1
B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
V TH HNG
ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRàNG
GIAI ĐOạN II, III BằNG PHẫU THUậT KếT HợP HóA CHấT
Bổ TRợ FOLFOX 4 TạI BệNH VIệN ĐA KHOA TỉNH THANH HóA
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s
: 60720149
LUN VN THC SI Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Lấ VN QUNG
H NI 2015
2
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi đến TS. Lê Văn Quảng - thầy hướng dẫn- sự kính trọng và
Tôi là Vũ Thị Hằng, Cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan.
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Lê Văn Quảng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 10 năm 2015
Người viết cam đoan
Vũ Thị Hằng
4
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
5FU
: Fluorouracil
AJCC
: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer)
ASCO
: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American Society of Clinical Oncology)
: Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt
(Granulocyte - Colony Stimulating Factor)
GĐ
: Giai đoạn
HC
: Hóa chất
HST
: Huyết sắc tố
IARC
: Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế
(International Agency for Research on Cancer)
MBH
: Mô bệnh học
OS
: Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (Overall Rate)
PS
: Ung thư đại tràng
UTĐTT
: Ung thư đại trực tràng
WHO
: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
6
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................. 12
1.1. Dịch tễ học, sinh bệnh học.................................................................... 12
1.1.1. Dịch tễ học ..................................................................................... 12
1.1.2. Bệnh sinh ........................................................................................ 13
1.1.3. Phương pháp phòng ngừa............................................................... 15
1.2. Giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý đại tràng ............................... 16
1.2.1. Giải phẫu ........................................................................................ 16
1.2.2. Mô học............................................................................................ 18
1.2.3. Chức năng sinh lý ........................................................................... 19
1.3. Đặc điểm bệnh học ............................................................................... 19
1.3.1. Tổn thương đại thể ......................................................................... 19
1.3.2. Tổn thương vi thể ........................................................................... 21
1.3.3. Tiến triển tự nhiên của UTĐT ........................................................ 22
1.4. Chẩn đoán ............................................................................................. 23
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................. 50
3.2. Kết quả điều trị ..................................................................................... 53
3.2.1. Phương pháp điều trị ...................................................................... 53
3.2.2. Kết quả điều trị ............................................................................... 56
3.2.3. Độc tính của phác đồ FOLFOX 4 .................................................. 65
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 70
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ......................................... 70
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 70
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................. 75
4.2. Kết quả điều trị ..................................................................................... 78
4.2.1. Phương pháp điều trị ...................................................................... 78
4.2.2. Kết quả điều trị ............................................................................... 81
4.2.3. Một số tác dụng phụ của phác đồ FOLFOX 4 ............................... 87
KẾT LUẬN .................................................................................................... 93
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 95
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
8
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn ......................................................................... 27
Bảng 2.1: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO .................................. 42
Bảng 2.2: Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG ................................................... 43
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới .............................................. 45
Bảng 3.2: Các triệu chứng lâm sàng ............................................................... 47
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo vị trí u và triệu chứng lâm sàng .............. 49
Bảng 3.4: Đặc điểm nội soi ............................................................................. 50
Bảng 3.5: Nồng độ CEA trước phẫu thuật ...................................................... 50
Biểu đồ 3.7: STKB theo GĐB ........................................................................ 58
Biểu đồ 3.8: STTB theo CEA trước PT ............................................................. 59
Biểu đồ 3.9: STKB theo CEA trước PT ............................................................. 59
Biểu đồ 3.10: STTB theo GP bệnh ................................................................. 60
Biểu đồ 3.11: STKB theo GP bệnh ................................................................. 60
Biểu đồ 3.12: STTB theo độ ác tính................................................................ 61
Biểu đồ 3.13: STKB theo độ ác tính ............................................................... 61
Biểu đồ 3.14: STTB theo nhóm tuổi .............................................................. 62
Biểu đồ 3.15: STKB theo nhóm tuổi.............................................................. 62
Biểu đồ 3.16: STTB theo giới ......................................................................... 63
Biểu đồ 3.17: STKB theo giới......................................................................... 63
Biểu đồ 3.18: Độc tính trên dòng hồng cầu .................................................... 66
Biểu đồ 3.19: Độc tính trên dòng bạch cầu ..................................................... 67
Biểu đồ 3.20: Liên quan giữa hạ bạch cầu và chu kỳ hóa chất ....................... 67
7,36,38,43,46,48-53,56,57,96,97
1-6,8-35,37,39-42,44,45,47,54,55,58-95,98-
10
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước phát
triển và đang có xu hướng tăng nhanh ở các nước đang phát triển. Theo
Globocan 2012, mỗi năm thế giới ước tính có 1.367.000 bệnh nhân mới mắc
và có 694.000 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, gần 50% trong số đó là
ung thư đại tràng (UTĐT). UTĐTT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở
nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư [1].
Ở Việt Nam, theo ghi nhận của Globocan 2012 mỗi năm có khoảng
8.768 bệnh nhân mắc mới và 5.976 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, tỷ lệ
nghiên cứu nào đánh giá kết quả của phác đồ này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III
bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa
tỉnh Thanh Hoá” với 2 mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng giai
đoạn II, III tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ năm 2011 đến năm 2014.
2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật phối hợp hoá chất bổ trợ phác đồ
FOLFOX 4 ung thư đại tràng giai đoạn II, III.
12
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học, sinh bệnh học
1.1.1. Dịch tễ học
Trên thế giới theo Globocan 2012, mỗi năm ước tính có 796.298 bệnh
nhân nam và có 614.384 bệnh nhân nữ mới mắc, tỉ lệ nam/nữ là 1,42/1; tuổi
mắc thường gặp từ 20-70 tuổi. UTĐTT là ung thư có sự phân bố rất khác biệt
giữa các nước và giữa các châu lục, gần 55% số bệnh nhân gặp ở các nước phát
triển và ngày càng có xung hướng tăng lên ở cả các nước đang phát triể n. Tỷ lệ
mắc cao nhất ở các nước Nam Âu, Bắc Âu ,Tây Âu với tỉ lệ mắc chuẩn theo
tuổi ở nam và nữ trên 100.000 dân lần lượt là 31,1/30,4/31,4; tỉ lệ mắc thấp
nhất ở các nước Trung Phi, Tây Phi, Nam Trung Á, với tỉ lệ 4,8/4,1/6,1 tương
ứng. Tỷ lệ mắc vừa ở các nước Nam Mỹ, Đông Nam Á và Tây Á với tỉ lệ mắc
chuẩn theo tuổi trên 100.000 dân ở cả hai giới lần lượt là 15,0/18,0/14,8. Trong
số các nước thì Hà Lan, Đan Mạch có tỉ lệ mắc cao nhất với tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi ở nam và nữ lần lượt 40,2 và 40,5/100.000 dân, ở Mỹ tỉ lệ này là
35,8/100000 dân. Tỉ lệ tử vong cao nhất ở Trung và Đông Âu với tỉ lệ tử vong
nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10
năm [5],[7].
- Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư. Có
nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Nguy
cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học, những polyp có
kích thước >2 cm nguy cơ ung thư cao [5].
14
1.1.2.3. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐT với gen
sinh ung thư và các hội chứng di truyền.
Ung thư đại tràng có liên quan với các hội chứng di truyền bao gồm:
+ Hội chứng UTĐT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch;
+ Bệnh đa polyp đại tràng gia đình;
+ Hội chứng Peutz – Jeghers;
+ Hội chứng Gardner [5].
- Gen sinh ung thư
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung
thư. Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương
nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư. Tác giả
Vogelstein (1994) đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐT bắt đầu với sự đột
biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 có chức năng mã hóa protein làm kết
dính giữa các tế bào, gây ra biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô
tăng sản. Đột biến kế tiếp liên quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở
nhánh ngắn NST số 12, có chức năng mã hóa một loại protein điều hòa đường
truyền tín hiệu phân bào, khi gen đột biến tạo nên u tuyến trung gian. Tiếp
theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự phát triển u
Ung
thư
p53
Di
căn
Thay đổi
khác
Sơ đồ 1.1. Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [8]
1.1.3. Phương pháp phòng ngừa
Một trong các biện pháp hiệu quả nhất trong phòng chống UTĐT là
phòng ngừa tiên phát. Do đó cần phải chủ động tuyên truyền, giáo dục, nhận
thức và hiểu biết của người dân cách phòng tránh các yếu tố, nguy cơ có thể
gây ra bệnh UTĐT. Theo tổ chức y tế thế giới:
- Giảm phần calo chất béo xuống 25-30%.
- Tăng cường hoa quả, ngũ cốc nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày.
- Hạn chế thức ăn muối, lên men, xông khói, sấy khô (xì dầu, thịt ám khói...)
- Hạn chế tiêu thụ những gia vị có thể gây ung thư
- Tránh những chất gây đột biến gen trong thức ăn như thuốc trừ sâu,
diệt cỏ, thuốc kích thích tăng trọng.
- Không lạm dụng rượu, bia và các chất lên men rượu khác.
- Cắt polyp ĐT đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình bị ung thư.
- Trong các khám về tiêu hóa thường quy cần thăm trực tràng.
- Sau 50 tuổi xét nghiệm máu trong phân, soi đại trực tràng 3-5 năm một lần [9].
thần kinh sinh dục trái, phía trên là thận trái [11].
- Đại tràng sigma: liên quan tới các quai ruột non ở phía trên, đối với nữ
còn liên quan với tử cung và buồng trứng ở phía dưới [11].
1.2.1.3. Mạch máu nuôi dưỡng đại tràng: đại tràng được cung cấp máu nuôi
dưỡng bởi hệ thống động mạnh và tĩnh mạnh.
- Động mạch: gồm có động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc
treo tràng dưới.
+ Động mạch mạc treo tràng trên: có ba nhánh nuôi đại tràng phải
bao gồm: động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng phải và động
mạch hồi - đại tràng.
+ Động mạch mạc treo tràng dưới: có các nhánh đại tràng trái, đại tràng
sigma và phân ra hai nhánh cùng là các động mạnh trực tràng trên: một nhánh
đi đến mặt phải, một nhánh đi tới mặt trái trực tràng [11].
18
- Tĩnh mạch: máu của toàn bộ đại tràng và phần trên của trực tràng được
đổ vào hai tĩnh mạch là: tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch mạc treo
tràng dưới rồi cuối cùng đều được đổ vào tĩnh mạch cửa. Điều này phần nào
giải thích được tại sao UTĐT khi di căn theo đường tĩnh mạch, thì cơ quan
đầu tiên bị di căn thường là gan [11].
1.2.1.4. Dẫn lưu bạch huyết của đại tràng
Bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một
ở thành ngoài ĐT. Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới
thanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi
hạch cạnh ĐT. Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự
các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc. Sự hiểu biết đầy đủ về
giải phẫu, cấu trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu
thuật được an toàn và hiệu quả [11].
khi tống ra ngoài đại tràng hấp thụ một phần nước từ các chất cặn bã đó. Nếu
chức năng hấp thụ phần nước này kém, tăng co bóp sẽ xuất hiện sôi bụng, đau
bụng, phân nát, lỏng, tiêu chảy. Nếu hấp thụ nước nhiều, nhu động kém sẽ
dẫn đến phân cứng, táo bón [12],[13].
1.3. Đặc điểm bệnh học
1.3.1. Tổn thương đại thể
Vị trí u: có khoảng 60 - 70% ung thư đại trực tràng nằm ở nửa trái của
đại trực tràng [14]. Theo tác giả Corman (1989), nghiên cứu trong 10 năm
trên 1.008 bệnh nhân thấy 43% ung thư trực tràng, 25% ung thư đại tràng
sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% đại tràng lên [15]. Tại
viện K phân loại tổn thương riêng ung thư đại tràng từ 1983-1993 cho thấy:
đại tràng sigma 29,67%; đại tràng phải 20,88%; manh tràng 15,48%; đại tràng
ngang 4,2%; đại tràng trái 16,48% và 2,2% không rõ vị trí [16].
20
Hình thể ngoài:
- Thể sùi: đây là thể hay gặp nhất, khối u lồi vào trong lòng đại tràng.
Mặt u không đều có thể chia thành nhiều múi, thuỳ. Màu sắc loang lổ, trắng,
đỏ tím. Độ bền vững kém, mủn dễ chảy máu. Khi u phát triển to gây bán tắc
ruột hoặc tắc ruột, u có thể hoại tử ở trung tâm, tạo giả mạc lõm xuống làm
thành ổ loét. Thể này ít di căn hơn các thể khác [5],[17].
- Thể loét: khối u là một ổ loét hình tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc,
nhẵn. Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn
bở, ranh giới u rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một ''núi lửa''.
Khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển vào các
lớp thành ruột theo chu vi thành ruột, xâm lấn các cơ quan khác, tỷ lệ di
căn hạch cao [18],[5].
Trong đó ung thư biểu mô tuyến là thể hay gặp nhất chiếm khoảng 95%
tổng số các UTĐT. Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong
mô ung thư, người ta chia ra:
- UTBM tuyến biệt hóa cao: cấu trúc tuyến đơn dày đặc, biệt hoá cao,
nhân của các tế bào gần với nhân bình thuờng, ít có xu hướng xâm nhập vào
mô xung quanh và số nhân chia ít.
- UTBM tuyến biệt hóa vừa: khối u giữ được cấu trúc tuyến đơn nhưng
thưa thớt. Nhân tế bào biến đổi rõ rệt, khuynh hướng xâm lấn và xuất hiện
nhiều nhân chia.
22
- UTBM tuyến biệt hóa thấp: cấu trúc của tuyến đơn hầu như không
còn. Các tế bào tập hợp ở dạng khối chắc hoặc dạng tuyến kép. Sự phân cực
tế bào rất nhiều, xâm lấn lan tràn và rất nhiều nhân chia
- UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thay
đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm để
xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên.
* Phân độ ác tính UTĐT:
- Độ ác tính thấp (low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa.
- Độ ác tính cao (high-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và
UTBM không biệt hóa. UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được
coi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp).
1.3.3. Tiến triển tự nhiên của UTĐT
- Xâm lấn thành đại tràng: tổ chức ung thư xuất phát từ niêm mạc đại
tràng, phát triển ở chu vi và xâm lấn sâu dần vào các lớp của thành ruột, từ
lớp dưới niêm mạc đến lớp cơ và cuối cùng là thanh mạc, sau đó là các
tạng lân cận. Sự xâm lấn lớp dưới niêm mạc thường không vượt qua bờ
khối u 2 cm [9],[20].
1.4.1.2. Triệu chứng toàn thân [6],[20]
+ Sức khỏe suy giảm: do ăn uống, tiêu hóa kém, do đau, mất máu...
+ Thiếu máu: do tình trạng chảy máu mạn tính kéo dài, chẩn đoán muộn,
thường là thiếu máu nhược sắc.
+ Gầy sút cân.
1.4.1.3. Triệu chứng thực thể [20],[6]
- Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng.
- Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn.
- Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng.
- Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa
bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi.
24
- Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ.
- Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn.
- Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật.
- Ho khó thở: do di căn phổi.
Tuy nhiên đây là những triệu chứng của bệnh ở giai đoạn muộn gặp
khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
1.4.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
1.4.2.1. Nội soi
Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng như
chẩn đoán UTĐT, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ chết trong UTĐT.
Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ soi, kỹ thuật soi đã giúp cho chẩn
đoán ung thư ngày càng hoàn thiện [21],[7].
Nội soi ống mềm: soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên
bề mặt niêm mạc, đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt
polyp trong khi soi [22],[7].
hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lượng bệnh
[29],[30].
Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: là một Test sàng lọc có giá
trị lớn trong sàng lọc phát hiện sớm UTĐT [31],[6].
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại
trong đó phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.
1.4.3.1. Phân loại Dukes cổ điển
Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốtlen
lần đầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn UTĐT làm 3 giai đoạn: A, B, C
[32].
+ Dukes A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành ĐT, chưa di căn
hạch.
+ Dukes B: ung thư xâm lấn thanh mạc, hoặc qua thanh mạc đến tổ
chức xung quanh nhưng chưa di căn hạch.
Copyright: Tài liệu đại học ©