm BN có suy thận và
không suy thận
Biểu đồ thời gian sống toàn bộ (OS) giữa hai nhóm
Log-Rank: 0,0184

Nhận xét: Thời gian sống còn của BN không suy thận còn dài hơn
của BN có suy thận
3.2.3. Thời gian sống toàn bộ (OS)
Thời gian sống còn toàn bộ của BN.


22

Log-rank: 0,00473

Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 60%, sau 3 năm là 57%.
3.2.4. Thời gian sống bệnh khộng tiến triển (PFS: progression free
survival)
Biểu đồ thời gian sống không biến cố.

Log rank: 0,0184

Qua kết quả phân tích, chúng tôi nhận thấy xác suất bệnh nhân bệnh
không tiến triển sau 55 tháng là 14,8%. Sống bệnh không tiến triển sau 2
năm là 50%, sau 3 năm là 34%. Khoảng tin cậy 95%.



nhiễm trùng, đặc biệt là viêm phổi.


24
KẾT LUẬN
Bệnh đa u tủy xương là một bệnh ác tính của hệ huyết học, do tăng
sinh ác tính của tương bào. Qua nghiên cứu 77 bệnh nhân đa u tủy xương
tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy trong 5 năm từ tháng 12 năm
2009 đến 10 năm 2014, được điều trị bằng phác đồ có Bortezomib, chúng
tôi có một số kết luận như sau:
1. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 38,35%, đáp ứng một phần rất tốt là
16,43%, đáp ứng một phần là 21,91%.
- Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) sau 2 năm là 60%, sau 3 năm là 57%.
- Tỷ lệ sống không tiến triển sau 2 năm: 50%, sau 3 năm: 34%.
2. Tỷ lệ bệnh thận là 45,4%, dùng phác đồ có Bortezomib giúp cải
thiện chức năng thận là 50%. Có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn giữa 2
nhóm BN không có suy thận và có suy thận (p = 0,018).
3. Phân nhóm nguy cơ: Nguy thấp chiếm 36,36%, trung bình
22,72%, nguy cơ cao chiếm 40,9%. 97,72 % BN ĐUTX có rối loạn NST.
Trong đó del13 chiếm tỷ lệ cao là 31,8%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
nhóm nguy cơ thấp là 38,1%, nhóm nguy cơ trung bình là 23,8%, nhóm
nguy cơ cao là 38%. Đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ chưa được
ghi nhận có ý nghĩa thống kê.
KIẾN NGHỊ
Để góp phần phát triển hơn nữa về việc chẩn đoán, theo dõi
điều trị, đánh giá đáp ứng, cải thiện tỷ lệ tử vong chúng tôi có một số
kiến nghị như sau:
1. Khi chẩn đoán và xếp giai đoạn bệnh đa u tủy xương nên
dùng tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương vì đơn
giản, dễ thực hiện.