GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PH TH QUANG

NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng của HộI CHứNG CAI RƯợU CấP ở
bệnh nhân
có bệnh gan mạn tính

LUN VN THC S Y HC

H NI - 2016


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PH TH QUANG

NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng của HộI CHứNG CAI RƯợU CấP ở
bệnh nhân
có bệnh gan mạn tính
Chuyờn ngnh

Phòng KHTH Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học
tập và nghiên cứu.
Tôi bày tỏ lòng kính trọng và xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Giáo sư,
Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học thông qua đề cương đã đóng góp
nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình viết và hoàn chỉnh đề cương.
Một phần không nhỏ cho sự thành công của luận văn này là sự động
viên, giúp đỡ, quan tâm sâu sắc của các bạn đồng nghiệp, cha mẹ, chồng con,
anh chị em và những người thân trong đại gia đình.
Hà nội, ngày 15 tháng 11 năm 2016


Phí Thị Quang

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu thu thập, kết quả nghiên cứu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và
chưa được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2016

Phí Thị Quang


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rượu nếu sử dụng rượu đúng mức thì rượu là thực phẩm kích thích tiêu
hóa làm ăn ngon miệng nhưng việc uống rượu thường xuyên với lượng lớn
thường gây chứng nghiện rượu.
Tình hình dùng rượu của Việt Nam và trên thế giới:
- Thống kê của hiệp hội gan mật Mỹ (2004): khoảng 7,41% người lớn

2000. Năm 2007 Alexandre Louvet và cộng sự đã công bố mô hình tiên
lượng Lillemodel (Lille) để xác định sớm những bệnh nhân viêm gan rượu
có đáp ứng với điều trị Corticoid hay không, từ đó sẽ có lựa chọn phương
pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân[10]. Đây là chỉ số động đánh giá tiến
triển của bệnh dựa vào sự thay đổi của Bilirubin ngày 0 và ngày 7. Chỉ số
này cho phép tiên lượng khả năng sống sót của bệnh nhân VGR trong 6
tháng đầu ở ngưỡng 0,45. Tỷ lệ sống sót trong 6 tháng ở những bệnh nhân
mắc VGR với LilleModel > 0,45 là 25%, còn những bệnh nhân có
LilleModel < 0,45 là 85%. [8]
Do vậy việc theo dõi và điều chỉnh những rối loạn do nghiện rượu gây ra là
vấn đề được quan tâm hiện nay.Tuy nhiên,còn một loại bệnh lí đặc biệt trên
cơ sở một người nghiện rượu vì lý do nào đó(nhiễm khuẩn, nhiễm độc,
stress...) mà đột ngột bỏ rượu sẽ xuất hiện các triệu chứng và các rối loạn đặc
biệt. Hội chứng bệnh lí này được gọi là hội chứng cai rượu cấp (Acute
Alcohol Withdrawal Syndrome)[11][12]
Hội chứng cai rượu cấp nếu không được điều trị đúng sẽ tiến triển đến
các rối loạn nặng nề như toan chuyển hóa rối loạn điện giải,suy thận, xuất
huyết não, cơn co giật, thiếu oxy não.Theo H.Powell (1999) hội chứng này có
tỉ lệ tử vong rất cao, cách đây 20 năm là 20%, ngày nay tỷ lệ đó là 5% do phát
hiện sớm, theo dõi sát và các thuốc có nhiều hiệu quả xuất phát từ thực tiễn
lâm sàng chúng tôi gặp nhiều bệnh nhân có bệnh gan mạn tính kèm hội chứng
cai rượu cấp do đó đòi hỏi các bác sỹ tiêu hóa phải theo dõi và điều trị cho


7

phù hợp, mà các nghiên cứu về nhóm bệnh nhân này còn ít chủ yếu được
công bố trên báo về sức khỏe tâm thần[3][12][5].
Vì những lí do trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của hội chứng cai rượu cấpở bệnh nhân

trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 đã đưa ra định nghĩa: ”người
nghiện rượu là người luôn có sự thèm muốn nên đòi hỏi phải thường
xuyên uống rượu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói quen, giảm khả năng
hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hưởng đến sức khỏe”[14].
Theo ICD 10 Người được coi là nghiện rượu khi có ≥ 3 tiêu chuẩn trong 6
biểu hiện sau:[15][16][17]
• Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải uống rượu
• Khó khăn kiểm tra về thời gian bắt đầu uống và kết thúc uống cũng
như mức độ uống hàng ngày
• Khi ngừng uống rượu thì xuất hiện trạng thái cai, cụ thể là: lo âu,
trầm cảm, đau mỏi, rối loạn nhịp tim, cáu bẳn thô bạo...và bệnh nhân có ý
định uống rượu trở lại để né tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng cai
• Có bằng chứng về số lượng uống hàng ngày càng gia tăng (khả năng
dung nạp)


9

•

Sao nhãng những thú vui trước đây, dành nhiều thời gian để tìm kiếm

rượu, uống rượu
•

Vẫn tiếp tục uống mặc dù đã hiểu rõ tác hại của rượu gây ra về cả cơ

thể và tâm thần.
Trong tiêu chuẩn của ICD.10 không thấy đề cập đến thời gian nghiện
rượu bao lâu thì được gọi là nghiện rượu mạn tính.

WHO đưa ra: Tổng số 10 câu hỏi, chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8
điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi.
Kết quả chẩn đoán ban đầu nghiện rượu: Độ nhạy 51 – 97%, độ đặc
hiệu 78 – 96%
Bộ câu hỏi AUDIT: (alcohol use disorders identification test)
Câu hỏi

0

1

2

3

4


10

Hàng
1. Bạn có thường xuyên uống thức uống có cồn?

Không

tháng

bao giờ

hoặc ít

chăm sóc sức khỏe nào lo ngại về hành vi uống thức
uống có cồn của bạn và khuyên bạn cắt giảm chưa?

Không
bao giờ
Không
bao giờ
Không
bao giờ
Không
bao giờ
Không
bao giờ
Không

Không

Ít hơn
hàng
tháng
Ít hơn
hàng
tháng
Ít hơn
hàng
tháng
Ít hơn
hàng
tháng
Ít hơn


Hàng

Hàng

tháng

tuần

Hàng

Hàng

tháng

tuần

Hàng

Hàng

tháng

tuần

Hàng

Hàng

tháng

Hàng ngày
hoặc gần như

tháng
Có, nhưng không phải năm

hàng ngày
Có, trong năm

trước

trước

Có, nhưng không phải năm

Có, trong năm

trước

trước

Bảng câu hỏi CAGE:
•

Bạn đã bao giờ thấy rằng mình nên cắt giảm lượng rượu uống hay chưa?

•

Mọi người đã bao giờ làm bạn khó chịu khi chỉ trích thói quen uống


làm 3 giai đoạn:
. Giai đoạn 1: Chuyển hoá ethanol thành acetaldehyde, giai đoạn này có
3 con đường chuyển hoá.
MEOS (CYP2E1)
Ethanol

Catalase
ADH

Acetaldehyde


12

CH3CH2OH

CH3CHO
NAD+

NADH + H+

Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol.
- Alcohol dehydrogenase (ADH): là con đường chuyển hoá chính. Tỷ lệ
NAD / NADH thay đổi cho thấy khả năng oxy hoá khử của tế bào.
- Hệ thống oxy hoá ethanol ởmicrosom (MEOS: Microsomal enzyme
oxidising system) trong lưới nguyên sinh chất của tế bào gan. Đây là hệ thống
enzyme phụ thuộc cytochrom P450 có tác dụng oxy hoá ethanol: khi nồng độ
ethanol thấp khả năng chuyển hoá cũng thấp, nhưng khi nồng độ cao và ở
người nghiện rượu khả năng chuyển hoá tăng lên 10%. Một isoenzym quan
trọng xúc tác cho quá trình oxy hoá ethanol là CYP2E1.

thành CO2 và H2O. Khả năng chuyển acetylCoA vào chu trình Krebs phụ
thuộc bởi lượng thiamin [21].
1.1.2.2. Những yếu tố nguy cơ của các bệnh gan do rượu
Không phải tất cả những người lạm dụng rượu đều dẫn đến tổn thương
gan. Mặc dù mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được biết đến từ rất lâu,
cơ chế chính xác của bệnh gan do rượu vẫn đang được bàn cãi. Yếu tố gen,
môi trường sống, lượng rượu uống và thời gian uống, giới, tình trạng dinh
dưỡng, chuyển hóa và gần đây, người ta thấy yếu tố miễn dịch và các cytokine
cũng có liên quan. [22]
1.1.2.3. Cơ chế gây tổn thương gan rượu
. Ảnh hưởng của acetaldehyde:
Acetaldehyde được tạo ra bởi 2 hệ thống enzym là ADH và MEOS.
Nồng độ acetaldehyde trong máu tăng lên ở người nghiện rượu mạn tính. Đó
là một hợp chất có tính phản ứng cao và có thể trực tiếp gây tổn thương và
hoại tử tế bào gan, tổn thương đặc trưng của viêm gan do rượu [18][23].Nó
kết hợp với phospholipid, acid amin dư thừa và các nhóm sulphydryl và tạo ra
các dẫn chất của acetaldehyde - protein, hợp chất này có thể ảnh hưởng đến
hoạt tính của một số enzyme, quá trình vận chuyển protein trong tế bào như
bài tiết glycoprotein và receptor bên trong tế bào (receptor- mediated
endocytosis). Nó tác động lên các màng plasma bởi các protein không trùng
hợp và gây ra sự thay đổi các kháng nguyên bề mặt. Quá trình peroxy hoá
được ưu tiên.
Acetaldehyde phản ứng với serotonin, dopamine và noradrenalin, tạo ra các
hợp chất có hoạt tính dược lý đồng thời kích thích tiền collagen (procollagen) type
I và tổng hợp fibronectin từ các tế bào sáng (stellate cell).


14

Nồng độ acetaldehyde trong gan thể hiện sự cân bằng giữa tỷ lệ hình

đường dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp.
Nước được giữ lại tương ứng với lượng protein làm tế bào gan phồng lên
và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở người nghiện rượu [26].
. Tình trạng tăng chuyển hoá của tế bào gan:
Rượu làm tăng chuyển hoá trong tế bào gan vì chuyển hoá rượu qua hệ
thống MEOS không tạo ra năng lượng bằng cách tổng hợp ATP, hơn nữa sự
chuyển hoá này còn dẫn đến làm mất năng lượng dưới dạng nhiệt.
. Tăng lượng mỡ trong gan:
Mỡ tích trữ trong gan có thể do nguyên nhân từ bên ngoài (chế độ ăn),
nhưng cũng có thể từ các acid béo hoặc lipid được tổng hợp tại gan. Nguồn
gốc của mỡ phụ thuộc vào lượng rượu uống vào và lượng lipid chứa trong
thức ăn. Ở người uống rượu lâu dài các acid béo có nguồn gốc từ sự tăng tổng
hợp và giảm giáng hoá của các acid béo [20].
Sự oxy hoá của rượu đòi hỏi sự chuyển đổi của NAD từ NADH. Vì
NAD cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên sự suy giảm của nó ức chế quá trình
oxy hoá acid béo do đó gây ra sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm
mỡ). Sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích luỹ Triglycerid có
thể xảy ra trong thời gian uống rượu. Nếu bỏ rượu, tình trạng oxy hoá khử
bình thường sẽ được khôi phục, mỡ sẽ bị loại bỏ và tổn thương gan nhiễm mỡ
sẽ hồi phục. Mặc dù tổn thương gan nhiễm mỡ thường được xem là lành tính
và có thể hồi phục, các tế bào gan nhiễm mỡ bị vỡ có thể dẫn đến hiện tượng
viêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và có thể góp phần gây nên tổn
thương gan tiến triển[27].
. Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào:
Rượu và sản phẩm chuyển hoá của rượu là acetaldehyde làm tổn thương
màng tế bào gan, thay đổi sự mềm mại của màng tế bào bằng cách làm thay
đổi hoạt động của enzyme và các protein vận chuyển trên màng tế bào. Rượu
cũng làm tổn thương màng ty lạp thể và có thể làm ty lạp thể to lên ở người



. Hiện tượng xơ hoá:
Sự tăng sinh mô liên kết ở gan thường là hậu quả của tổn thương tế bào


17

gan ở người nghiện rượu[30]. Ở người nghiện rượu, xơ gan có thể phát triển
từ hiện tượng xơ hoá mà không qua quá trình viêm gan cấp do rượu. Cơ chế
của hiện tượng này chưa rõ ràng. Mặc dù hoại tử tế bào là nguyên nhân chính
kích thích sự hình thành xơ, nhưng cũng còn có các khả năng khác. Sự thiếu
oxy ở vùng 3 có thể là một yếu tố kích thích. Tăng áp lực do tế bào gan to ra
là một yếu tố khác. Các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử của
lipid từ các tế bào mỡ cũng làm tăng sinh xơ.
. Vai trò của các cytokine:
Một số cytokine tăng lên ở người bị bệnh gan do rượu như IL-1, IL-6,
IL-8 và TNF-α. Một số cytokine khác cũng tăng lên ở trong gan và huyết
thanh của bệnh nhân viêm gan do rượu.
Tác dụng sinh học của các cytokine có mối liên hệ chặt chẽ với các biểu
hiện lâm sàng của bệnh gan do rượu (bảng 1.2).
Bảng 1.2. Các tác dụng của cytokine trong đáp ứng ở giai đoạn cấp so với
những thay đổi ở bệnh gan cấp do rượu
Thay đổi
Sốt
Chán ăn
Teo cơ
Tăng chuyển hoá
Tăng BC trung tính
Giảm albumin
Lắng đọng collagen
Tăng Triglycerid


Trong cơ thể ethanol gây tác động lên rất nhiều cơ quan chủ yếu theo 2
cơ chế chính: qua hệ thống TK và gây rối loạn chuyển hóa.
Qua các công trình nghiên cứu trên thế giới các tác giả thống nhất ngộ
độc mạn tính ethanol đã gây ức chế nhiều lần hệ TK, làm thay đổi chức năng
màng tế bào TK và gây hoạt hóa hệ thống kích thích (nhất là các
catecholamin).
Giống như thuốc mê bay hơi, ethanol ức chế TK bằng cách hòa loãng
trong màng lipid của tế bào và gây rối loạn chuyển hóa lipid (được coi như sự
hòa lỏng màng). Tuy nhiên, tác động lên màng chỉ thấy với nồng độ ethanol
rất cao trên mức tác dụng dược lý và có thể thay đổi bởi nhiệt độ.
Các nghiên cứu gần đây tập trung vào tương tác của ethanol với rất nhiều
protein khác như các kênh ion dẫn truyền TK.
• Cơ

chế dẫn truyền TK thông qua chelinergic

Acetylcholin bao phủ rộng trong hệ thống thần kinh trung ương, tồn tại ở
dạng bất hoạt
Có 2 hiệu quả tác động chính của acetylcholin:
• Trong

hệ thống phó giao cảm, tim và những tuyến nội tiết: tác động

muscarinique: nhịp tim chậm, tăng tiết dịch, co thắt thanh quản, co đồng tử...
• Trong

hệ thống giao cảm và TK cơ: tác động nicotinique: yếu cơ, giật

thớ cơ, liệt cơ và các rối laojn nhịp tim.

Trong não người nghiện rượu mạn tính đã chết, người ta thấy số
lượng các vùng cố định của GABA tăng mà không thay đổi áp lực. Sự tăng
này giải thích như là một sự đáp ứng của não khi đã có giảm GABA từ trước
Có sự tồn tại một vùng ái lực cao với nhóm thuốc benzodiazepin trên
màng tế bào được thấy ở vùng có receptor hệ GABA [31]
•

Dẫn truyền thần kinh thông qua hệ NMDA

Có 2 acidamin kích thích trong hệ thống thần kinh trung ương được biết
chính là aspartat và glutamat. Chúng giữ vai trò tái tạo synap,quá trình nhớ và
phát triển của não
Glutamat giống như một mục tiêu chính của rượu trong đó một receptor
quan trọng là NMDA
Các nghiên cứu gần đây tập trung vào hiệu quả kích dẫn truyền TK
thông qua hệ NMDA. Các thăm dò sinh học và sinh lý cho thấy ngộ độc cấp
ethanol ức chế chức năng receptor NMDA và ngộ độc mạn tính ethanol ức


20

chế chức năng receptor NMDA và ngộ độc mạn tính ethanol tái hoạt các
receptor này
Khi receptor NMDA gắn với glutamat chúng trở thành hợp chất trung
gian gây ngộ độc TK bằng cách tăng tính thấm với calci, mở kênh ion của
màng tế bào và điều hòa hoạt động của neuron. Đây chính là cơ chế gây các
tổn thương TK kèm theo trong ngộ độc rượu mạn: động kinh, thiếu máu cục
bộ, xơ hóa cột bên teo cơ. Cơ chế này tương đối hợp lí vì còn giải thích những
thay đổi nhận thức cũng như các hình thái hội chứng cai rượu. receptor
NMDA còn đóng vai trò quan trọng hạn chế tiết dopamin, noradrenalin,

acetylcoA. Sự ứ đọng này cùng với ethanol đã thúc đẩy phản ứng tạo lactat
2. Do thiếu thiamin là coenzym trong phản ứng tạo acetylcoA từ pyravat
nên không tạo được năng lượng mặt khác lại càng gây ứ đọng pyruvat.
* Toan ceton
Cơ chế:
+ Do thiếu năng lượng và tăng tích trữ glycogen làm thúc đẩy giảm tiết
insulin và tăng tiết glucagon
+ Tăng chuyển acid béo tự do vào trong tế bào gan do vậy thúc đẩy oxy
hóa acid béo tạo acetylCoA rồi thành acetoacetat gây toan ceton.
• Toan

hỗn hợp

Acid lactic có thể cùng tham gia kết hợp với toan ceton do hiện tượng
mất dịch, giảm tưới máu thận. Tuy vậy PH máu có thể bình thường do có bù
trừ kiềm hóa của phổi và kiềm hóa ban đầu do nôn.


22

1.2. Hội chứng cai rượu cấp
Được mô tả lần đầu tiên năm 1813 với bệnh rối loạn tâm thần sau khi
ngừng uống rượu.[33][31]
1.2.1. Định nghĩa.
Là toàn bộ các dấu hiệu bệnh lý xảy ra sau khi giảm hoặc ngừng rượu ở
những người trước đây đã nghiện rượu.
1.2.2.Các yếu tố nguy cơ xuất hiện hội chứng cai:
1.2.2.1. Tuổi
- Thường gặp ở tuổi trên 30.
- Theo Nguyễn Viết Thiêm (1994)[3] 50% bệnh nhân ở tuổi 31- 40.

1.2.3 Các cơ chế gây hội chứng cai rượu
Có nhiều quan điểm khi giải thích cơ chế gây ra hội chứng cai rượu
Một số tác giả thấy khi ngừng rượu ở người nghiện rượu, đã có hiện
tượng hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận làm gia tăng tỷ lệ
corticosteroid gây các triệu chứng của hội chứng cai: run, vã mồ hôi, tăng
nhịp tim..
Gille Sylvain (1996) [49] nhận thấy trong nghiện rượu mạn, não tăng
chuyển hóa chất dẫn truyền TK kích thích thích như norepinephrin, serotonin,
dopamin,… Khi ngừng rượu trong hội chứng cai làm thể hiện các triệu chứng
sảng run, co giật, hoang tưởng, tăng nhịp tim, tăng HA, tăng thông khí, và sốt.
Các xét nghiệm định lượng trực tiếp norepinephrin trung ương và chất chuyển
hóa của nó là MHPG (methoxyhydroxyphenylglycol) ở bệnh nhân hội chứng
cai rượu tăng nhiều và là yếu tố giúp đánh giá độ nặng.
Trên cơ sở tổng kết các nghiên cứu trước, Gille Sylvain (1996) [49] đưa
ra cơ chế gây ra hội chứng cai rượu như sau:


24

Ở người nghiện rượu đã có tình trạng giảm chức năng của hệ GABA và
tạo một tình trạng cân bằng tương đối của hệ TK (giảm ái lực của các receptor
GABA với chất trung gian dẫn truyền TK, giảm nhạy cảm của màng tế bào).
Khi dừng rượu đột ngột sẽ dẫn tới tăng bù trừ chức năng của hệ
glutamanergic (các acid amin kích thích TK). Kết quả là gây ra một tình trạng
tăng kích thích tâm thần: lo lắng, run, mồ hôi hoặc các cơn động kinh.
Ashok Jain (2001)[16] lại cho rằng khi ngừng rượu làm giảm kích thích
receptor GABA dẫn tới giảm dòng ion clo gây hiện tượng run, lo lắng, vã mồ
hôi, nhịp tim nhanh,… Ngừng uống rượu làm tăng CRF (yếu tố kích thích tiết
cortison) thông qua ACTH dẫn tới hoạt hóa neuron noradrenegric gây các biểu
hiện lâm sàng. Tác giả đi đến nhận xét benzodiazepin là chất tác dụng đối

ghen tuông, các ảo giác hay gặp là ảo thanh (82.5%) và ảo thị giác về không
gian, thời gian, lú lẫn. Gille Sylvain (1996)[49] lại nhận thấy nhiều khi bệnh
nhân không rối loạn ý thức, thỉnh thoảng có các “khoảng sáng của ý thức” và
cho rằng đó là đặc điểm giúp phân biệt rối loạn ý thức do các nguyên nhân
khác.
- Co giật: thường có 1-2 cơn lớn toàn thân xuất hiện ở giai đoạn cấp và
thường xuất hiện sau 6-48h sau khi ngừng rượu. Điện não đồ sau đó thường
bình thường(trong 80% các trường hợp). Cơn co giật có thể có dấu hiệu báo
trước và thường có giai đoạn hoàng hôn khoảng 1h sau khi co giật. Nguy cơ
co giật tăng theo thời gian nghiện rượu.[34]
1.2.5. Chẩn đoán xác định
Có nhiều trường phái khác nhau trong chẩn đoán hội chứng cai rượu:
• Theo

phân loạn của Mỹ năm 1993 chia hội chứng cai rượu cấp thành 3

loại:
+ Hội chứng cai rượu cấp không biến chứng
+ Cơn sảng của hội chứng cai rượu cấp