BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN BÍCH VÂN

NGHIÊN CỨU VIÊM NHA CHU
Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP:
BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG
VÀ HÓA SINH MIỄN DỊCH
Chuyên ngành: Răng – Hàm – Mặt
Mã số: 62720601

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. GS.TS. HOÀNG TỬ HÙNG
2. PGS.TS. LÊ ANH THƢ

TP. Hồ Chí Minh - Năm 2016


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố.

Tác giả




ii

2.7. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................. 50
2.8. Vấn đề Y đức..................................................................................................... 52
2.9. Tóm tắt thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 53
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 55
3.1. Đặc điểm BN nghiên cứu .................................................................................. 56
3.2. So sánh tình trạng nha chu ở nhóm BN có và không VKDT ............................ 62
3.3. So sánh tình trạng VNC với tình trạng VKDT ở nhóm BN VKDT ................. 64
3.4. Tương quan giữa mức độ VNC và kháng thể kháng Protein citrulin (ACPAs) . 69
3.5. Đặc điểm BN lúc ban đầu trong nhóm điều trị và nhóm chứng ....................... 70
3.6. So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng của VNC sau 3 và 6 tháng điều trị
VNC giữa nhóm điều trị và nhóm chứng .......................................................... 73
3.7. So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng của VKDT sau 3 và 6 tháng điều trị
vnc giữa hai nhóm và trong cùng một nhóm ..................................................... 75
3.8. So sánh sự thay đổi chỉ số hóa sinh miễn dịch của VKDT sau 3 và 6 tháng
điều trị VNC giữa hai nhóm và trong cùng một nhóm ...................................... 80
3.9. Sự thay đổi thói quen hành vi của BN trong suốt thời gian tham gia
nghiên cứu ......................................................................................................... 84
Chƣơng 4: BÀN LUẬN .......................................................................................... 85
4.1. Bàn luận về đối tượng, phương pháp nghiên cứu ............................................. 85
4.2. Bàn luận về kết quả nghiên cứu ........................................................................ 96
4.3. Ý nghĩa ứng dụng của đề tài ........................................................................... 115
4.4. Điểm mạnh của đề tài ...................................................................................... 115
4.5. Hạn chế của đề tài ........................................................................................... 116
KẾT LUẬN ........................................................................................................... 117
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 119


Actinomycetemcomitans

Aggregatibacter
Actinomycetemcomitans

AAP

American Academy of
Periodontology

Hội Nha chu học Hoa Kỳ

ACCP(*)

Anti Cyclic Citrullinated
Peptide

Kháng Peptid citrulin dạng
vòng

ACPAs(*)

Anti-Citrullinated Protein
Autoantibodies

Tự kháng thể kháng Protein
Citrulin

ACR


and prevention

Trung tâm kiểm soát và phòng
ngừa bệnh

CRP

C-Reactive Protein

Protein phản ứng - C

DAS28

Disease Activity Score with
28-joint counts

Thang điểm hoạt tính bệnh với
28 khớp

DMARDs

Disease – Modifying
Antirheumatic Drugs

Thuốc chống thấp khớp biến
đổi bệnh

ĐHYD - TP. HCM

Đại học Y Dược Thành phố

Tiếng Việt

HLA

Human Leucocyte Antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

IL

InterLeukin

InterLeukin

KTC

Khoảng tin cậy

LC-XLMCR

Lấy cao - xử lý mặt chân răng

MHC

Major HistoCompability
Complex

Phức hợp tương thích mô
chính



Tổng trạng của bệnh nhân

PlI

Plaque Index

Chỉ số mảng bám

PPD

Probing Pocket Depth

Độ sâu túi thăm dò

RF

Rheumatoid Factor

Yếu tố dạng thấp
Răng - Hàm - Mặt

RHM
TNFα

Tumor Necrosis Factor Alpha

Yếu tố hoại tử u nhóm alpha

VAS

Hình 2.9. Tiêu chuẩn chỉ số nướu GI theo Silness và Loe (1963) ............................44
Hình 2.10. Minh họa chỉ số CAL và PPD và BOP ...................................................45
Hình 2.11. Phương pháp đo chỉ số PPD và CAL ......................................................46
Hình 2.12. Cách khám khớp đánh giá DAS28 ..........................................................47


vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tóm tắt các nghiên cứu về các đặc điểm tương đồng và giải thích các
giả thuyết về mối liên quan ...................................................................... 30
Bảng 2.2. Định nghĩa biến số .................................................................................... 41
Bảng 2.3. Phân loại VNC theo CDC và AAP, 2007 ................................................. 47
Bảng 2.4. Giá trị của DAS28 trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh ..................... 48
Bảng 3.5. Đặc điểm nhân khẩu - xã hội của BN có và không VKDT (N=300) ....... 56
Bảng 3.6. Đặc điểm bổ sung của nhóm BN VKDT (N=150) ................................... 57
Bảng 3.7. Phân bố tình trạng VNC theo đặc điểm của BN VKDT ........................... 58
Bảng 3.8. Các chỉ số lâm sàng về tình trạng nha chu ............................................... 59
Bảng 3.9. Các chỉ số lâm sàng, hóa sinh miễn dịch về tình trạng VKDT ................ 60
Bảng 3.10. Các chỉ số lâm sàng về tình trạng nha chu trên nhóm có và không VKDT ......... 62
Bảng 3.11. Liên quan giữa tình trạng nha chu và mức độ hoạt động bệnh VKDT ........... 63
Bảng 3.12. Có hay không VNC và tình trạng lâm sàng VKDT ................................ 64
Bảng 3.13. Mức độ VNC và tình trạng lâm sàng VKDT.......................................... 65
Bảng 3.14. Có hay không VNC và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của VKDT ................ 66
Bảng 3.15. Mức độ VNC và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của VKDT .................... 68
Bảng 3.16. Tương quan giữa mức độ VNC và ACPAs ............................................ 69
Bảng 3.17. Đặc điểm BN trong nhóm điều trị và nhóm chứng (N=82) ................... 70
Bảng 3.18. Tình trạng nha chu trong nhóm điều trị và nhóm chứng lúc ban đầu ............. 71
Bảng 3.19. Đặc điểm lâm sàng, hóa sinh miễn dịch của tình trạng VKDT trên
nhóm điều trị và nhóm chứng lúc ban đầu .............................................. 72

sau 3 và 6 tháng điều trị VNC ............................................................. 79
Biểu đồ 3.6. So sánh chỉ số CRP lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC ......... 81
Biểu đồ 3.7. So sánh chỉ số RF lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC ............ 82
Biểu đồ 3.8. So sánh chỉ số ESR lúc ban đầu, sau 3 và 6 tháng điều trị VNC ......... 82
Biểu đồ 3.9. So sánh nồng độ ACPAs lúc ban đầu, sau 6 tháng điều trị VNC ......... 83
Biểu đồ 3.10. So sánh tỷ lệ ACPAs dương và âm tính lúc ban đầu, sau 6 tháng
điều trị VNC ........................................................................................ 83


x

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Tóm tắt thiết kế nghiên cứu .....................................................................52
Sơ đồ 4.2. Lưu đồ chẩn đoán và điều trị VKDT tại Việt Nam .................................86


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm nha chu và viêm khớp dạng thấp là hai bệnh viêm nhiễm mạn tính xen
kẽ giữa các giai đoạn ổn định và hoạt động. Cả hai bệnh có đặc trưng là một phản
ứng viêm toàn thân nhưng thể hiện chủ yếu tại mô nha chu và các khớp, liên quan
với sự phá hủy đáng kể mô cứng và mô mềm. Ngoài ra, chúng còn có những điểm
tương đồng về diễn tiến tự nhiên và sinh bệnh học, sự điều phối của miễn dịch,
di truyền, sự thâm nhiễm tế bào viêm, các men và cytokin tham gia đáp ứng miễn
dịch[58].
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính
với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau,
ảnh hưởng tới nhiều cơ quan, phá hủy xương, mô liên kết nói chung[15]. Bệnh gây
đau, tái phát ở các khớp, biến dạng khớp và hậu quả là tàn phế. Thường bắt đầu từ

Peptidyl Arginine Deminase, gây citrulin hóa arginine dư ở đầu chuỗi peptide,
gây ra hiện tượng kháng lại tự kháng thể kháng protein citrulin (Anti-Citrullinated
Protein Antibodies) và dẫn tới viêm khớp dạng thấp[122],[125]. Nghiên cứu của
De Pablo P., thực hiện trên 4461 người trên 60 tuổi cho tỷ lệ viêm nha chu tăng gấp
4 lần và viêm khớp dạng thấp cũng tăng gấp 3 lần trong nhóm mất răng hoàn toàn
(mối liên quan trên độc lập với tuổi, giới, dân tộc và tình trạng hút thuốc)[44].
Gần đây, các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân chưa từng điều trị viêm
khớp dạng thấp giúp loại bỏ các yếu tố gây nhiễu liên quan đến cả hai bệnh cho
thấy, tỷ lệ viêm nha chu cao hơn 4,28 lần ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp[117].
Khi mối liên quan này được chứng minh, sẽ ảnh hưởng quan trọng đến chiến
lược điều trị cho từng cá nhân và chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Đầu tiên, viêm nha
chu có thể là một phần trong quá trình bệnh lý của viêm khớp dạng thấp, viêm nha
chu lại là yếu tố nguy cơ điều chỉnh được, vì có nhiều cách điều trị hiệu quả bệnh
này. Tiếp theo, viêm nha chu có thể làm nặng hơn viêm khớp dạng thấp cho dù
không phải là mối liên hệ nhân quả. Viêm nha chu là nguyên nhân chính gây mất
răng ở người lớn, có thể gây hậu quả lâm sàng nặng nề, bao gồm tình trạng mất cân
bằng dinh dưỡng và chất lượng cuộc sống. Ngoài ra, đã có bằng chứng cho thấy
viêm nha chu, viêm khớp dạng thấp đều có liên hệ với bệnh mạch vành[100] và đột
quỵ, bệnh lý nguy hiểm tới tính mạng, có thể gây tử vong[26],[47],[135].


3

Viêm khớp dạng thấp tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch lên 4 lần, bệnh lý ác tính lên
2 lần[63],[132].
Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới khẳng định mối liên quan chặt chẽ
giữa tiến triển và mức độ trầm trọng của viêm nha chu và viêm khớp dạng
thấp[44],[70],[74],[88],[111]. Tuy nhiên, cơ chế của mối liên quan, cũng như can
thiệp điều trị viêm nha chu có ảnh hưởng thế nào đến tiến trình viêm khớp dạng
thấp và ngược lại vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm trả lời câu

Khoảng 3000 năm trước công nguyên người ta đã tìm thấy tăm bằng vàng,
bạc trong những mộ cổ ở Sumerians và Assyrian, những bằng chứng về bệnh nha
chu là hình ảnh thường gặp nhất trên các xác ướp Ai Cập cổ đại[98]. Thế kỷ XVIII,
Miller‡ cho rằng những vi khuẩn trong miệng là nguyên nhân hầu hết các bệnh toàn
thân, Riggs§ một học giả hàng đầu về bệnh học và điều trị bệnh nha chu với quan
điểm dự phòng quan trọng hơn điều trị. Mặc dù từ cổ xưa sách vở đã đề cập đến
bệnh nha chu, tuy nhiên, bàn luận vấn đề và điều trị một cách logic chỉ được thực
hiện từ thời trung cổ, và điều trị hiện đại chỉ được phát triển từ thời của
Pierre Fauchard** vào thế kỉ 18[99]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Hoàng Tử Hùng
năm 1993[6] đã phát hiện bệnh nha chu ở người Việt cổ cách đây trên 2000 năm.
Bệnh nha chu là bệnh lý nhiễm trùng mạn tính rất thường gặp. Bệnh nha chu
bao gồm viêm nướu (lợi) là tình trạng viêm của mô nướu bao phủ xung quanh răng
và VNC, xảy ra khi bệnh tiến triển đến các mô sâu hơn, làm tiêu xương ổ răng.
Yếu tố dịch tễ
Tỷ lệ cao răng ở người Việt có thể nói cao nhất thế giới[5]. Theo điều tra sức
khỏe răng miệng gần đây nhất, khoảng 98,5% người Việt Nam trưởng thành mắc
bệnh viêm nướu và VNC, tỷ lệ người có cao răng và có túi nha chu trung bình đến
sâu lần lượt là 63,7% và 31,8%[136]. Yếu tố nguy cơ của VNC bao gồm hút thuốc
lá, tuổi tác, bệnh đái tháo đường, trình độ học vấn, và các bệnh miễn dịch.

‡

Willoughby D. Miller (1853 - 1907): nha sĩ người Mỹ, nhà vi sinh vùng miệng đầu tiên.
John W. Riggs (1811 - 1855): nha sĩ người Mỹ, chuyên gia đầu tiên về bệnh nha chu.
**
Pierre Fauchard: sinh năm 1678 tại Brittany, mất năm 1761 tại Paris, là cha đẻ của ngành nha
khoa hiện đại
§



người VSRM tốt nhưng lại dễ mắc VNC trầm trọng, túi sâu, răng lung lay, và mất


6

răng sớm. Rõ ràng là, đáp ứng của mô nha chu với mảng bám khác nhau trong hai
trường hợp này. VNC không xuất hiện như một nhiễm khuẩn thông thường, mà đúng
hơn là một nhiễm khuẩn cơ hội. Chính điều này làm cho các nhà nghiên cứu nhận ra
rằng đáp ứng của ký chủ với vi khuẩn trong mảng bám dưới nướu mới là yếu tố
quan trọng quyết định độ trầm trọng của bệnh. Mặc dù mảng bám vi khuẩn có khả
năng gây tác hại trực tiếp đến mô nha chu, ngày nay người ta thấy rằng đáp ứng
viêm - miễn dịch của cơ thể với mảng bám vi khuẩn sản xuất ra các cytokin và men
có khả năng phá hủy mô nha chu. Đáp ứng của cơ thể có vai trò bảo vệ quan trọng,
nhưng cũng có thể làm phá hủy mô, trong đó có sự phá hủy các sợi mô liên kết
trong dây chằng nha chu, và gây tiêu xương ổ răng. Đáp ứng của cơ thể với mảng
bám vi khuẩn bị thay đổi bởi các yếu tố di truyền (giải thích tại sao VNC tấn công
có tính chất gia đình), cũng như các yếu tố toàn thân và môi trường (bệnh đái tháo
đường, stress, hút thuốc lá)[10],[22].

Hình 1.1. Sơ đồ minh họa bệnh sinh VNC
(Chỉnh sửa từ sơ đồ của Page RC. Và Kornman KS., 1997)
“Nguồn: Nguyễn Bích Vân, 2015”[22]


7

Vi khuẩn mảng bám dưới nướu gây ra sự rối loạn đáp ứng miễn dịch - viêm
trong mô nha chu đặc trưng bởi sự rối loạn và gia tăng sản phẩm cytokin
(các interleukin và yếu tố hoại tử u alpha), các prostanoid (prostaglandin E2) và các
men, bao gồm các matrix metalloproteinases (MMPs). Các trung gian tiền viêm

sinh học vi khuẩn với các tế bào biểu mô gây chế tiết các cytokine tiền viêm
(màu xanh lá). Vi khuẩn và các yếu tố gây độc của chúng (màu đỏ) có thể xuyên qua
hàng rào biểu mô vào trong mô liên kết. Ở đây chúng có thể tương tác với các đại
thực bào, các nguyên bào sợi, và các dưỡng bào, làm cho các tế bào này tiết ra các
cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1β, IL-8, LTB-4, và histamine. Các chất trung
gian này cùng với các yếu tố gây độc của vi khuẩn có thể kích hoạt các tế bào nội
mô để thu hút các bạch cầu từ tuần hoàn vào mô liên kết. Tại đây, các thực bào sẽ
bắt giữ vi khuẩn và các phân tử kháng nguyên. Quá trình này còn được hỗ trợ từ các
protein pha cấp như CRP từ các tế bào gan, theo hệ tuần hoàn đi vào trong mô liên
kết do tăng tính thấm thành mạch. Nếu yếu tố gây độc được loại bỏ tiếp theo là sự
tiêu viêm. Tuy nhiên, nếu vi khuẩn tồn tại kéo dài, đáp ứng miễn dịch đặc hiệu có
hiệu quả cao hơn sẽ diễn ra.


9

1.1.2. Viêm khớp dạng thấp (VKDT)
Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương của người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà
khoa học cho rằng VKDT có thể tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm. Năm 1800,
Landré-Beauvais A.J. (1772-1840) một bác sĩ người Pháp đã mô tả bệnh VKDT
“một dạng mới của bệnh Gout”, trong luận văn tiến sĩ của mình[76]. Thuật ngữ
“Viêm khớp dạng thấp” được Garrod S.A.B. đề nghị năm 1858[11],[138].
Yếu tố dịch tễ
Nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy, VKDT đã tìm thấy ở Mỹ từ ngàn năm
trước, trong khi lại là một bệnh tương đối mới ở châu Âu và Bắc Phi, người ta cho
rằng căn bệnh này có thể đã di cư từ Tân thế giới đến Cựu thế giới cùng với việc mở
các tuyến đường thương mại và thám hiểm. Sự phơi nhiễm với yếu tố môi trường nào
đó có tiềm năng gây ra VKDT ở những người châu Âu nhạy cảm, và giải thích rõ
ràng nhất là do một tác nhân gây nhiễm trùng[57]. Người ta cũng nhận thấy, mức độ
trầm trọng và tần suất xuất hiện VKDT giảm trong cuối thế kỷ XX.

Khởi phát bệnh VKDT thường bắt đầu từ nhiều năm trước khi xuất hiện
những triệu chứng lâm sàng. Gần đây, người ta nhận thấy quá trình này liên quan
đến những gen chuyên biệt nào đó phá hủy khả năng chịu đựng và dẫn tới phản
ứng tự miễn ở những người nhạy cảm. Khói thuốc lá, các sản phẩm của vi khuẩn,
các thành phần virut, và kích thích môi trường khác có thể đóng góp vào những
đáp ứng này[71]. Quá trình này có thể xảy ra thường xuyên ở những người bình
thường mà không có di chứng và thường bị tự hạn chế, những người nhạy cảm,
có khuynh hướng bị VKDT có thể phát triển các kháng thể chống lại các protein
bị biến đổi bằng cách sản xuất các yếu tố thấp (RFs) và tự kháng thể kháng
protein citrulin (ACPAs)[57].


11

Hình 1.3. Sự phát triển qua nhiều bước của VKDT
“Nguồn: McInnes I.B., 2011”[87].

Sự tương tác giữa yếu tố môi trường - di truyền làm mất sức chịu đựng của
Protein tự thâm có chứa gốc citrulin được tạo ra do nhờ sự biến đổi sau dịch mã.
Đáp ứng kháng citrulin được xác nhận do phức hợp tế bào T, tế bào B. Sau đó đáp
ứng viêm xảy khu trú ở khớp do một cơ chế chưa được biết rõ, kéo theo những
chuỗi phản ứng ở các mô vi mạch, thần kinh, sinh cơ, hay các mô đặc hiệu khác.
Viêm hoạt dịch được bắt đầu và duy trì do vòng tác động ngược dương tính và đến
lượt nó thúc đẩy các bệnh hệ thống và từ đó tạo nên hội chứng trong VKDT.
Sinh bệnh học VKDT
Phản ứng miễn dịch (mà nguyên nhân ban đầu khởi phát phản ứng miễn dịch
này cũng còn chưa rõ) xảy ra ở màng hoạt dịch, đóng một vai trò cơ bản trong
VKDT. Tổn thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất và là nguyên nhân dẫn đến mọi



đến yếu tố thấp có lẽ được hình thành từ các vi khuẩn đường miệng[138].
Tóm lại: bệnh căn của VKDT vẫn chưa được tìm hiểu rõ ràng và chẩn đoán còn
dè dặt[87]. Tính đa dạng của bệnh khiến cho nghiên cứu bệnh căn của bệnh không chắc
chắn vì nguyên nhân dẫn tới bệnh sẽ khác nhau ở từng người[4],[17]. Bệnh có sự kết
hợp yếu tố di truyền, môi trường, hóc môn và yếu tố nhiễm khuẩn[58]. Ngoài VNC,
VKDT còn liên quan một số bệnh khác như tim mạch, bệnh phổi, bệnh đường tiêu hóa,
loãng xương và bệnh về da[8],[16]. Không có biện pháp phòng ngừa đặc hiệu cho bệnh
VKDT, ngoài những biện pháp chung nhằm nâng cao sức khoẻ, thể trạng, phải phát
hiện và điều trị sớm các bệnh lý nhiễm trùng, các tình trạng rối loạn miễn dịch[15].
1.1.3. Lịch sử mối liên quan giữa VNC và VKDT
Trong các tài liệu cổ, một bộ phận cơ thể được nhắc đi nhắc lại nhiều lần như là
nguồn gốc gây bệnh ở người chính là khoang miệng. Thời Hy Lạp cổ, Hippocrate
(400 trước CN) đã ghi nhận 2 trường hợp khi loại trừ nhiễm khuẩn ở miệng giúp giảm
triệu chứng của bệnh VKDT. Năm 1818, một bác sĩ nổi tiếng người Mỹ, Benjamin
Rush, đã báo cáo diễn tiến bệnh ở một phụ nữ bị thấp khớp trong một thời gian dài, và
“khỏi bệnh trong vòng vài ngày” sau khi được nhổ một răng đau.
Quan điểm về mối liên quan giữa bệnh răng miệng và bệnh toàn thân được
Miller W.D. đưa ra vào năm 1880 với cuốn sách do ông xuất bản “Vi sinh vật trong
khoang miệng người: Bệnh tại chỗ và những bệnh toàn thân do chúng gây ra”.
Ông là người đã đưa ra thuyết “nhiễm khuẩn ổ” vào năm 1891. Theo thuyết này,
nhổ toàn bộ răng để điều trị bệnh đã trở nên phổ biến đầu thế kỷ. Một trong những
nghiên cứu đầu tiên đánh giá lợi ích của việc loại trừ ổ nhiễm khuẩn là nghiên cứu
hồi cứu năm 1917 cho thấy 23% người được chữa lành bệnh viêm khớp sau khi
được loại bỏ ổ nhiễm khuẩn, 46% có sự cải thiện triệu chứng[58].