B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

TRN NGUYấN BO

ĐáNH GIá HIệU QUả DOCETAXEL TRONG
ĐIềU TRị BƯớC 2 UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế
BàO NHỏ
TạI BệNH VIệN UNG BƯớU Hà NộI
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 60720149

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. PHM DUY HIN


HÀ NỘI - 2015
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học
trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học
tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi đến PGS.TS. Phạm Duy Hiển – thầy hướng dẫn sự kính
trọng và long biết ơn sâu sắc của một người học trò. Người thầy đã dìu dắt tôi,


PGS.TS Phạm Duy Hiển.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công

3.

bố tại Việt nam.
Các số liệu và thong tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2015
Người viết cam đoan

Trần Nguyên Bảo


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASCO

: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American society of clinical oncology)

BN

: Bệnh nhân

CEA

: Kháng nguyên biểu mô phôi
(Carcinoembryonic Antygen)



UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới
(World Health Orgnization)

TKI

: Ức chế Phân tử nhỏ
(Tyrosine Kinase Inhibitor)

T

: Khối u (Tumor)

N


lượng sống của nhiều người bệnh [10],[11],[12],[13],[14],[15]. Theo thống kê
một nửa số bệnh nhân ung thư hoặc là không đáp ứng với điều trị hoặc là sớm
bị tái phát bệnh khi sử dụng đa hóa trị liệu tích cực. Những bệnh nhân này sẽ
đối mặt với rất nhiều triệu chứng ảnh hưởng tới chất lượng sống của người
bệnh. 30-40% số bệnh nhân này tổng trạng vẫn còn tốt, thích hợp với điều trị


6

tích cực nhằm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống cho người
bệnh [16],[17].
Từ những năm 2000 có nhiều nghiên cứu lớn về điều trị bước hai trong
UTPKTBN và Docetaxel là thuốc đầu tiên được chấp nhận trong điều trị bước
hai. Docetaxel đã chứng minh được có hiệu quả và an toàn với bệnh nhân ung
thư phổi giai đoạn muộn đã thất bại với hóa trị bước 1 có chứa Platinum. Một
số nghiên cứu như TAX 317 và TAX 320 đã chứng minh Docetaxel giúp cải
thiện tỷ lệ đáp ứng từ 6% đến 11% kéo dài thời gian sống thêm 6 tháng và cải
thiện chất lượng sống của bệnh nhân [18],[19],[20].
Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội trong những năm gần đây đã sử dụng
Docetaxel trong điều trị bước 2 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại
với hóa chất trước đó nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc.
Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả Docetaxel trong
điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu
Hà Nội” nhằm hai mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi
không tế bào nhỏ đã thất bại với điều trị hóa chất bước 1 tại Bệnh viện
Ung Bướu Hà Nội (2013-2015).


29,3/100.000 dân (2000) lên 35,1/100.000 dân (2010) và từ 6,5/100.000 dân
(2000) lên 13,9/100.000 dân (2010) ở nữ. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP
mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 20042008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nữ [4],[21],[22].


8

1.2. BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ:
-

Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân của phần lớn UTP. Những người hút
thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc
biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15-20 lần.
Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc,
tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng thuốc lá 10-15 năm thì nguy cơ mắc UTP sẽ
hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc lá. Hút thuốc lá
thụ động có tỷ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư phổi lên tới 50% [4],
[7],[23],[24],[25].

•

Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35-75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 [4],[7].

•

Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1.Tại Việt Nam, từ trước
năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệ này chỉ còn 4:1 [2],[4],
[21],[22].

•

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:
+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định
một vùng thành ngực.
+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh
quặt ngược.
+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành.
+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản.
+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên
phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.
+ Hội chứng pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị
cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn
đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
+ Hội chứng Claude- Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần
kinh vùng cổ.


10

+ Đau và tiêu xương do ung thư xâm lấn.
+ Tràn dịch màng phổi ác tính.
* Các hội chứng cận u:
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH)
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn tới lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng Calci huyết
+ Hội chứng do tăng HCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam
giới và dậy thì sớm ở nữ giới.

11

*Các triệu chứng toàn thân:
- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biên
- Thiếu máu, sốt
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng UTPKTBN thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [5],[6],[7],[8].
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng:
Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình
thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,
áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý. Phim Xquang thường
cho phép phát hiện khối u có kích thước >2cm.
•

Chụp C.T Scanner:
+ Đối với u nguyên phát: có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng
cũng không thấy được tổn thương 1 cm cần soi trung thấy trước khi cắt bỏ khối
u nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn [26].

•

Chụp MRI:Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ tổn thương cùng
lúc[26].

•


giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi.
1.3.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô
bệnh học, phân độ mô học.
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner hay lấy
bệnh phẩm qua nội soi trung thất.
- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.3.2.4. Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các
mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành
phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn
hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.
1.3.2.5. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên
lượng và theo dõi nhưng ít giá trị trong chẩn đoán do độ nhạy và đặc hiệu kém [7].
- Xét nghiệm chất chỉ điểm Cyfra 21-1: có giá trị trong chẩn đoán và
theo dõi kết quả điều trị của UTPKTBN típ tế bào vảy và típ biểu mô tuyến.


13

Độ nhạy trong chẩn đoán UTP là từ 41%-68%, giá trị ngưỡng là từ 3,33,6ng/ml [7].
- Các xét nghiệm phân tử: mới được phát triển và đã được sử dụng
trong UTP, có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm
trúng đích.
+ Test xác định đột biến EGFR: EGFR thường được tìm thấy trên bề
mặt của tế bào mô và thường bộc lộ quá mức trong nhiều loại ung thư, trong
đó có ung thư phổi. Đột biến EGFR (đặc biệt trên exon 18, exon 19 và 21)
tương ứng với khả năng có lợi ích lâm sàng từ các TKIs của EGFR và là điều
kiện tiên quyết cho chỉ định điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn III-IV[30].

thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn.
T1a: Đường kính u ≤2 cm
T1b: Đường kính u >2cm nhưng ≤ 3cm
T2: khối u >3cm nhưng ≤ 7 cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương
phế mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng
rốn phổi. Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản
gốc cách carina ≥ 2cm.
T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤ 5cm
T2b: Đường kính u >5 nhưng ≤ 7 cm.
T3: khối u có kích thước >7cm hoặc có xâm lấn thành ngực, cơ hoành,
phế mạc trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn thương phế
quản gốc, cách carina
IIB
IIIA
IIIA
IV

N2
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIB
IV

N3
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IV


16

1.5. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC

1.5.1. Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO (2004)[6],
gồm các típ sau:


UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn: UTBM thần kinh nội tiết tổ hợp.

-

UTBM dạng đáy.

-

UTBM dạng lympho-biểu mô

-

UTBM tế bào sáng

-

UTBM tế bào lớn có phenotyp dạng cơ vân
+ UTBM tuyến vảy
+ UTBM đa hình:

-

UTBM tế bào hình thoi.

-

UTBM tế bào khổng lồ

-

- Ung thư biểu mô tuyến với dạng bào thai
- Ung thư biểu mô tuyến với dạng keo
- Ung thư biểu mô tuyến và tế bào nhẫn
b, Hình thái ung thư biểu mô
-

Hình thái dạng biểu mô vảy rõ ràng

-

Hình thái tế bào vảy không rõ ràng (hỗ trợ bởi hóa mô miễn dịch)
c, Ung thư biểu mô tế bào nhỏ
d, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ, không định danh khác(NOS)
e, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết
(dương tính với dấu ấn thần kinh nội tiết).
f, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết(âm
tính với dấu ấn thần kinh nội tiết).


18

g, Hình thái ung thư biểu mô tuyến và vảy
i, Hình thái ung thư biểu mô tuyến hoặc vảy nhưng hóa mô miễn dịch
mâu thuẫn (TTF1 và p63 dương tính) hoặc có thêm thành phần khác.
k, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ kém biệt hóa với thành phần ung
thư biểu mô tế bào thoi/hoặc tế bào khổng lồ.
Phân loại này, áp dụng trên sinh thiết nhỏ, hóa mô miễn dịch đóng vai trò
quan trọng [34] mà phân loại của WHO 2004 chưa làm được.
1.6. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA UNG THƯ PHỔI:


*Giai đoạn II:
- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật.
- Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này, đặc biệt là
diện cắt (+).
- Điều trị hóa chất bổ trợ giúp kéo dài thêm thời gian sống thêm[3],[7],[8]
* Giai đoạn lan rộng tại chỗ (IIIA và IIIB)
- Giai đoạn IIIA:[3]
+ Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ sung tiếp theo cho xạ trị, sau đó
xét khả năng can thiệp phẫu thuật. Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIA có N 2,
điều trị hóa chất tiền phẫu phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân có thể
mổ được lên 65-75% và tỷ lệ sống sau 3 năm là 27-28%.
+ Bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật nếu
được bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ cải thiện được tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng
không cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ.
+ Đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tác
dụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh, tỷ lệ sống sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này
là rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy kết hợp điều trị hóa chất + tia xạ giảm
được 10% tỷ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần.


20

* Giai đoạn IIIB:[3]
+ Với T4N0-1 thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trước
phẫu thuật.
+ Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 thì không có chỉ định phẫu thuật
mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất.
+ Tia xạ rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở những bệnh
nhân thể trạng yếu. Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10% tỷ
lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần.

Trước những năm 2000, không có bằng chứng về hiệu quả của việc điều
trị bước 2 đối với UTPKTBN. Sau này nhờ sự ra đời của một số hóa chất mới
và những thuốc điều trị đích với những cơ chế tác dụng mới, độc tính vừa
phải, hiệu quả đã được chứng minh, nên đã có những nghiên cứu trên nhóm
bệnh nhân này. Có rất nhiều loại thuốc được chỉ định cho điều trị bước 2
UTPKTBN: Docetaxel, Pemetrexate, Erlotinib, Gemcitabin, Nivolumab,
Pembrolizamab [35]. Trong đó Erlotinib, Docetaxel , Pemetrexate là thuốc
đầu tiên được FDA công nhận trong điều trị bước 2. Ngày nay với sự phát
triển của sinh học phân tử 1 số thuốc mới được chỉ định trong điều trị bước 2
như Nivolumab, Pembrolizamab.
+ Docetaxel là một Taxane bán tổng hợp. Docetaxel là thuốc đầu tiên
được FDA phê chuẩn cho điều trị bước 2 dựa trên 2 nghiên cứu phase III là
TAX 317 và TAX 320.
- Nghiên cứu TAX 317 tiến hành trên 204 bệnh nhân tại 35 trung tâm
trên toàn thế giới ban đầu so sánh Docetaxel với liều 100 mg/m2 mỗi 3 tuần
so với chăm sóc giảm nhẹ, tuy nhiên sau 5 trường hợp tử vong liều Docetaxel
được giảm xuống 75 mg/m2. Thời gian sống thêm trung bình tăng 2,9 tháng,
thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cải thiện 3,9 tuần (p< 0,001) ở
nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Docetaxel 75 mg/m2. Tỷ lệ bệnh nhân
sống 1 năm ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75m/ mg/m2 cũng tốt hơn ở
nhóm được chăm sóc giảm nhẹ (37% so với 19%). Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3,4


22

ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75mg/m2 là 67%. Tỷ lệ bệnh nhân bị nôn
gặp ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75 mg/m2 là 36,4% [20].
- Nghiên cứu TAX 320 tiến hành trên 374 bệnh nhân so sánh nhánh 1
dùng Docetaxel 100mg/m2, nhánh 2 dùng Docetaxel 75 mg/m2 vơi nhóm
chứng (dùng vinorelbin đơn thuần hoặc phối hợp Ifosfamide). Tỷ lệ đáp ứng

Shepherd(2000)

204

Fossela(2000)

373

Camp và CS
(2003)
Schuette và
CS(2006)
Hoàng Thị Anh
Thư(2009)

101
103
30

Phương pháp điều trị

Tỷ lệ
đáp
ứng

Docetaxel 100
Docetaxel 75
BSC
Docetaxel 100
Docetaxel 75

5,6
6,6
5,4
6,3
9,2
10,2

Sống
thêm
1
năm
(%)
19
37
11
21
32
19
27
22
39
27
35

+ Pemetrexate: Là một nhóm chống chuyển hóa kháng Folate mới với
cơ chế ức chế các enzyme liên quan đến tổng hợp Purin và Pyrimidine. Tác
dụng phụ hay gặp là suy tủy, mệt mỏi và tăng men gan. Pemetrexate đã được
FDA phê duyệt trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào dựa trên
nghiên cứu phase III của Hanna N (2004). Nghiên cứu được tiến hành trên
571 bệnh nhân so sánh Pemetrexated 500mg/m2 kết hợp với vitamin B12 và


Hanal Etal
(2004)

571

Docetaxel
Pemetrexat
e

8,8
9,1

9,1
8,3

29,7
29,7

Smit(2003)

79

Pemetrexat
e

9

6,4


731

2005(BR21)
Tomoya

Erlotinib
Placebo

8,9
-

6,7
4,7

150

Erlotinib150

17

14,8

Thời gian
sống thêm
bệnh không
tiến triển
4,6
-



dụng một loại thuốc trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ .
Một phân tích gộp phân tích 6 thử nghiệm lâm sàng , tiến hành trên 847 bệnh
nhân cho thấy: thời gian sống thêm trung bình ở nhóm sử dụng 1 thuốc là
34,7 tuần, nhóm sử dụng 2 thuốc là 37,3 tuần. Sự khác biệt không có ý nghĩa
thống kê. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm sử dụng 1 thuốc
là 11,7 tuần so với nhóm sử dụng 2 thuốc là 37,3 tuần, sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p =0,009. Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm sử dụng 1 thuốc là 7,3 % thấp
hơn ở nhóm sử dụng 2 thuốc là 15,1%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p=0,004. Tuy nhiên bệnh nhân sử dụng phối hai thuốc có độc tính trên huyết
học độ 3,4 là 41% cao hơn nhóm sử dụng 1 thuốc là 25%, sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê với P