MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1 2
TỐNG QUAN TÀI LIỆU 2
1.1. Khái niệm: 2
1.2. Phân loại: 2
1.2.1. HLH tiên phát 2
1.2.2. HLH thứ phát: 2
1.3. Nguyên nhân: 3
1.4. Dịch tễ học: 4
1.5. Cơ chế bệnh sinh: 5
1.6. Biểu hiện lâm sàng 7
1.7. Cận lâm sàng 9
1.7.1. Xét nghiệm sinh hóa máu: 9
1.7.2. Sinh học phân tử trong HLH: 11
1.8. Đánh giá các nhiễm trùng phối hợp: 12
1.9. Chẩn đoán: 13
1.9.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán: 13
1.9.2. Chẩn đoán phân biệt 15
1.10. Điều trị: 16
1.10.1. Hóa trị liệu và thuốc ức chế miễn dịch: 16
1.10.2. Phác đồ điều trị [35]: 17
1.11. Xác định giai đoạn bệnh: 18
1.11.1. Đáp ứng điều trị: 18
1.11.2. Bệnh thuyên giảm: 19
1.11.3. Bệnh hoạt động: 19
1.11.4. Bệnh tái phát: có tiêu chuẩn A hoặc B 19
1.12. Tiên lượng 20
1.12.1. Diễn biến tự nhiên 20
1.12.2. Các yếu tố tiên lượng 20
CHƯƠNG 2 24

3.3.2. Sự thay đổi các xét nghiệm đông máu 36
3.3.3. Tủy đồ 36
3.3.5. Biểu hiện rối loạn chức năng các cơ quan 36
3.4. Nhận xét kết quả điều trị 37
3.4.1. Tỷ lệ tử vong 37
37
3.4.2. Thời gian tử vong 37
3.4.3. Nguyên nhân tử vong 38
3.4.4. Kết quả điều trị giai đoạn tấn công sau 4 và 8 tuần 38
3.4.5. Liên quan giữa một số yếu tố với kết quả điều trị 39
- Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ tử vong ở nhóm
có ferritin ≥ 1000 μg/l so với nhóm có ferritin < 1000 μg/l, nhóm có giảm
natri máu so với nhóm có natri máu bình thường (p > 0,05) 42
CHƯƠNG 4 43
BÀN LUẬN 43
4.1. Một số đặc điểm chung 43
4.1.1.Tuổi vào viện 43
4.1.2. Giới 43
4.1.3 Địa dư 44
4.1.4. Tiền sử 44
4.1.5. Chẩn đoán của tuyến dưới và chẩn đoán lúc nhập viện 44
4.1.6. Thời gian khởi phát và chẩn đoán xác định 45
4.2. Đặc điểm lâm sàng 46
4.2.1. Đặc điểm sốt: [6], [11], [31] 46
4.2.2. Lách to 46
4.2.3. Gan to 47
4.2.4. Biểu hiện xuất huyết 47
4.2.5. Các biểu hiện lâm sàng khác: 47
4.3. Biểu hiện cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán xác định 49
4.3.1. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 49

Tử vong 39
11 39
27.5 39
Tổng 39
40 39
100 39
Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 4- 8 tuần 39
Số BN (n) 39
Tỷ lệ (%) 39
8 39
27,6 39
Hoạt động 39
14 39
48,3 39
Tử vong 39
7 39
24,1 39
Tổng 39
29 39
100 39
Theo biểu đồ 3.5: Có 13 BN tử vong tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị
theo phác đồ HLH 2004 (24,5%), 11 BN tử vong trong giai đoạn tấn công từ
tuần 1-4 (20,8%) và 7 BN tử vong trong giai đoạn tấn công từ tuần 4-8
(13,2%), tỷ lệ tử vong trước điều trị cao hơn trong nghiên cứu của Lâm Thị
Mỹ và cộng sự (7,1%). Như vậy, tỷ lệ tử vong sớm trước khi được điều trị
và tử vong ngay trong giai đoạn đầu của điều trị rất cao (45,3%). Thời gian
trung bình tính từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi tử vong là 35
ngày, BN tử vong sớm nhất là 8 ngày và muộn nhất là 123 ngày kể từ khi có
biểu hiện đầu tiên của bệnh. 57
7

7
Bảng 1.2: Biểu hiện lâm sàng điển hình của HLH [12], [17], [31], [33], [43]. 8
Bảng 1.3: Một số đặc điểm cận lâm sàng HLH [33], [34], [39] 9
Bảng 3.1: Sự phân bố bệnh theo tuổi 31
Biểu đồ 3.1: Sự phân bố bệnh theo giới 31
Bảng 3.3: Tiền sử của BN 32
Bảng 3.6: Thời gian khởi phát và thời gian trẻ được chẩn đoán HLH 32
Bảng 3.7: Đặc điểm sốt trước nhập viện 32
Bảng 3.8: Đặc điểm của lách to 32
Bảng 3.9: Biểu hiện xuất huyết 33
Bảng 3.10: Các biểu hiện thần kinh 33
Bảng 3.11: Giảm các dòng máu ngoại vi 34
Bảng 3.12: Sự thay đổi Hb máu 34
Bảng 3.13: Sự thay đổi số lượng bạch cầu trung tính 34
Bảng 3.14: Sự thay đổi số lượng tiểu cầu 35
Bảng 3.15: Sự thay đổi các xét nghiệm đông máu 36
Bảng 3.17: Đặc điểm tủy đồ trong HLH 36
Bảng 3.18: Xét nghiệm vi sinh 36
Bảng 3.19: Rối loạn chức năng các cơ quan 37
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tử vong sau điều trị sau tấn công 8 tuần 37
Biểu đồ 3.5: Thời gian tử vong của BN HLH 38
Bảng 3.20: Nguyên nhân gây tử vong 38
Bảng 3.21: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 1-4 tuần 38
Bảng 3.22: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 4-8 tuần 39
Nhận xét: Sau điều trị tấn công hết 8 tuần, tỷ lệ khỏi (27,6%), bệnh hoạt
động (48,3%), tử vong (24,1%). 39
Bảng 3.23: Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với kết quả điều trị. 39
Bảng 3.24: Liên quan giữa xét nghiệm đông máu và kết quả điều trị 41
Bảng 3.25: Liên quan giữa nhiễm virus EBV, CMV với kết quả điều trị 41
Bảng 3.26: Liên quan giữa một số rối loạn sinh hóa và kết quả điều trị 42

CHƯƠNG 1
TỐNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái niệm:
HLH lần đầu tiên được Scott và Rob Smith mô tả vào năm 1939 [53], đây
là một rối loạn huyết học nặng, nằm trong bệnh cảnh của hội chứng mô bào, do
bất thường trong sự hoạt hóa, tăng sinh và tích lũy các tế bào lympho, đại thực
bào đơn nhân và tế bào đuôi gai dẫn tới hiện tượng thực bào và tổn thương đa cơ
quan
Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng chủ yếu trong HLH là do sự kích
hoạt bất thường của tế bào lympho T và các đại thực bào, làm sản xuất liên tục
các cytokine tiền viêm gây ra đáp ứng viêm hệ thống, có thể tiến triển nhanh
chóng tới suy đa tạng.
1.2. Phân loại:
HLH được chia thành hai thể tiên phát và thứ phát:
1.2.1. HLH tiên phát
− HLH gia đình (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis- FHL),
được Farquhar và Claireaux mô tả lần đầu tiên vào năm 1952 [20], là bệnh di
truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường và HLH liên quan tới sự thiếu hụt
bẩm sinh của hệ thống miễn dịch. Một số đột biến gen đã được phát hiện bao
gồm perforin, munc 13-4, syntaxin 11. Cho đến nay, vẫn còn rất nhiều gen bất
thường vẫn chưa được xác định.
1.2.2. HLH thứ phát:
HLH thứ phát chiếm tỷ lệ cao hơn HLH tiên phát, hầu hết các trường hợp
không thấy có sự thiếu hụt của hệ thống miễn dịch.
- Tác nhân ngoại sinh (nhiễm khuẩn các cơ quan, nhiễm độc)
- Các sản phẩm nội sinh (tổn thương mô, các sản phẩm chuyển hóa)
- Các bệnh lý tự miễn: Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS), lupus ban
đỏ hệ thống.
3
- Các bệnh lý ác tính: u lympho, bạch cầu cấp, bệnh Hogdkin

Virus EBV, CMV, HSV, HHV-6, HHV-8, VZV,
parvovirus B19, adenovirus, echovirus, sốt Q, cúm,
HIV
Vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, Brucella
Ký sinh trùng Plasmodium spp., Leishmania spp.
Nấm Histoplasma capsulatum
Điều trị Hóa trị liệu, ghép tủy, ghép thận, ghép gan
Các bệnh lý kết hợp Bệnh lý
Ung thư Bạch cầu cấp, U tế bào lympho B , T, bệnh Hodgkin
Bệnh thấp Viêm khớp dạng thấp thanh thiếu niên, đa u tủy
xương
1.4. Dịch tễ học:
Tỷ lệ mắc của FHL khoảng 0,12/100000 trẻ em mỗi năm theo các nghiên
cứu tại Thụy Điển và Vương quốc Anh [31], [43]. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc thực sự
của FHL có thể cao hơn rất nhiều bởi vì trẻ có thể tử vong trước khi được chẩn
đoán xác định. Đã có nhiều trường hợp FHL được báo cáo trên toàn thế giới, ở
các nhóm sắc tộc khác nhau. Điều này hoàn toàn phù hợp với các rối loạn NST
5
khác, quan hệ huyết thống là một yếu tố nguy cơ quan trọng. Ở châu Á, FHL
chiếm tỷ lệ thấp hơn. Khoảng 70% các trường hợp FHL biểu hiện bệnh dưới 1
tuổi [45] và 85% trước 2 tuổi [11]. Cũng đã có những ghi nhận bênh xuất hiện ở
trẻ nhỏ và người lớn. Nếu không được điều trị, hầu hết các trường hợp FHL sẽ
tử vong. Những dữ liệu về tỷ lệ mắc AHL còn hạn chế, nhưng tỷ lệ mắc AHL
nhiều hơn đáng kể so với FHL. Bất kỳ kích thích nào cũng có thể gây ra đáp ứng
miễn dịch quá mức nhưng không hiệu quả và gây ra AHL. Nhiễm Epstein-Barr
virus (EBV), đặc biệt trên cơ địa suy giảm miễn dịch là thể lâm sàng phổ biến
nhất của AHL.
Ngoài ra, còn có nghiên cứu HLH liên quan đến các tác nhân khởi phát
bệnh trên những cơ địa suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải [17]. Khởi
phát của bệnh có thể liên quan đến sử dụng hóa trị liệu, ghép mô hoặc sau điều

Khiếm khuyết của perforin dẫn đến tác nhân gây bệnh nội bào không bị
tiêu diệt, hệ thống miễn dịch kích thích và sự mất cân bằng của các tế bào
lympho trong cơ thể. Bởi vậy, việc ngăn ngừa sự chết tế bào theo chương trình
của tế bào lympho T sau kích thích của hệ miễn dịch đã bị hạn chế [54].
7
Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của FLH [45]
Tuy nhiên, có những BN có sự khiếm khuyết của tế bào gây độc trung gian
nhưng có biểu hiện peforin bình thường và các protein khác có khả năng gây
độc thì cũng có thể có biểu hiện HLH.
1.6. Biểu hiện lâm sàng
FHL và AHL khó có thể phân biệt một cách chính xác khi chỉ dựa trên
các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm hoặc mô bệnh học. Triệu chứng lâm sàng rất
khác nhau ở từng BN, nhưng sốt cao kéo dài, gan lách to, giảm các dòng tế bào
máu là những triệu chứng nổi bật của HLH [3]. Một số các triệu chứng khác ít
gặp hơn như phát ban, vàng da, hạch to, triệu chứng hô hấp và rối loạn tiêu hóa
[12], [33], [34]. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm thường xuất hiện nổi bật nhất
vào ngày 6-10 của bệnh, mặc dù cũng có những thay đổi đáng kể trên lâm sàng
giữa các BN khác nhau.
8
Bảng 1.2: Biểu hiện lâm sàng điển hình của HLH [12], [17], [31], [33], [43].
Triệu chứng lâm sàng tại thời
điểm chẩn đoán
Tỉ lệ (%)
Sốt 91–100
Gan to 89–97
Lách to 61–98
Hạch to 17–52
Ban trên da 6–65
Suy hô hấp 33–88
Giảm huyết áp 85

Giảm tiểu cầu (< 100 G/L) 82–100
Giảm bạch cầu hạt (< 1 G/l) 58–100
Giảm bạch cầu 39–87
Tăng triglyceride máu 80–100
Giảm fibrinogen máu 65–85
Tăng ALT huyết thanh 33–92
Tăng billirubin máu 33–74
Giảm natri máu 79
Tăng bạch cầu lympho trong dịch não tủy 52–91
1.7.1. Xét nghiệm sinh hóa máu:
Các xét nghiệm cận lâm sàng ở BN HLH bao gồm giảm các dòng tế bào
máu, tăng triglyceride, tăng ferritin, tăng billirubin, tăng men gan và giảm
fibrinogen máu. Giảm tiểu cầu thường dai dẳng và hay gặp nhất, sau đó là dòng
hồng cầu và bạch cầu. Giảm hai dòng tế bào máu gặp ở 80-90% BN. Số lượng
tiểu cầu là một chỉ điểm hữu hiệu cho rằng bệnh đang trong giai đoạn hoạt động,
10
bởi vì số lượng tiểu cầu tăng rất sớm khi bệnh thuyên giảm và số lượng tiểu cầu
giảm khi bệnh tái phát [17]. Rối loạn đông máu xảy ra ở phần lớn BN HLH.
Trong một nghiên cứu, 94% BN HLH cần phải truyền 1 trong số các chế phẩm
máu [39]. Men gan thường tăng ít nhất gấp 3 lần bình thường, mức độ bất
thường men gan có thể biểu hiện giai đoạn của bệnh và nguy cơ tử vong [17].
Tất cả BN HLH cần được đánh giá nồng độ ferritin, lactate dehyrogenase (LDH)
máu. Ferritin thường tăng trong máu trong vòng 24 giờ sau khởi phát, rất có ích
trong những trường hợp nghi ngờ HLH. Trong một nghiên cứu về mức độ
ferritin trên những BN nhi đã chứng minh rằng điểm cắt của ferritin là
10.000μg/L có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 96% cho chẩn đoán HLH. Bởi vậy
trong những trường hợp nghi ngờ giữa nhiễm trùng và HLH thì nồng độ ferritin
trong máu là một chỉ điểm rất hữu hiệu. Nồng độ ferritin lớn hơn 500 μg/L có độ
đặc hiệu 80% cho chẩn đoán HLH [10]. Freeman và cộng sự (2010) [24] đã đưa
ra lưu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu trong chẩn đoán khi nghi ngờ HLH

10.000 μg/L
Ít khả năng chẩn
đoán HLH
Có thể là HLH, cần xét nghiệm
fibrinogen, LDH, solube CD25
hoặc chức năng tế bào NK
Rất nhiều khả năng là
HLH, cần phải có sự
chăm sóc đặc biệt
12
của nhiễm sắc thể số 10 (10q21). Bình thường perforin gắn với granule B trong
các hạt của tế bào lympho T gây độc tế bào. Khi có mặt canxi, perforin đi qua
màng tế bào, hình thành các lỗ rò dẫn đến các hạt độc đi vào trong tế bào. Áp
lực thẩm thấu trong tế bào tăng sẽ gây ly giải và hủy hoại tế bào đích dẫn đến
quá trình chết tế bào theo chương trình. Khi có sự đột biến gen perforin, sự chết
tế bào theo chương trình không xảy ra.
 hMunc 13-4: Năm 2003, đột biến gen hMunc 13-4 đã được chứng minh
là nguyên nhân gây HLH. Gen HMunc 13-4 nằm trên cánh dài của nhiễm sắc
thể số 17 (17q25), cần thiết cho sự khởi phát quá trình bài tiết các hạt độc tế bào
làm tan màng tế bào, gây chết tế bào.
 STX 11(Syntaxin 11): Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện gen thứ ba
liên quan đến HLH là đột biến trên gen STX 11. Gen STX 11 nằm trên cánh dài
nhiễm sắc thể số 6 (6q24) mã hóa cho protein t-SNARE Syntaxin có vai trò
quan trọng trong sự truyền đạt thông tin nội bào. Tuy nhiên, vai trò chính xác
của STX11 vẫn chưa được chứng minh rõ ràng.
Ngoài ra, trong hội chứng XLP thì 60-70% BN có đột biến gen SAP. Gen
này nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X, điều hòa quá trình nhận các tín hiệu của
tế bào lympho T và tế bào NK. Một số những đột biến gen khác đã được phát
hiện như gen LYST trong hội chứng Chédiak-Higashi, đột biến hai gen ở vị trí
15q21 là RAB27a và MYO5a trong hội chứng Griscelli.

(ở trẻ nhỏ dưới 4 tuần: Hemoglobin < 10 g/dL)
- Tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu
(triglyceride máu ≥ 3,0mmol/l, fibrinogen ≤ 1,5 g/l)
- Mô bệnh học
Có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch lympho
Không có bằng chứng của bệnh lý ác tính
 Tiêu chuẩn mới:
14
- Giảm hoặc mất hoạt động của tế bào NK
- Ferritin ≥ 500 μg/L
- CD25 hòa tan (Soluble IL-2 receptor) ≥ 2400 U/mL
Chẩn đoán xác định là FHL khi trẻ có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH và có
tiền sử gia đình có người bị bệnh. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp HLH
thường không có tiền sử gia đình bởi vì bệnh di truyền gen lặn. Đặc biệt, theo
phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HLH 2004, khi trẻ chỉ có tiêu chuẩn về
sinh học phân tử thì trẻ vẫn được chẩn đoán HLH dự các tiêu chuẩn khác không
đầy đủ.
Có 3 tiêu chuẩn thêm vào hướng dẫn chẩn đoán ban đầu là giảm hoặc mất
hoạt động của tế bào NK, nồng độ ferritin huyết thanh > 500 μg/L và CD25 hòa
tan > 2400 U/mL.
Để hỗ trợ cho việc chẩn đoán nhanh HLH, hiệp hội mô bào đã đề xuất tiêu
chuẩn chấn đoán HLH 2009. Với kinh nghiệm trong chẩn đoán HLH, tiêu chuẩn
về tiền sử gia đình cũng như sinh học phân tử không được đưa vào có thể thay
đổi tạm thời chẩn đoán HLH và hỗ trợ cho chẩn đoán ban đầu.
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH 2009 bao gồm [22]:
1. Sinh học phân tử chẩn đoán HLH hoặc XLP
2. Hoặc có ít nhất 3 trong 4:
a. Sốt
b. Lách to
c. Giảm các dòng tế bào máu (giảm ít nhất 2 dòng)

điểm giống AHL về lâm sàng và xét nghiệm [14]. MAS cũng có thể có biểu hiện
lâm sàng lúc khởi phát bệnh giống như các bệnh lý tự miễn khác. Sinh lý bệnh
của MAS cũng có những điểm chung với HLH, BN khởi phát bệnh với biểu
hiện viêm khớp tự miễn thanh thiếu niên cũng được chỉ ra là có thiếu hụt chức
năng tế bào NK, giảm biểu lộ perforin và thụ thể nhận cảm mức độ hemoglobin
16
máu. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm được đặc trưng bởi sốt dai dẳng, gan
lách to, bất thường thần kinh, giảm đáng kể các dòng tế bào máu, giảm
fibrinogen máu. Tốc độ máu lắng thường giảm. Hiện tại, số liệu về tỉ lệ mắc
MAS vẫn chưa được biết đến nhưng có khoảng 100 trường hợp bệnh đã được
công bố. Tỉ lệ tử vong trong MAS khoảng 10-20% [13], [14].
1.10. Điều trị:
1.10.1. Hóa trị liệu và thuốc ức chế miễn dịch:
Quyết định điều trị HLH dựa vào mức độ nặng của bệnh, tuổi khởi phát,
thể lâm sàng là AHL hay FHL [44]. Nếu không được điều trị HLH sẽ tiến triển
tự nhiên đến suy đa tạng, thời gian sống trung bình chỉ 2 tháng với FHL [33].
AHL cũng có tỷ lệ tử vong rất cao, đặc biệt khi có nhiễm EBV. Chưa có thử
nghiệm điều trị nào kiểm soát được HLH. Tuy nhiên, phác đồ điều trị HLH 2004
do hiệp hội mô bào phát triển đã được sử dụng như một hướng dẫn điều trị cho
tất cả các trường hợp FHL và ALH thể nặng, dai dẳng hoặc tái phát. Phác đồ
này kết hợp giữa hóa trị liệu và thuốc ức chế miễn dịch [32].
Mục đích chính của điều trị là ức chế phản ứng viêm tiến triển, làm
thuyên giảm bệnh. Hiện tại điều trị ban đầu của FHL và AHL thể nặng bao gồm
các thuốc etoposid, glucocortiod, cyclosporine A (CSA) trong 8 tuần. Với những
BN không đáp ứng với điều trị ban đầu, có thể tiếp tục điều trị tấn công với
etoposid, glucocorticoid và CSA, cân nhắc có thể tiêm tủy sống. Các thuốc này
có vài trị kiểm soát HLH bằng cách làm chết tế bào lympho theo chương trình,
ức chế các sản phẩm của cytokine và chemokine. Ghép tế bào gốc được chỉ định
trong trường hợp bệnh tái phát, hoạt động dai dẳng hoặc FHL [32].
Biện pháp điều trị cuối cùng với BN HLH là ghép tế bào gốc. Trong một

- Dexamethasone:
+ 10 mg/m
2
hàng ngày (tuần 1-2)
+ 5 mg/m
2
hàng ngày (tuần 3-4)
+ 2,5 mg/m
2
hàng ngày (tuần 5-6)
18
+ 1,25 mg/m
2
hàng ngày (tuần 7), giảm dần rồi ngừng ở tuần 8
- CSA: 6mg/kg uống hàng ngày, chia 2 lần, nếu chức năng thận bình
thường. Mục đích duy trì nồng độ cyclosporin A khoảng 200 μg/L.
- Tiêm tủy sống: chỉ bắt đầu khi các triệu chứng thần kinh tiến triển hoặc
nếu các bất thường về dịch não tủy không cải thiện. Thường chỉ sử dụng tối đa
là 4 lần, 1 lần/tuần và bắt đầu điều trị ở tuần thứ 3.
+ Liều Methotrexate theo tuổi: < 1 tuổi là 6 mg, 1-2 tuổi là 8 mg, 2-3 tuổi
là 10mg, > 3 tuổi là 12mg.
+ Liều prednisolone theo tuổi: < 1 tuổi là 4 mg, 1-2 tuổi là 6 mg, 2-3 tuổi là
8 mg, > 3 tuổi là 10 mg.
- Điều trị hỗ trợ:
+ Cotrimoxazole: 5mg/kg trimethoprim, 2-3 lần/tuần, từ tuần 1
+ Kháng sinh chống nấm: từ tuần 1-9
+ IVIG (0,5g/kg truyền tĩnh mạch) mỗi 4 tuần
+ Có thể dựng thuốc bảo vệ dạ dày từ tuần 1-9
Điều trị từ tuần 9-40:
- Etoposide: 150 mg/m