BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HÀN VIẾT TRUNG
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC
ĐỒ MELPHALAN-PREDNISOLON-
THALIDOMIDE Ở BỆNH NHÂN KAHLER TẠI
KHOA HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU BỆNH
VIỆN BẠCH MAI TỪ 2009 – 2011
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
HÀ NỘI 2011
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘY TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HÀN VIẾT TRUNG
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ MELPHALAN-
PREDNISOLON- THALIDOMIDE Ở BỆNH NHÂN
KAHLER TẠI KHOA HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU
BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2009 – 2011
Chuyên nghành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU
Mã số:
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. VŨ MINH PHƯƠNG
HÀ NỘI 2011
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
BN : Bệnh nhân
HH-TM : Huyết học – Truyền máu
BV : Bệnh viện
Chuỗi κ : Chuỗi kappa
Chuỗi λ : Chuỗi lamda

1.3.2. Cơ chế bệnh sinh 12
1.4. Triệu chứng bệnh Kahler 14
1.4.1. Biểu hiện ở xương 14
1.4.2. Rối loạn ở máu và cơ quan tạo máu 14
1.4.3. Tổn thương thận 15
1.4.4. Nhiễm trùng 15
1.4.5. Biểu hiện tâm thần thần kinh 15
1.4.6. Các rối loạn khác 15
1.5. Chẩn đoán 16
1.5.1. Chẩn đoán xác định 16
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn 17
1.5.3. Chẩn đoán phân biệt 18
1.6. Điều trị 19
1.6.1. Điều trị đặc hiệu 19
1.6.2. Điều trị hỗ trợ 20
1.7. Tình hình nghiên cứu bệnh Kahler ở Việt Nam 20
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: 22
Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch
Mai 22
Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2009 đến 31/12/2011 22
2.2. Đối tượng nghiên cứu 22
2.2. Đối tượng nghiên cứu Thứ 2 ??? 23
2.3. Phương pháp nghiên cứu 23
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 23
2.3.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 23
2.3.3. Nội dung và các biến số 24
2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu 24
2.3.5. Xử lý số liệu 25
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

T6/2012 – T8/2012: Xử lý số liệu, viết luận văn 36
T9/2012 : bảo vệ luận văn tốt nghiệp 36
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Đặt vấn đề
Kahler (Đa u tuỷ xơng) là bệnh ung th tơng bào (Plasma cells),
thuộc tuỷ xơng với sự có mặt của tổn thơng xơng, tăng tơng bào non,
xuất hiện protein đơn dòng trong huyết tơng và nớc tiểu, đau xơng,
tăng Ca
++
máu và thiếu máu. Đa u tuỷ là một thể tuỷ của ung th tơng
bào (plasma cell - neoplasma)(1)
Bệnh thờng gặp ở ngời tuổi trung niên. Tại Mỹ, đa u tủy xơng chiếm
khoảng 2,9 % trong các bệnh ung th tại nớc này.
Trong đa u tủy xơng, ngời ta phát hiện nhiều tổn thơng nhiễm sắc
thể và gen nh đột biến gen ung th RAS. Ngoài ra, Interleukin-6 đợc
coi là yếu tố kích thích sinh máu tiềm tàng trong đa u tủy xơng.
Tế bào dòng tơng bào trong bệnh Kahler sản xuất immunoglobulin
(Ig) đơn dòng bệnh lý với số lợng lớn, dẫn tới tình trạng tăng protein
huyết tơng chủ yếu do Ig bệnh lý, giảm Ig bình thờng, giảm albumin.
Tổn thơng xơng thờng gặp trong Kahler đợc cho là do yếu tố phân
hủy khối u (TNF) và/hoặc IL-1 do tế bào ác tính dòng tơng bào tiết ra.
Bệnh với các biểu hiện bệnh lý : khuyết và loãng xơng, giảm sinh
tuỷ, tăng tơng bào tại tuỷ xơng, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn
dòng, giảm chức năng thận hoặc suy thận. Các yếu tố tiên lợng xấu
của bệnh là: Albumin máu giảm; Tăng nhiều Plasmocyte; CRP > 6;
Rối loạn chức năng thận, suy thận; Giảm nhiều các dòng máu, tăng
2 microglobulin.
Hiện nay trên thế giới đã áp dụng nhiều phác đồ điều trị khác nhau
đối với bệnh nhân Kahler ( MP, VAD, MPT, Thal-Dex, Bortezomid,).

mạnh đặc điểm nhiều u xương của bệnh.
Năm 1889, Kaler đã mô tả triệu chứng lâm sàng và hình ảnh X quang
(XQ) xương về bệnh Kahler.
Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết giữa u tủy với các
tương bào [15]. Lúc bấy giờ việc chẩn đoán trên lâm sàng thường rất khó
khăn cho tới khi chọc hút tuỷ vào năm 1930, bệnh mới dần được sáng tỏ.
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh Kahler là bệnh “ung thư hệ thống tương bào” , ở các mức độ biệt hoá
khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan tỏa, chủ yếu
vào tủy xương. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG,
IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu)[6],[15].
Trước năm 1955, hiệu quả điều trị Kahler còn hạn chế. Năm 1958,
Blokhin và cộng sự đã thông báo hiệu quả điều trị bệnh Kahler bằng
Melphalan trong số 6 bệnh nhân điều trị thì có 3 bệnh nhân tiến triển tốt lên
rõ rệt và một bệnh nhân hồi phục được tổn thương tiêu xương trên xương sọ
[26].Cyclophosphomide và Glucocorticoids được đưa vào sử dụng từ năm
1962 bổ sung thêm hiệu quả cho liệu pháp điều trị này.
Đến năm 1982, phương pháp ghép tuỷ được sử dụng như một liệu
pháp điều trị chính thức cho bệnh nhân Kahler. Ngày nay thuốc điều trị
phong phú cùng với sự kết hợp của nhiều phương pháp điều trị như hóa trị
liệu kết hợp xạ trị và ghép tủy đã đem lại hiệu quả điều trị đáng kể. Bên cạnh
đó cũng xuất hiện nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ như gạn huyết tương,
chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ của các biến chứng [7], [21].
Một trong những vấn đề quan trọng là tiên lượng được bệnh. Joshua
D.E và cộng sự (1994) khi nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng trong Kahler
thấy có nhiều yếu tố có giá trị trong việc tiên lượng bệnh [22], [28], [29]. Từ
năm 1975, phân loại giai đoạn theo Duire- Salmon đã được sử dụng để dự
đoán sự phát triển của tế bào u, gồm các chỉ số như hemoglobin, calcium,
protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, và creatinin. Năm 2005, hệ
thống phân loại ISS ra đời dựa vào hai chỉ số β2M và albumin huyết thanh.

kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư trong Kahler là tế bào kém biệt
hoá , những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với IL-6, khi kết
hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài đời
sống của tế bào ung thư. Sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ xương gây
lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi,
acid uric máu và gây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý [2].
1.3.2.2. Rối loạn tiết Ig bệnh lý
Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do
đó tăng lượng protein toàn phần, thường cao hơn 80g/l và có thể vượt qua
100g/l [18]. Tuy nhiên lượng protein bình thường cũng không loại trừ
Kahler, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ [3], [17]. Kahler typ IgG chiếm
khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25% và loại chuỗi nhẹ đơn thuần chiếm
20%. Kahler typ IgD chỉ chiếm 1%. IgE rất hiếm gặp [1], [13], [14], [17].
1.3.2.3. Hậu quả tăng Ig bệnh lý
Nồng độ Ig bệnh lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh,
đông máu… đưa đến những ứ đọng ở các cơ quan, đặc biệt ở thận.
Các rối loạn thận: Suy thận là biến chứng thường gặp trong 50% bệnh
nhân Kahler do protein chuỗi nhẹ. Protein này có trọng lượng phân tử thấp
nên xuyên qua màng lọc cầu thận dễ dàng [4], [17], [24].
Hậu quả miễn dịch: Ở BN Kahler, cơ thể tạo ra một lượng Ig cao
nhưng không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để
bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể
có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.
1.3.2.4. Do bất thường NST
Bất thường NST ở những bệnh nhân đa u tủy xương cũng là một yếu
tố để tiên lượng và phần tầng tổn thương. Theo nhiều báo cáo, khi có tổn
thương NTS 13 bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị. Trong nhóm chuyển
đoạn 14q32, chuyển đoạn t( 4,14) có thời gian sống ngắn kể cả khi điều trị
phác đồ liều cao hoá chất (trung bình 26-32 tháng). Ngược lại, trường hợp

canxi máu, tăng acid uric máu, lắng đọng dạng bột ở cầu thận, nhiễm trùng
tái diễn ở đài bể thận, tình trạng thâm nhiễm tương bào ở thận [9],[17].
1.4.4. Nhiễm trùng
Gặp ở hơn 75% bệnh nhân Kahler, trong đó 25% là nhiễm trùng tái diễn.
Thường gặp viêm phổi và nhiễm trùng tiết niệu, nhiễm trùng huyết [5].
Nguyên nhân là do thiếu hụt các globulin miễn dịch bình thường.
1.4.5. Biểu hiện tâm thần thần kinh
Gặp ở 20-40% bệnh nhân Kahler, do nhiều nguyên nhân gây ra.
Tổn thương cột sống gây chèn ép, biểu hiện hội chứng rễ ở 5-10% [5].
Tình trạng mệt mỏi bất lực, lú lẫn có thể cho tăng canxi máu và tăng
độ quánh máu gây ra nhức đầu, mệt mỏi rối loạn thị giác [13].
1.4.6. Các rối loạn khác
1.4.6.1. Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu
Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l
Điện di protein máu:
+ Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β
2
microglobulin
+ Protein niệu: tăng protein đơn dòng
+ Nước tiểu: Ca
++
tăng, protein niệu Bence- Jones
1.4.6.2. Xét nghiệm miễn dịch
Có kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi nhẹ (L),
hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
Xét nghiệm các dấu ấn màng: CD
38
+, CD
19
+, CD

1.5.2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)
Giai
đoạn
Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX
Tiêu chuẩn
Ước lượng khối u
( tế bào/m
2
)
I
Tất cả các tiêu chuẩn sau:
+ Hb > 100 g/l
+ Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/ l)
+ Không có khuyết xương hoặc chỉ có
một khối u tương bào.
+ Các Ig đơn dòng tăng:
IgG < 50 g/ l
IgA< 30 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h
Khối lượng u nhỏ
( < 0,6 x 10
12
)
II Giữa I và II
Khối lượng u trung
bình (0,6- 1,2 x 10
12
)

III

bào, tăng các protein đơn dòng và các Ig khác bình thường hoặc tăng.
 Ung thư di căn: sinh thiết tuỷ là tế bào di căn không phải tương bào.
 Hội chứng tăng sinh tuỷ: CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên
phát đều không có tăng tương bào và protein đơn dòng.
 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyết
tương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).
 Bệnh đại phân tử waldenstrom: là một dạng lymphoma với các tế bào
lympho dạng tương bào. Tăng IgM trên 30g/l.Tăng độ nhớt máu.
 Bệnh MGUS (tăng gamma đơn dòng triệu chứng): là một nhóm bệnh
có paraprotein trong huyết tương. Không có khuyết xương và protein Bence-
Jones. Tương bào tủy dưới 10%. Ig đơn dòng huyết thanh tăng dưới 20g/l,
các Ig khác không giảm. Có thể tăng chuỗi nhẹ.
1.6. Điều trị
1.6.1. Điều trị đặc hiệu
Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có
hiệu quả đối với bệnh Kahler [22].
Một số phác đồ được sử dụng là VAD (Vincristin, Doxorubicin,
Dexamethason); MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide), VBAP
( Vincristin, BCNU, Adrimycin và Prenisolone) hoặc VMCP/ VBAP. Đánh
giá kể quả lui bệnh dựa trên định lượng protein huyết thanh, điện di protein
huyết thanh và định lượng Ig, tính tỷ lệ % tế bào plasmo trong tuỷ.
− Lui bệnh hoàn toàn: điện di miễn dịch cố định bình thường liên tục
trong 6 tuần. Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ <5%. Không còn các
biểu hiện của khối u tương bào.
− Lui bệnh một phần: giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng
trong huyết thanh hoặc nước tiểu. Giảm > 50% kích thước khối u tương bào
hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ.
− Không đáp ứng : không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển.
Sau nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất
liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép

từ 40- 70 có 17 bệnh nhân và trên 70 tuổi có 2 bệnh nhân [8].
Theo nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Ân ( 1992 ) ở 4 bệnh nhân được
chẩn đoán đa u tuỷ xương thấy: đau xương biểu hiện sớm ở cả 3 bệnh nhân.
Năm 1996, Nguyễn Đình Khoa nghiên cứu ở 44 bệnh nhân Kahler ở
bệnh viện Bạch Mai thấy: đau xương chiếm 86,4%; thiếu máu 70,5%; suy
thận 27,3%. Về điện di miễn dịch ở 12 bệnh nhân thấy IgG có 7 BN, IgA có
2 BN, còn 3 BN không thấy protein M [12].
Theo tác giả Trần Thị Minh Hương tổn kết tại bệnh viện Bạch Mai số
BN Kahler chiếm tỷ lệ 1,9% ( 1997- 1999) [11].
Nghiên cứu hoá miễn dịch tiến hành trên 800 mẫu của tác giả Nguyễn
Chí Tuyển, với các kỹ thuật điện di protein, test nhiệt tìm protein Bence-
Jones đã phát hiện 11 trường hợp bất thường về sinh hoá và miễn dịch góp
phần chẩn đoán xác định bệnh Kahler, trong đó đơn dòng IgG có 6/ 11 [18].
Nghiên cứu về một số biểu hiện lâm và xét nghiệm ở bệnh Kahler có tác
giả Hữu Thị Chung ở 20 bệnh nhân Kahler ( 1998 ) thấy: 85% BN ở độ tuổi
40- 70, dưới 40 và trên 70 tuổi ít gặp. Trong thời kỳ toàn phát, thiếu máu
100%, đau xương 70% và suy thận 83%. Cũng nghiên cứu vấn đề này còn có
tác giả Nguyễn Thị Hà ( 2008): 87,1% BN ở độ tuổi 40- 70; thiếu máu 100%,
đau xương 71%, suy thận 38,7%; 74,2% BN ở giai đoạn III theo D-S [7].
Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin
và β
2
M trong bệnh Kahler ( 2001) ở 21 bệnh nhân. Nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Lan Phương ( 2010 ) trên 83 bệnh nhân đã tìm hiểu một số yếu tố
tiên lượng theo giai đoạn bệnh nhận thấy các yếu tố tiên lượng xấu chủ yếu
xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh ( giai đoạn II và III theo ISS)[4].
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện

− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.
− Giảm Ig bình thường ở máu ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn
phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp hồi cứu dựa vào hồ sơ bệnh án.
2.3.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu
Bệnh nhân điều trị theo phác đồ hóa trị liệu MPT.
2.3.3. Nội dung và các biến số
 Đặc điểm bệnh
− Đau xương
− Thiếu máu: chẩn đoán thiếu máu theo tiêu chuẩn của hoffbrand ( Esantial
Haematology 2006) đối với người trưởng thành từ 15 tuổi trở lên Hb<
135 g/l đối với nam, Hb< 115 g/l đối với nữ, kết hợp với lâm sàng.
− Suy thận: khi creatinin máu ≥ 107 µmol/l kết hợp với triệu chứng lâm
sàng ( thiểu niệu, vô niệu, phù, tăng huyết áp ).
 Định type bệnh nhân Kahler
− Điện di miễn dịch cố định protein máu.
 Các yếu tố phân loại giai đoạn và tiên lượng bệnh
− Tuổi
− Nồng độ Hgb (g/l), số lượng tiểu cầu (G/l), tỷ lệ plasmo trong tuỷ (%).
− Định lượng các Ig ( IgG, IgA, IgM, IgE) (g/l), định lượng creatinin
(µmol/l), canxi (mmol/l), LDH ( U/l- 370 ), albumin (g/l), β
2
M (mg/l).
− Chụp Xquang các xương: sọ ( thẳng, nghiêng), cột sống, xương chậu,
xương sườn.