1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm HIV/AIDS (do Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người - HIV Human Immunodeficiency Virus) là một vấn đề toàn cầu, đặc biệt là các nước
chậm và đang phát triển, nơi mà nguồn lực cho chẩn đoán, điều trị, theo dõi
và quản lý người nhiễm HIV/AIDS còn nhiều hạn chế.
Vi rút HIV sau khi vào cơ thể người sẽ tấn công chủ yếu vào các tế bào
miễn dịch của cơ thể (tế bào Lympho T: đặc biệt là TCD4) [1] làm chết hoặc
mất chức năng của các tế bào miễn dịch này, đồng thời làm rối loạn quá trình
đáp ứng miễn dịch dịch thể của cơ thể, hậu quả gây suy giảm miễn dịch ngày
càng nặng và theo thời gian và người nhiễm HIV/AIDS sẽ bị mắc các bệnh
nhiễm trùng cơ hội khác nhau.
Trong các căn nguyên gây nhiễm trùng cơ hội ở người nhiễm HIV/AIDS
giai đoạn muộn, thì CMV (Cytomegalo virus) là một trong những nguyên
nhân thường gặp [2]. CMV là loại vi rút gây bệnh ở người và gặp ở nhiều địa
phương trên thế giới. Tỉ lệ CMV thay đổi theo địa lý và giao động trong
khoảng 40-100% [3]. Theo báo cáo gần đây của Hội Truyền Nhiễm Hoa Kỳ,
hơn 50% số người trưởng thành trên thế giới ở trạng thái nhiễm CMV tiềm
tàng [4]. Những người nhiễm HIV và có số CD4
1.1.1. Đặc điểm vi rút HIV
Luc Montagnier và Françoise Barré - Sinoussi vào năm 1983 những
người đầu tiên cô lập các retrovirus mà ngày nay được gọi là HIV [7]. Năm
tiếp theo Robert Gallo cung cấp bằng chứng thuyết phục hơn rằng HIV thực
sự nguyên nhân gây ra AIDS. Ngày hôm nay, chúng ta biết rằng có hai loại
HIV, có tên HIV-1 và HIV-2. HIV-2 có nhiều độc tính hơn và hầu hết phổ
biến ở Tây Phi [8].
HIV là một vi rút mang axit ribonucleic đơn (RNA). Như một retrovirus,
HIV có khả năng tích hợp vào hệ gen của tế bào chủ. Nó phụ thuộc vào một
số enzyme chuyển đổi RNA thành deoxyribonucleic acid (DNA), và tiếp theo
chúng tích hợp vào DNA của tế bào vật chủ. Trong các tế bào bị nhiễm HIV
có thể nhiễm với tốc độ nhanh, nhưng cũng có thể nằm im. HIV có thể lây
nhiễm các tế bào TCD4, đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào tiểu thần kinh
đệm. Nhiễm HIV thường kéo theo quá trình giảm cả số lượng và chức năng tế
bào TCD4 [9].
Ở hầu hết các bệnh nhân nhiễm HIV, chức năng đặc hiệu với HIV của tế
bào trung gian hỗ trợ TCD4 tương đối yếu hoặc vắng mặt. Sự bất thường
trong chức năng miễn dịch này xuất hiện tại giai đoạn sớm, trước khi mất các
tế bào TCD4 cuối cùng được quan sát thấy trong hầu hết bệnh nhân. Sự ưu
tiên nhiễm của HIV đến nhóm tế bào TCD4 giải thích cơ chế khả năng mất
dần của tế bào TCD4 đáp ứng với nhiễm HIV, mà cũng góp phần làm mất
kiểm soát miễn dịch của cơ thể đối với sự nhân lên của vi rút HIV [10].


4

1.1.2. Các nhiễm trùng cơ hội thường gặp ở bệnh nhân HIV/AIDS
Nhiễm HIV gây suy giảm miễn dịch tiến triển và hậu quả cuối cùng gây
tử vong cho bệnh nhân là các nhiễm trùng cơ hội và các khối u. Thời gian
trung bình kể từ khi nhiễm HIV đến khi phát triển thành AIDS là khoảng 10


5

500 - 200

Viêm phổi do phế cầu và các vi khuẩn khác
Lao phổi
Zona (Herpes zoster)
Bệnh nhiễm nấm họng - thực quản
Tiêu chảy cấp tính do Cryptosporidia
Sarcoma Kaposi
Bạch sản dạng lông ở miệng
U mạch trực khuẩn
Sốt do HIV
Ung thư trong biểu mô cổ tử cung và ung thư cổ tử cung
Viêm phổi kẽ xâm nhiễm tế bào lympho

< 200 - 100

Viêm phổi do Pneumocytis carinii
Bệnh nhiễm nấm Histoplasma lan tỏa
Bệnh nhiễm nấm Coccidioido lan tỏa
Lao kê/ngoài phổi
Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển
U lympho non Hodgkin
Nhiễm Nocardia
Suy mòn

< 100 - 50


có cấu trúc Betaherpesvirus nguyên mẫu (Hình 1.1). Nhân vi rút được bao bọc
bởi capsid protein có cấu trúc đối xứng hình khối bao gồm 162 capsomer
trong chứa 235 kb DNA sợi kép mã hóa cho hơn 200 gen. Capsid của virus
được bao quanh bởi lớp vỏ ngoài có dạng hình cầu [13]. CMV có một chu kỳ
tái tạo lâu hơn và nó mã hóa cho một mảng đa dạng của sản phẩm gen, nhiều
trong số đó đóng vai trò điều hòa miễn dịch trong vật thể chủ. Mã hệ gen của
nó tuần tự gồm ba gen, các gen mã hóa tương ứng cho các protein tức thời,
sớm và muộn. Protein tức thời (IE) là quản lý và protein muộn là cấu trúc.
Nhiều protein muộn như kháng nguyên pp65 có đặc tính kháng nguyên có thể
được sử dụng để chẩn đoán CMV [14].


7

Capsid
Vỏ
DNA sợi kép
Màng
Glucoprotein I

Glucoprotein III

Hình 1.1: Cấu trúc CMV
(Hình ảnh được lấy từ website />
1.2.2. Đặc điểm khả năng gây bệnh
Những vi rút này đều có chung khả năng gây nên các nhiễm trùng tiềm
ẩn. Nhiễm vi rút tiềm tàng được xác định khi có sự tồn tại của bộ gen của vi
rút nhưng không có các sản phẩm của nhiễm hạt vi rút, có khả năng bộ gen
của virus được tái hoạt động dưới sự tác động của những tác động cụ thể [15].
Biểu hiện lâm sàng của CMV tái hoạt động không gặp ở người có hệ miễn

gây ra các bệnh lâm sàng, trừ khi đứa trẻ bị sinh non [19].
- Tỷ lệ nhiễm CMV trong huyết thanh thay đổi theo giới tính, tuổi tác,
tình trạng kinh tế - xã hội và vị trí địa lý [19].
- Trên thế giới tỷ lệ nhiễm trong huyết thanh thấp nhất là ở Tây Âu và
Hoa Kỳ, thường dưới 80%. Nghiên cứu từ cả châu Âu và Mỹ đã xác định dân


9

tộc không phải da trắng và tình trạng về kinh tế xã hội thấp kém là yếu tố
nguy cơ nhiễm CMV. Tỷ lệ nhiễm CMV trong huyết thanh là cao nhất ở Nam
Mỹ, châu Phi và châu Á, là nơi thường hơn 90% dân số bị nhiễm. Nghiên cứu
ở những người không nhiễm HIV ở châu Phi đã tìm thấy CMV trong huyết
thanh từ 78% đến 100% [20].
Sự khác biệt trong tỷ lệ liên quan đến tuổi có thể do việc thực hành nuôi
dạy con khác nhau, hành vi tình dục, và điều kiện sống. Cho con bú, chăm sóc
nhóm trẻ, điều kiện sống đông đúc và hoạt động tình dục… tất cả có liên quan
đến với tỷ lệ nhiễm CMV cao [21]. Một nghiên cứu ở Na Uy về nhiễm CMV
ở những cặp đôi cưới nhau cho thấy có 64% xét nghiệm huyết thanh dương
tính và chứng minh tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh hàng năm là 1,7%. Phụ nữ
mắc CMV nhiều hơn đáng kể so với nam giới, và nam giới có có khả năng lây
nhiễm cho phụ nữ lớn hơn so với chiều ngược lại [22].
1.3.3. Dịch tễ học đồng nhiễm HIV và CMV
Ở những bệnh nhân HIV, tỷ lệ nhiễm CMV trong huyết thanh thay đổi
theo phương thức lây truyền HIV và với vị trí địa lý. Ở các nước phát triển,
các nghiên cứu về các bệnh nhân MSM nhiễm HIV đã tìm thấy nhiễm CMV
trong gần như tất cả bệnh nhân [23]. Điều này có thể do nguy cơ cao của lây
truyền CMV qua đường quan hệ tình dục trong nhóm này. Với các phương
thức lây truyền HIV khác nhau, tỷ lệ nhiễm CMV huyết thanh cũng khác nhau
trong dân số nói chung. Trong hemophillia có nhiễm HIV bởi các yếu tố ở

Các tế bào lympho TCD4 + và CD8 +, tế bào diệt tự nhiên và các kháng
thể nhận ra bề mặt kháng nguyên đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng
miễn dịch với CMV, ngăn chặn sự phát triển bệnh CMV ở vật chủ có hệ miễn
dịch bình thường [28]. Miễn dịch tế bào đặc biệt quan trọng và ở những người
không nhiễm HIV sự tuần hoàn của tế bào TCD4+ và các tế bào TCD8+
chiếm tỷ lệ cao được dành riêng cho sự kiểm soát CMV ở những người có


11

CMV dương tính. Ở bệnh nhân đồng nhiễm CMV và HIV trong liệu trình
điều trị thuốc kháng virus hoạt tính cao (HAART), sự tạo nên các tế bào CD8
đặc thù với CMV được báo cáo tăng 20% trong sự lưu thông tế bào T, gấp đôi
so với những người HIV âm tính [29].
Sau khi bệnh nhân cấy ghép tủy xương ngoại sinh bị lây truyền CMV đặc
hiệu gây độc cho tế bào CD8, hoạt động của các tế bào này suy giảm ở những
bệnh nhân thiếu tế bào CD4+ đặc hiệu đối với CMV, điều đó cho thấy chức
năng trợ giúp tế bào T là cần thiết cho sự bền vững của các tế bào TCD8 [30].
Ở những người nhiễm HIV đã được chứng minh rằng sau khi bắt đầu mất các
tế bào TCD4+ đặc hiệu CMV, có một mất mát tiếp theo trong chức năng của
các tế bào TCD8 + đặc hiệu với CMV. Các tế bào TCD8 + còn lại hoặc là
không thể tiêu diệt CMV hiệu quả, hoặc không thể sinh sôi nảy nở một cách
hiệu quả trong trường hợp không có các tế bào TCD4.
Kết quả thử nghiệm vắc xin gần đây ở những bệnh nhân được cấy ghép
tạng rắn chỉ ra rằng kháng thể đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ
chống lại bệnh CMV hơn các quan điểm trước đây [31]. Trong nghiên cứu
này, Griffiths và các cộng sự sử dụng một loại vắc xin có chứa một hình thức
tái tổ hợp của các vỏ envelope glycoprotein B. Họ nhận thấy rằng vắc-xin này
giảm đồng thời tải lượng vi rút trong máu và tổng số ngày điều trị ganciclovir.
Có một mối quan hệ nghịch đảo giữa thời gian virus trong máu và hiệu giá

thiếu máu tan máu, giảm tiểu cầu và các biến chứng khác đã được quan sát
thấy ở những người miễn dịch bình thường [36].
1.4.5. Bệnh do CMV ở người suy giảm miễn dịch
Ở những người suy giảm miễn dịch, sự kích hoạt và tái nhiễm CMV có thể
gây ra bệnh nặng với nguy cơ tử vong cao nếu không được chẩn đoán và điều trị
thích hợp ở giai đoạn đầu. Đây cũng là một biến chứng được biết đến sau khi cấy
ghép tủy xương và ghép tạng đặc. Ngoài cơ quan đích bị bệnh, nhiễm CMV có
thể có tác động gián tiếp, và được kết hợp với cấy ghép bệnh lý, bao gồm cả xơ


13

vữa động mạch, phế quản tắc nghẽn, hội chứng biến mất ống mật, bệnh mạch
máu, và đồng thời đào thải cấy ghép cấp tính và mãn tính [37].
Biểu hiện lâm sàng của bệnh CMV có phổ rộng từ nhẹ là hội chứng bạch cầu
đơn nhân tới mức nghiêm trọng là gây bệnh ở nhiều cơ quan nội tạng.
Trước khi có liệu pháp điều trị kháng virus hoạt lực cao, bệnh do CMV
là một bệnh nhiễm trùng cơ hội do virus nguy hiểm thường gặp ở bệnh nhân
nhiễm HIV [38]. Bệnh do CMV hiếm gặp ở bệnh nhân có số lượng tế bào
TCD4 > 100 TB/mm3. Nguy cơ mắc bệnh CMV tăng lên khi số lượng tế bào
TCD4 giảm xuống < 100 TB/mm3, và tăng lên đáng kể ở mức < 50 TB/mm
[39]. Trước thời kì có liệu pháp điều trị kháng virus hoạt lực cao, biểu hiện
lâm sàng thường gặp nhất của bệnh CMV ở bệnh nhân AIDS là viêm võng
mạc, thường xuyên tiến triển đến mù lòa trong vòng nhiều tháng trừ khi có
can thiệp thích hợp được đưa ra [40]. Cơ quan bị ảnh hưởng thường gặp khác
là hệ thống tiêu hóa, thần kinh trung ương và tuyến thượng thận. Tỷ lệ cá thể
dương tính với CMV ở bệnh nhân nhiễm HIV qua đường quan hệ tình dục
cao hơn so với những người nhiễm qua các con đường khác, như tiêm chích
ma túy hoặc truyền các chế phẩm máu [23].
Trong thời kì trước khi có liệu pháp điều trị kháng virus hoạt lực cao

Nhiễm CMV là trạng thái không có triệu chứng của nhiễm vi rút ở cá
thể, cả trong bối cảnh của nhiễm trùng tiềm tàng và hoạt động nhân lên.
Nhiễm CMV thường được chẩn đoán bởi xét nghiệm phát hiện kháng thể đặc
hiệu của CMV hoặc xét nghiệm PCR CMV [6].
Bệnh do CMV có biểu hiện lâm sàng của CMV gây ra bởi sự hoạt động
nhân lên hoặc kích hoạt miễn dịch dẫn đến viêm hoặc mô bị hủy hoại dẫn tới
tổn thương cơ quan đích. Bệnh do CMV có thể chẩn đoán bằng cách phát hiện
qua soi đáy mắt, chụp đáy mắt có hình ảnh điển hình của viêm võng mạc do
CMV hoặc bằng kết quả mô bệnh học điển hình trong các mẫu mô [6].
1.5.2. Chẩn đoán bệnh CMV tại mắt
Bệnh nhân bị viêm võng mạc CMV thường xuất hiện mờ mắt hoặc mất thị
lực trung tâm, ám điểm, hạt nổi hay hoa mắt ("đèn nhấp nháy"). Biểu hiện này
có thể được chẩn đoán một cách tin cậy bởi soi đáy mắt bởi một bác sĩ nhãn
khoa có kinh nghiệm. Các tổn thương điển hình bao gồm thâm nhiễm trắng võng
mạc dạng bông, và các khu vực xuất huyết. Viêm võng mạc do CMV cũng có
thể xuất hiện như một vùng trắng hạt mà không có xuất huyết.

Hình 1.3: Viêm võng mạc CMV với thâm nhiễm võng mạc bông trắng và xuất
huyết từng đám [6].


16

1.5.3. Chẩn đoán bệnh do CMV ở cơ quan khác ngoài mắt
Đặc điểm lâm sàng của bệnh do CMV ở cơ quan khác nói chung là
không cụ thể, và các triệu chứng như sốt, mệt mỏi, chán ăn, tiêu chảy, đau cơ
và đau khớp là phổ biến. Trong trường hợp biểu hiện ngoài mắt của bệnh
CMV, kết quả mô bệnh học điển hình bệnh CMV được yêu cầu cho khẳng
định chẩn đoán. Phát hiện điển hình bao gồm các tế bào to lên và hạt nhân với
các cơ quan hòa nhập với hạt nhân bên trong, thường xuất hiện “dấu hiệu mắt

liệt nhẹ, ý thức giảm…), kết hợp với bằng chứng nhiễm CMV đang hoạt động
như PCR CMV và đáp ứng với điều trị bằng Gancyclovir.


19

1.5.4. Chẩn đoán cận lâm sàng
Các xét nghiệm vi sinh để phát hiện CMV:
- Chứng minh sự có mặt của kháng thể đặc hiệu của CMV là công cụ bị
giới hạn với chẩn đoán bệnh CMV, nhưng sự vắng mặt của kháng thể CMV
IgG làm cho việc chẩn đoán không chắc chắn [54].
- CMV có thể được nuôi cấy từ máu và các mô khác, nhưng nói chung
không hữu ích nhiều trong việc chẩn đoán bệnh CMV [55]. Hiện nay nuôi cấy
chủ yếu được thực hiện cho các mục đích của thử nghiệm tính nhạy cảm khi
nghi ngờ có sự kháng thuốc của CMV. Phân lập CMV trong nuôi cấy chứng
minh hiện tại có sự có mặt của vi rút, nhưng độ nhạy và đặc hiệu cho bệnh
CMV lại yếu. Vi rút phân tán trong máu thường gặp trong khi không có biểu
hiện bệnh, và độ nhạy thấp hơn so với các xét nghiệm khuếch đại chuỗi acid
nucleic (PCR).
- Xét nghiệm kháng thể trong máu của CMV sử dụng kháng thể đơn
dòng để phát hiện protein pp65 trong bạch cầu máu ngoại vi đã được sử dụng
rộng rãi ở những bệnh nhân có nguy cơ CMV tái hoạt động và mắc bệnh,
đồng thời trong cấy ghép và bệnh nhân nhiễm HIV. Các xét nghiệm này
nhanh chóng và đáng tin cậy, có thể cung cấp một lượng lớn kết quả, và đã
được sử dụng để phát hiện CMV DNA trong máu (kể cả máu toàn phần, bạch
cầu máu ngoại vi và huyết tương) và dịch não tủy.
- Một số nghiên cứu đã tìm thấy rằng phát hiện CMV DNA trong máu
bằng phương pháp PCR là một phương pháp có độ nhạy cao vì nó có khả
năng phát hiện một lượng nhỏ axit nucleic trong các mẫu lâm sàng khác nhau.
Một nghiên cứu về việc sử dụng đồng thời phương pháp PCR và PBL cho

với uống valganciclovir để ngăn chặn sự phát triển của viêm võng mạc ở mắt


21

bên đối diện. Một thử nghiệm gần đây đã kết luận rằng điều trị chặn trước với
valganciclovir uống là không bảo đảm ngăn chặn bệnh CMV ở những người
nhiễm HIV không được tiếp cận với điều trị HAART [58].
Tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới TƯ, chúng tôi dùng ganciclovir để điều trị
cho các bệnh nhân HIV/AIDS được chẩn đoán nhiễm CMV ở cơ quan đích:
- Liều chuẩn cho điều trị:
+ Liều khởi đầu: 5mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, mỗi 12 giờ trong
14 - 21 ngày ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
+ Liều duy trì: 5mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày 1 lần trong 7
ngày mỗi tuần hoặc 6mg/kg, ngày 1 lần trong 5 ngày mỗi tuần
1.7. Một số nghiên cứu về nhiễm CMV trên bệnh nhân HIV/AIDS của thế
giới và Việt nam
1.7.1. Một số nghiên cứu trên thế giới
- Nghiên cứu của tác giả Arne Broch Brantsæter năm 2012 trên các bệnh
nhân mắc HIV nhiễm CMV ở Na Uy và Tazania cho thấy tỷ lệ dương tính ở
huyết thanh với CMV chiếm 92,9%, tỷ lệ dương tính ở từng nhóm cho thấy ở
nhóm MSM là 99,4%; nhóm tiêm chích ma túy là 71,7% và các nhóm khác là
83,3%. Tỷ lệ bệnh nhân phát triển thành bệnh do CMV cao hơn nhiều ở nhóm
MSM so với nhóm tiêm chích ma túy trong giai đoạn nghiên cứu. Biểu hiện
lâm sàng của CMV ở nhóm bệnh nhân tử vong bao gồm viêm võng mạc do
CMV (23%), bệnh ở tuyến thượng thận (20%), phổi (16%) và hệ tiêu hóa
(9%). Số lượng tế bào < 100 tế bào / mm3 và tải lượng virus cao liên quan có
ý nghĩa đến nguy cơ mắc bệnh CMV trong phân tích đa biến. Ở những bệnh
nhân bị bệnh CMV đa cơ quan và bệnh CMV đơn cơ quan tỷ lệ với phát hiện
CMV trong huyết tương tương ứng là 70% và 24% [6].

nhân HIV/AIDS điều trị nội trú tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương cho


23

thấy, từ tháng 12/2009 đến 6/2010 số lượng bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm
CMV có 7 trường hợp, tất cả đều có biểu hiện viêm võng mạc [61].
- Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Lâm và cộng sự trên bệnh nhân tại phòng
khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương, nhiễm trùng cơ hội do
CMV ở bệnh nhân có 5 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 0,9%) [62].
- Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thanh Lịch và các cộng sự năm
2009, khảo sát bệnh về mắt do CMV trên các bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh
viện Nhiệt Đới thành phố Hồ Chí Minh, các bệnh nhân đều giảm thị lực nặng,
TCD4 trung bình của các bệnh nhân thấp và đa số bệnh nhân nằm trong
khoảng TCD4 < 50TB/mm3 [61].


24

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm tất cả bệnh nhân HIV/AIDS được nhập viện điều trị nội trú và được
chẩn đoán xác định nhiễm CMV.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
Gồm những tiêu chuẩn sau:
- Tuổi > 15
- Được chẩn đoán xác định nhiễm HIV theo “Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009”

ở mục 2 và tiến hành thu thập các dữ liệu cần nghiên cứu.
b) Giai đoạn tiến cứu (từ tháng 3/2014):
Tất cả các bệnh nhân HIV/AIDS được nhận vào điều trị nội trú tại khoa
Vi rút - Ký sinh trùng chúng tôi sẽ tiến hành:
- Khai thác về tiền sử nhiễm HIV
- Khai thác tiền sử điều trị ARV
- Khai thác về các bệnh nhiễm trùng cơ hội đã mắc
- Khai thác về các biểu hiện lâm sàng trong đợt này
- Đánh giá các dấu hiệu lâm sàng
- Tiến hành làm các xét nghiệm nghiên cứu bao gồm:
+ Công thức máu
+ Sinh hóa máu
+ Số lượng tế bào TCD4
+ CRP, Procalcitonin
+ Chụp Xquang tim, phổi thẳng
+ PCR CMV (khi TCD4 < 250 TB/mm3)