1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀ THỊ KIM CHUNG

Nghiªn cøu ¸p dông thang ®iÓm RECIST
söa ®æi trong ®¸nh gi¸ ®¸p øng ®iÒu
trÞ
ung th biÓu m« tÕ bµo gan
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Đào Văn Long


2

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn:
-

Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội Trường Đại

Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 11 năm 2016.


Hà Thị Kim Chung

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Hà Thị Kim Chung, học viên cao học khóa 23, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của GS.TS. Đào Văn Long.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 18 tháng 11 năm 2016
Người viết cam đoan

Hà Thị Kim Chung


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFP
Alpha Feto Protein
ALTMC
Áp lực tĩnh mạch cửa
BCLC
Barcelona Clinic Liver Cancer
BN

Percutanous Ethanol Injection
PR
Partial response
RECICL
Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver
RECIST
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
RFA
Radio Frequency Ablation
SD
Stable disease
SIRT
Selective internal radiation therapy
TACE
Transcatheter Arterial ChemoEmbolization
TM
Tĩnh mạch
TMC
Tĩnh mạch cửa
TVTĐT
Trung vị trước điều trị


UTBMTBG

Ung thư biểu mô tế bào gan

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

quốc tế đã họp và chuẩn hóa Tiêu chuẩn đánh giá sự đáp ứng của khối u đặc
sau điều trị (RECIST, 2000), đưa ra cách lượng giá đơn giản hơn thang điểm
WHO. Tuy nhiên, được thiết kế với mục tiêu ban đầu để đánh giá kết quả điều
trị u bằng hóa chất gây độc tế bào, thang điểm WHO và RECIST đo hoạt tính
kháng u chỉ dựa trên sự giảm kích thước của khối u mà không tính đến sự


9

thay đổi mạch máu và hoại tử. Điều này dẫn tới những hạn chế về kết luận
đáp ứng trong điều trị đích phân tử hoặc điều trị tại chỗ của thang điểm. Năm
2000, Hội Gan mật Châu Âu đưa ra tiêu chuẩn EASL dựa trên tiêu chuẩn
WHO khẳng định việc đánh giá đáp ứng điều trị khối u cần dựa vào phần u
sống còn lại (viable tumour) [7]. Năm 2008, Hiệp hội gan mật Hoa Kì
(AASLD) thống nhất hướng dẫn đưa ra Tiêu chuẩn RECIST sửa đổi
(mRECIST). Năm 2012, tiêu chuẩn này đã được sự đồng thuận của Hội Gan
mật Châu Âu về lợi ích trong việc đánh giá, tiên lượng kết quả điều trị. Theo
tiêu chuẩn sửa đổi, phương pháp đánh giá tối ưu đáp ứng điều trị là lượng giá
việc giảm kích thước tổ chức ung thư còn lại bằng hình ảnh học có tiêm thuốc
tương phản. Ở Việt Nam, điều trị UTBMTBG đã có nhiều tiến bộ, đặc biệt là
các biện pháp điều trị can thiệp tại chỗ như đốt sóng cao tần và nút mạch hóa
chất đã được ứng dụng ở một số bệnh viện. Các nghiên cứu về áp dụng thang
điểm mRECIST trong đánh giá đáp ứng điều trị UTBMTBG còn ít. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu áp dụng thang điểm
RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô tế bào
gan” với hai mục tiêu sau:
1. Áp dụng thang điểm RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị

ung thư biểu mô tế bào gan.
2. Đánh giá đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô tế

Theo WHO, ở nước ta ung thư gan đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3
ở nữ giới về tỷ lệ mắc bệnh, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới,
trung bình mỗi năm có gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tử
vong [1].
1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
Các yếu tố nguy cơ của HCC bao gồm viêm gan virus, rượu và nhiễm
Aflatoxin..., trong đó viêm gan B và C là nguyên nhân chủ yếu.
Ở Châu Phi và Đông Á yếu tố nguy cơ chính là virus viêm gan B
(chiếm 60%). Ở các nước phương Tây và Nhật Bản thì yếu tố nguy cơ chính
là virus viêm gan C (chiếm 60-70%) [10].
1.2.1. Virus viêm gan B và C
Nghiên cứu quần thể tại Đài Loan của Beasley và c.s từ 1981 theo dõi
22.707 người trong thời gian 8-9 năm, thấy tỷ lệ mắc ung thư gan ở những
người mang HBsAg cao gấp 100 lần so với người không mang virus [11]. Ở
Việt Nam, theo Văn Tần và Hoàng Danh Tấn có khoảng 74% UTGNP có
HBsAg (+) [12]. Trong một nghiên cứu về điều trị ung thư gan của Đào Văn
Long, tỷ lệ này là 70,7% [13]. Khi nhiễm HBV mạn tính, ADN của virus
viêm gan B có thể hòa nhập vào bộ máy di truyền của tế bào gan, tạo thành
tác nhân gây ung thư rất mạnh [14]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, khả
năng gây ung thư của HBV type C là cao hơn HBV type B gấp 2-3 lần [10].
HbeAg (+), tải lượng virus cao và HBV type C là các yếu tố góp phần tiên
lượng tiến triển thành ung thư gan [15], [16], [17]. Có thể nói, nguyên nhân
gây ung thư gan ở Việt Nam chủ yếu là do HBV.
Nhiễm virus viêm gan C mạn là nguyên nhân chính của UTBMTBG ở
các nước phương Tây và Nhật Bản [10]. Khoảng 2-4% những người nhiễm
HCV mạn tính sẽ phát sinh UTBMTBG [18]. Trong một nghiên cứu cộng


12



HCV để tăng nguy cơ gây bệnh, điều này thấy rõ ở các nước có HCV là virus
viêm gan chính [23].
Một số yếu tố khác như tiếp xúc thuốc trừ sâu, Dioxin, dùng thuốc
tránh thai kéo dài, yếu tố gia đình…cũng được cho có liên quan đến HCC.
Bệnh béo phì, đái tháo đường và bệnh gan nhiễm mỡ gần đây cũng được ghi
nhận là nguyên nhân gây HCC mặc dù cơ chế chưa rõ ràng [26],[27].
1.3. Sơ lược giải phẫu gan
1.3.1. Phân thùy gan
Phân thùy gan theo Tôn Thất Tùng (1962): Gan chia làm 2 nửa gan
(hay gan) phải và trái ngăn cách nhau bởi khe chính (hay khe dọc giữa).
Mỗi nửa gan chia 2 phân thùy. Nửa gan phải gồm: phân thùy trước và
sau. Nửa gan trái gồm: phân thùy giữa và bên. Riêng thùy đuôi cổ điển tạo
thành phân thùy lưng. Các phân thùy lại được chia nhỏ hơn thành các hạ phân
thùy, đánh số từ I đến VIII:
- Phân thùy bên: gồm 2 hạ phân thùy II, III
- Phân thùy giữa: hạ phân thùy IV (thùy đuôi)
- Phân thùy lưng: hạ phân thùy I (thùy vuông)
- Phân thùy trước: gồm hạ phân thùy V và VIII
- Phân thùy sau: gồm hạ phân thùy VI và VII

A

B

Hình 1.2. Giải phẫu phân thùy gan: A: nhìn dưới, B: nhìn trước [28]
1.3.2. Mạch máu của gan


14


trước đây [30, 447]. Nếu nồng độ AFP >200 ng/ml kết hợp với khối
u trên nền gan xơ thì khả năng HCC là trên 90%, và chẩn đoán mô
bệnh học là không cần thiết [31]. Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ ung
thư gan mà AFP không tăng (20-25%), điều này làm giảm độ đặc
hiệu, độ nhạy của xét nghiệm [32]. Vì vậy tăng AFP đơn thuần
không được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG. Việc
chẩn đoán hiện nay phải dựa trên chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh
học.
Các trường hợp đáp ứng tốt với điều trị, nồng độ AFP giảm nhanh và sự
tăng trở lại của nồng độ AFP chỉ điểm bệnh tái phát, thất bại trong
điều trị. Vì vậy AFP là một chỉ tiêu quan trọng trong việc đánh giá
theo dõi điều trị.
AFP ái lực với lectin: phân loại theo ái lực với lectin, có 3 loại AFP là
AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3. Trong đó AFP-L3 gặp nhiều trong
UTBMTBG, giúp chẩn đoán phân biệt giữa UTBMTBG với bệnh
gan mạn tính.
1.4.2. Chẩn đoán hình ảnh
1.4.2.1. Siêu âm
Siêu âm là phương tiện tầm soát ung thư gan được chọn lựa đầu tiên
với nhiều ưu điểm vì không xâm nhập, thăm dò được nhiều lần, rẻ
tiền. Siêu âm có thể nhận dạng các khối u nguyên phát hoặc các nốt
loạn soản có nguy cơ thành ung thư ngay cả trên một gan xơ. Các
nốt tân tạo của gan xơ thường < 1cm, vì vậy, với các nốt > 1cm hoặc
phát triển kích thước theo thời gian gợi ý đến khối ung thư [33].
Hiệp hội Gan mật Hoa kỳ và Hiệp hội gan mật châu Âu khuyến cáo
sử dụng siêu âm là phương pháp sàng lọc UTBMTBG ở nhóm đối


16

dòng chảy chậm cần dùng Doppler năng lượng để nhìn thấy rõ hơn.
Siêu âm cản âm (contrast enhanced ultrasound): người ta làm tăng các
tín hiệu cản âm bằng cách cho chùm siêu âm phản xạ trên nhiều bọt khí nhỏ
bằng cách tiêm các vi bóng khí vào tĩnh mạch. Đặc điểm điển hình của
UTBMTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản
âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì tĩnh mạch và thì muộn (2-3 phút) khi so
sánh với nhu mô gan xung quanh. Siêu âm cản âm làm tăng khả năng phát
hiện và mô tả đặc điểm của UTBMTBG lên rất nhiều. Độ nhạy, độ đặc hiệu,
giá trị dự báo dương tính của siêu âm cản âm là 89-96%, 60-67%, 96% [36].
1.4.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)
Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể phát hiện được các khối u < 3cm với
độ nhạy 97,2 % và độ đặc hiệu 84% [37]. Đặc điểm của HCC trên phim
CLVT thường: khối giảm tỷ trọng so với mô gan lành xung quanh, có thể một
hay nhiều khối, hoặc lan tỏa, thường tỷ trọng không đồng nhất. Chảy máu
trong khối được biểu hiện bằng hình ảnh tăng tỷ trọng tự nhiên. Khối có thể
đẩy làm biến đổi đường bờ của gan.
Chụp CLVT xoắn ốc 3 pha:Chụp CLVT đơn thuần dễ bỏ qua các tổn
thương nhỏ, vì vậy người ta tiến hành chụp CLVT trước và sau khi tiêm thuốc
cản quang tĩnh mạch. Thuốc cản quang với liều 2ml/kg cân nặng được tiêm
vào tĩnh mạch ngoại vi với tốc độ 3-5 ml/s. Sau khi tiêm thuốc cản quang,
thực hiện cắt 3 pha: thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Hình ảnh
điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc cản quang mạnh ở thì động mạch
(sau tiêm 20-25 giây), thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa (sau tiêm 5560 giây) và thì muộn (thì Kupffer, sau 120 giây). Ở pha động mạch khối u có
thể ngấm thuốc không đồng đều do hoại tử, chảy máu trong khối. Ngoài ra
còn thấy một số đặc điểm đặc hiệu của HCC như: dấu hiệu bao giả, thể khảm,
thông động tĩnh mạch, các biểu hiện xâm lấn gây huyết khối mạch.


18



20

Ngoài ra, còn có các kỹ thuật mới gần đây như chụp tưới máu thể tích
(volume perfusion imaging) hoặc chụp CLVT năng lượng kép (Dualenergy CT) là các kỹ thuật tiến bộ hơn càng nâng cao chất lượng chẩn
đoán và điều trị.
1.4.2.3. Chụp cộng hưởng từ
Đây là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ưu việt nhất hiện nay trong
đánh giá các khối u gan, nhất là các khối u nhỏ và không hoại tử,
khối u trên nền gan xơ hay nhiễm mỡ. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
cho độ tương phản giữa khối u và mô gan xung quanh tốt hơn
CLVT. Chúng ta có thể thăm dò cơ quan nghiên cứu trên các mặt
phẳng dọc, ngang và trán. Nó cho phép phát hiện các khối u < 2cm
với độ nhạy 82%. CHT nhận biết được các đặc điểm thoái hóa mỡ
trong u, bao của u, phù quanh u. Hơn nữa nó còn cho phép đánh giá
các mạch máu, các liên quan của tổn thương với mạch máu [43-44].
Các chuỗi xung cơ bản trong chụp cộng hưởng từ gan mật gồm:
xung T2W, T1 in-phase và T1 out-phase, chuỗi xung DWI và các
chuỗi xung tiêm thuốc thì động mạch, tĩnh mạch và thì muộn.
Chụp cộng hưởng từ động học (dynamic MRI) sử dụng các chất đối
quang từ cung cấp rất tốt các đặc điểm tưới máu của UTBMTBG,
độ đặc hiệu có thể lên tới 95-100% [45]. Động học ngấm thuốc của
u giống như chụp CLVT.
* Trên xung T1 thường là hình ảnh giảm tín hiệu.
* Trên xung T2 chủ yếu là hình ảnh tăng tín hiệu (90%) hoặc đồng tín
hiệu, một số ít có thể giảm.
* Với nốt loạn sản, trên xung T1 là hình ảnh tăng tín hiệu, giảm hoặc
đồng tín hiệu trên xung T2.
MRI có vai trò quan trọng trong theo dõi, đánh giá điều trị các can


khối u. Chụp mạch gan được chỉ định để đánh giá tình trạng TMC
trước phẫu thuật và nhất là trước điều trị bằng phương pháp nút hóa
chất động mạch gan. Phần lớn UTBMTBG thuộc loại tăng sinh
mạch với hình ảnh các động mạch cấp máu cho khối u giãn rộng,
ngoằn ngoèo, lộn xộn. Có thể có hình ảnh đọng thuốc cản quang
dạng hồ, hình thông động tĩnh mạch. Nhưng chụp mạch máu có thể
bỏ sót các khối u không tăng sinh hoặc vô mạch [44].
1.4.3. Giải phẫu bệnh
Sinh thiết gan và chọc hút tế bào là 2 phương pháp chẩn đoán.
Chẩn đoán mô bệnh học (sinh thiết gan) được khuyến cáo thực hiện với
tất cả các nốt xuất hiện trên nền gan không xơ hoặc trong các trường


23

hợp gan xơ mà chẩn đoán hình ảnh UTBMTBG không điển hình.
Độ nhạy của sinh thiết gan phụ thuộc vị trí sinh thiết, kích thước
khối và yếu tố kỹ thuật thành thạo, thay đổi từ 70-90% [29, 918].
Như vậy, kết quả giải phẫu bệnh dương tính giúp chẩn đoán xác
định HCC, nhưng kết quả giải phẫu bệnh âm tính cũng không loại
trừ chẩn đoán. Sinh thiết gan có nguy cơ làm phát tán khối u theo
vết chọc với tỷ lệ 2,7 % [29, 918].
Chẩn đoán tế bào học: Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ là kỹ thuật được
sử dụng rộng rãi với độ chính xác cao, độ nhạy 90-95%, độ đặc hiệu
91-93% với ưu điểm an toàn, chi phí thấp và cho kết quả chẩn đoán
nhanh [46-47].
Việc sinh thiết và chọc hút có thể tiến hành qua da dưới hướng dẫn siêu
âm hoặc CLVT, nội soi ổ bụng, hoặc được thực hiện qua đường tĩnh
mạch.
1.4.4. Chẩn đoán xác định UTBMTBG

Giai đoạn II

1-2 yếu tố

Giai đoạn III

3-4 yếu tố

1.5.2. Phân loại Barcelona
Phân loại BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) được đề xuất năm
1999, sửa đổi năm 2003. Phân loại chia 5 giai đoạn bệnh dựa trên đánh giá
các đặc điểm của khối u, tình trạng sức khỏe, giai đoạn xơ gan, xâm lấn mạch
máu và sự di căn ngoài gan.
Bảng 1.2. Phân loại Barcelona (2003)
Giai đoạn
0

A
(Sớm
)

Thể
trạng
0

Đặc điểm khối u
Khối u

Phân loại CTP
Okud

I

A2

0

1 khối < 5 cm

I

A3

0

1 khối < 5 cm

I

A4

0

B (Trung bình)
C (Muộn)

0
1-2

2 hoặc 3 khối, mỗi khối