BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

-

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI

DƯƠNG QUANG HIẾN

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ
GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI
PHƠI NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

-

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI

DƯƠNG QUANG HIẾN

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ
GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI

giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu;
Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy giáo, các Cô giáo, những người bệnh,
bạn bè đồng nghiệp, người thân trong gia đình, vợ, con luôn động viên, khích
lệ, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên
cứu và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Tác giả

Dương Quang Hiến


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan số liệu trong luận án này là một phần số liệu trong đề tài
nhánh, tên đề tài: “Nghiên cứu xây dựng và đánh giá tác dụng giải độc không
đặc hiệu của bài thuốc “GĐ-103” ở những người bị phơi nhiễm chất da
cam/dioxin”. Thuộc đề tài cấp nhà nước, tên đề tài: “Nghiên cứu và ứng dụng
một số biện pháp điều trị giải độc không đặc hiệu cho những người bị phơi
nhiễm chất da cam/dioxin”. Mã số đề tài: KHCN - 33.07/11 - 15.
Kết quả đề tài là thành quả nghiên cứu của tập thể mà tôi là một thành viên
chính. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên
cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu của đề tài vào trong luận án để bảo vệ lấy
bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Tác giả
Dương Quang Hiến


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

LD50
MDA
N0
N15
N30
N45
ng
NPN
PCBs
PCDD
PCDF
pg

Viết đầy đủ
2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid
Acid deoxyribonucleic
Aryl hydrocarbon receptor (thụ thể hydrocacbon thơm)
Aldehyde dehydronase
Alanin transaminase
Agent orange (chất da cam)
Acid RiboNucleic messager
AHR nuclear translocator (AHR trong nhân)
Aspartat transaminase
Basic Helix - Loophelix
Body mass index (chỉ số trọng khối cơ thể)
Bệnh nhân
Cựu chiến binh
Cluster of Differentiation
Cacbontetraclorua
Cytochrome P450A1 protein

PVC
TAS
T½
TCDD
TEF
TEQ
US-EPA
WHO

Persistent Organic Pollutants (chất hữu cơ khó phân hủy)
Superoxid dismutase
Parts per trillion
Polyvinyl chloride
Total antioxidant status
Thời gian bán hủy
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
Toxic Equivalency Factor (hệ số đương lượng độc)
Toxic Equivalency Quotients (tổng đương lượng độc)
United States Environmental Protection Agency (Cục bảo vệ Môi
trường - Hoa Kỳ)
World Health Organisation (tổ chức Y tế thế giới)

VAO
XN
YHCT

Veterans and Agent Orange: Cựu chiến binh và chất da cam
Xét nghiệm
Y học cổ truyền


3
1.1.1.

Tính chất vật lý, tính chất hóa - sinh.......................................

5

4
1.1.1.

Độc động học của dioxin……………………………………

6

5
1.1.2
Khả năng gây bệnh của dioxin……………………………
1.1.2.1 Cơ chế tác động thông qua thụ thể AHR ………………………
1.1.2. Những cơ chế không qua thụ thể AHR……………………..

9
10
11

2
1.1.2.

11

Danh mục bệnh liên quan phơi nhiễm dioxin của Hoa Kỳ....

1
1.2.1.

Phân loại độc………………………………………………

23

2
1.2.1.

Đặc điểm gây độc……………………………………………

25

3
1.2.1.

Nguyên tắc trị độc ………………………………………….

25

4
1.2.2

Phương pháp giải độc của y học cổ truyền ………………

26


1.2.2.

38

2.1
2.2
2.2.1
2.2.2
2.3
2.3.1
2.3.1.

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU………………………….
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU……………………………
Động vật thí nghiệm……………………………………….
Người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin………………
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………………
Nghiên cứu trên thực nghiệm ……………………………..
Xác định độc tính cấp (LD50) của bài thuốc GĐU-103……..

40
42
42
42
43
43
43

1
2.3.1.



Kỹ thuật xét nghiệm dùng trong nghiên cứu

51

3
2.3.2.4 Các chỉ tiêu theo dõi………………………………………..
2.3.2. Phương pháp đánh giá kết quả …………………………….

63
65

5
2.4
2.5
2.6

66
66
66

3.1
3.1.1

ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU…………..
ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU……………………..
PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU……………………..
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM…………….
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của bài thuốc GĐU-103 …

85

GĐX 103
3.1.3.1 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 trên da thỏ …………..
3.1.3. Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 lên niêm mạc của chuột

85

2
3.2
3.2.1
3.2.1.

nhắt trắng………………………………................................
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG………..
Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu…..
Tình hình phơi nhiễm chất da cam/dioxin của NPN…....

88
89
89
89

1
3.2.1.

Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu

90


thuốc GĐU-103…………………………………………..
4.2.2.1 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến tình trạng chung

95
107
108
110
111
111
111

4.2.2.

và cân nặng thỏ…………………………………………….
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 nên chức năng cơ quan

2
4.2.2.

tạo máu…………………………………………………….
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đối với một số chỉ tiêu sinh

112

3
4.2.4

hóa máu, mô bệnh học đánh giá chức năng gan, thận thỏ
Đánh giá phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc


1
4.3.1.

Đặc điểm về bệnh lý kèm theo…………………………….

122

2
4.3.2
4.3.2.

Kết quả nghiên cứu tác dụng giải độc của pháp GĐ-103
Cải thiện các triệu chứng lâm sàng........................................

123
123

1
4.3.2.

Thay đổi các chỉ tiêu cận lâm sàng.........................................

126

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁP GĐ-103
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI…………………………………..
KẾT LUẬN…………………………………………………
KIẾN NGHỊ..........................................................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Phương pháp định lượng, giá trị tham chiếu một số chỉ

6
46
47
51

Bảng 2.5
Bảng 2.6
Bảng 3.1
Bảng 3.2
Bảng 3.3
Bảng 3.4
Bảng 3.5

số hóa sinh máu…………..............................................
Các đồng phân độc của nhóm PCDD và PCDF.....……
Điểm các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị…
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến cân nặng thỏ
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng HC
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ huyết sắc tố
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hematocrit…
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến thể tích trung

52
60
64
70
71
71

Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ protein
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ glucose
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ cholesterol
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ triglycerit
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ

74
74
75
75
76
76
77
77
78

bilirubin toàn phần ……………………………………
Bảng 3.18 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ ure
Bảng 3.19 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ creatinin
Bảng 3.20 Mức độ kích ứng da thỏ ở các nhóm NC tại các thời

78
79
79

điểm sau bôi thuốc GĐX-103…………………………
Sự thay đổi số lần gãi mặt, mũi trên chuột nhắt trắng..
Sự thay đổi tần số hô hấp trên chuột nhắt trắng………
đánh giá tác dụng gây nhiễm độc của thuốc GĐX-103..
Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8-TCDD trong máu

96
96

toàn phần (n=35)…………………………………..
Bảng 3.30 Sự thay đổi hoạt độ enzym chống oxy SOD, GPx và

97

nồng độ MDA (n=35)………………………………
Sự thay đổi hoạt độ enzym chống oxy hóa SOD, GPx
và nồng độ MDA theo giới (n=35) …………………..
Sự thay đổi một số chỉ số về miễn dịch dịch thể (n=35)
Sự thay đổi về số lượng các loại tế bào miễn dịch (n=35)
Sự thay đổi về tỷ lệ các loại tế bào miễn dịch (n=35)….
Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8-TCDD trong máu

98

Bảng 3.31
Bảng 3.32
Bảng 3.33
Bảng 3.34
Bảng 3.35

99
100
102
102

của NPN trước và sau điều (n=35)…………………..

Biểu đồ
Biểu đồ 3.1
Biểu đồ 3.2

Tên biểu đồ
Trang
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp……………………
69
Phân bố theo tuổi, giới và thành phần của nhóm
90

Biểu đồ 3.3

NPN (n=35)…………………………………………
Thời gian sử dụng nguồn nước ở khu vực sân bay

Biên Hòa (n=35)……………………………………
Biểu đồ 3.4 Thời gian sống ở khu vực sân bay Biên Hòa (n=35)
Biểu đồ 3.5 Đặc điểm về nhóm bệnh lý kèm theo (n=35)………
Biểu đồ 3.6 Sự thay đổi chỉ số BMI trước và sau ĐT (n=35).......
Biểu đồ 3.7 Kết quả cải thiện các triệu chứng lâm sàng (n=35)
Biểu đồ 3.8 Phân loại hiệu quả lâm sàng sau đợt điều trị (n=35)
Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi hoạt độ
enzym chống oxy hóa SOD, GPx và nồng độ MDA
sau điều trị (n = 35)………………………………..
Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi chỉ số về

91
91
92

10


DANH MỤC ẢNH
Ảnh

Tên ảnh

Trang

Ảnh 2.1
Ảnh 3.1
Ảnh 3.2
Ảnh 3.3
Ảnh 3.4
Ảnh 3.5
Ảnh 3.6
Ảnh 3.7
Ảnh 3.8
Ảnh 3.9
Ảnh 3.10
Ảnh 3.11
Ảnh 3.12
Ảnh 3.13
Ảnh 3.14
Ảnh 3.15
Ảnh 3.16

Bộ dụng cụ xông hơi …………………..……………...
Gan thỏ NC-09 nhóm chứng…………………………...

85
85

Ảnh 3.17
Ảnh 3.18
Ảnh 3.19
Ảnh 3.20
Ảnh 3.21
Ảnh 3.22
Ảnh 3.23
Ảnh 3.24

chứng (bên phải) sau 1giờ…………………………..
Cận cảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 1giờ
Cận cảnh vùng da thỏ có bôi nước cất sau 1giờ……….
Hình ảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 24giờ
Hình ảnh vùng da thỏ đối chứng sau 24giờ…………
Hình ảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 48giờ.
Hình ảnh vùng da thỏ đối chứng sau 48giờ…………….
Hình ảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 72giờ
Hình ảnh vùng da thỏ đối chứng sau 72giờ …………….

85
85
85
86
86
86
86
87



quyết triệu chứng bằng nhiều biện pháp tổng hợp: nâng cao thể trạng bằng chế độ
ăn giàu đạm, giàu vitamin, kích thích miễn dịch, thuốc thải độc bảo vệ tế bào gan,
thuốc chống oxy hóa [17],[18],[19], kết hợp với xông hơi toàn thân [20]. Nhưng hiệu
quả của các phương pháp này còn có những hạn chế nhất định. Vì vậy, việc nghiên
cứu tìm biện pháp giải độc cho những người phơi nhiễm chất da cam/dioxin vẫn luôn
là việc làm rất quan trọng và cấp bách.
Y học cổ truyền đã nghiên cứu về “độc” từ rất sớm, được ghi lại trong cuốn
“Nội kinh”, các thế hệ y gia sau này đã không ngừng bổ sung và hoàn thiện. Cho
đến nay, đã có nhiều đề tài nghiên cứu trên thực nghiệm cũng như trên lâm sàng
dùng thuốc Y học cổ truyền (uống, xông hơi toàn thân, rửa dạ dày…) điều trị giải
độc do nhiễm độc hóa chất, thuốc, thức ăn...thu được kết quả rất đáng khích lệ. Do
dioxin có tính ái mỡ, nên trong cơ thể chúng phân bố chủ yếu ở mô mỡ và liên kết
với tổ chức giàu mỡ như: tổ chức mỡ dưới da và gan, mỡ bao quanh tạng và các tổ
chức khác. Theo lý luận của Y học cổ truyền, dioxin phân bố cả trong tạng phủ và
cơ biểu, tức là ở cả phần biểu và phần lý, do vậy khi điều trị cần phải biểu lý song
giải, mới đạt được hiệu quả cao [21],[22].
Hiện nay, ở trong nước chưa có công trình nghiên cứu khoa học cơ bản sử
dụng thuốc Y học cổ truyền để giải độc cho những người bị phơi nhiễm chất da
cam/dioxin. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tính an
toàn và hiệu quả giải độc của pháp “GĐ-103” trên người phơi nhiễm chất da
cam/dioxin”, với các mục tiêu sau:
1- Xác định độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của bài thuốc uống
“GĐU-103” và phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc xông “GĐX103” trên động vật thực nghiệm.
2- Đánh giá tác dụng giải độc không đặc hiệu của bài thuốc “GĐU-103”,
“GĐX-103” trên người phơi nhiễm chất da cam/dioxin, thông qua một số chỉ
số lâm sàng, cận lâm sàng.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

cả 3 nhóm PCDD, PCDF và dl-PCB [24].
1.1.1.2. Tổng đương lượng độc (Toxic Equivalency Quotient-TEQ), Hệ số
đương lượng độc (Toxic Equivalency Factor-TEF)


Thường một nguồn ô nhiễm dioxin có thể gồm nhiều chất của PCDD, PCDF
và PCB với tỷ lệ các nồng độ khác nhau. Vì vậy, để đánh giá mức độ ô nhiễm,
phơi nhiễm người ta phải tính được tổng đương lượng độc (TEQ) của tất cả các
đồng loại dioxin ở nguồn gây ô nhiễm. TEQ = Σ (Ci X TEFi), trong đó Ci là nồng
độ độc từng đồng loại dioxin, TEFi là TEF của đồng loại tương ứng. Giá trị TEF
biểu thị mức độ tương đối về độc của dioxin và các hợp chất tương tự, trong đó
chất độc nhất là 2,3,7,8-TCDD được quy định TEF bằng 1, những đồng loại khác
của dioxin có giá trị theo mức độ độc của nó so với TCDD. Giá trị TEF cho 29
chất đồng loại của nhóm PCDD, PCDF và dl-PCB, theo quy định quốc tế
(International-TEF, I-TEF) và quy định của Tổ chức Y tế thế giới 2005 (World
Health Organization 2005-TEF, WHO2005-TEF) (có phụ lục kèm theo) [25],[26].
Giá trị tổng TEQs được tính toán sẽ phản ánh một cách đầy đủ và toàn diện
mức độ ô nhiễm, là chỉ tiêu quan trọng để đánh giá tác động độc hại do các đồng
loại của dioxin [27].
1.1.1.3. Nguồn gốc của dioxin
Dioxin có nguồn gốc rất đa dạng, từ hoạt động của núi lửa, cháy rừng,
trong quá trình sản xuất công nghiệp có liên quan đến nguyên tử clo như:
thuốc trừ sâu, các chất diệt cỏ, chất phát quang (chủ yếu là 2, 4, 5-T), quá
trình sản xuất và tẩy trắng giấy bằng hợp chất có clo, sản xuất chất dẻo (PVC),
các thiết bị công nghệ cũ lạc hậu hoặc hết thời hạn sử dụng (động cơ xe, máy
các loại), các lò đốt rác, lò hỏa táng...
Ở miền Nam Việt Nam, nguồn gốc dioxin chủ yếu là từ các chất diệt cỏ
mà quân đội Mỹ sử dụng trong chiến tranh xâm lược Việt Nam. Từ năm 1961
đến năm 1972, quân đội Mỹ đã phun rải gần 80 triệu lít (~ 95 triệu kg) chất độc
hóa học, gồm: chất da cam, chất hồng, chất trắng, chất tím, chất xanh mạ… (tên

thành các dẫn xuất kém độc hơn, các phản ứng này được thực hiện trong các
điều kiện đặc biệt về nhiệt độ cao, chất xúc tác, các acid có tính oxy hóa mạnh,
kiềm đặc, bức xạ hay dùng vi sinh vật để chuyển hóa [27].
1.1.1.5. Độc động học của dioxin
* Độc tính
Độc tính của một chất nói chung và dioxin nói riêng, được thể hiện qua giá
trị liều gây chết trung bình (Median Lethal Dose - LDS0), tức là khối lượng chất
độc trên một đơn vị thể trọng để làm chết 50% số con vật thí nghiệm. Giá trị


LD50 phụ thuộc vào độc tính của chất, đặc trưng loài và con đường tiếp xúc,
nhìn chung LD50 càng thấp thì chất càng độc. LD50 thường được nghiên cứu
trên các loài động vật rồi sử dụng các hệ số chuyển đổi để ước tính cho con
người. LD50 của 2,3,7,8-TCDD đối với một số loài động vật được đưa ra trong
bảng sau:
Bảng 1.1: LD50 của 2,3,7,8-TCDD đối với một số loài động vật [23]
TT

Loài

LD50 (µg/kg)

TT

Loài

LD50 (µg/kg)

1


Khỉ

70

4

Mèo

115

9

Người

60 - 70

5

Thỏ

10 - 275

Dioxin là một trong những hợp chất độc nhất mà con người biết đến. Trong
các đồng loại độc của dioxin, chất 2,3,7,8-TCDD là chất độc nhất, chỉ
với nồng độ vài phần nghìn tỷ gam nó đã gây tai biến sinh sản và dị tật bẩm sinh
ở động vật thực nghiệm. Các kết quả nghiên cứu ở người Việt Nam và trên thế
giới đều cho rằng chất da cam/dioxin có khả năng làm tổn thương đa dạng và
phức tạp lên tất cả các bộ máy sinh lý của cơ thể. Nó có thể gây ung thư cho
người (ung thư tổ chức phần mềm, ung thư dạng Hodgkin, non hodgkin, ban clor
(chloracne) ung thư tiền liệt tuyến, ung thư đường hô hấp như: ung thư phổi, phế

cơ thể con người còn có giới hạn. Tuy nhiên số liệu thu được từ các nghiên cứu
trên động vật và nghiên cứu từ người bị phơi nhiễm sau các tại nạn nghề nghiệp,
phơi nhiễm của cựu chiến binh Mỹ tham gia chiến tranh ở miền Nam Việt Nam và
ở những người tình nguyện dùng TCDD, các nhà khoa học đã xác định dioxin
xâm nhập vào cơ thể qua 3 đường: đường hô hấp, da niêm mạc và đường tiêu hóa.
Phổi có khả năng hấp thu dioxin trong không khí (dioxin bốc hơi, các hạt bụi dính
dioxin); dioxin có thể được hấp thu qua da, đặc biệt khi da bị tổn thương, nhưng
sự hấp thu qua da diễn ra chậm và mức độ ít hơn rất nhiều so với qua đường hô
hấp và tiêu hoá. Theo tài liệu của cơ quan đăng ký độc chất và bệnh (Agency for
Toxic Substances and Disease Registry-ATSDR) và Cục bảo vệ môi trường Hoa Kỳ


(EPA - Enviroenzymtal Protection Agency), hơn 90% lượng các PCDD, PCDF và
PCB được hấp thu hàng ngày vào cơ thể chủ yếu qua đường tiêu hóa bởi thực phẩm
bị nhiễm dioxin [33],[34].
Phân bố: nghiên cứu trên người và động vật các nhà khoa học đều nhận thấy
rằng mặc dù tìm thấy dioxin trong nhiều tổ chức khác nhau, nhưng tập trung chủ
yếu là ở mô mỡ và gan. Mô mỡ là nơi tích tụ dioxin, ngay cả đối với những người
phơi nhiễm với nồng độ không cao vẫn có thể có chất này trong cơ thể. Tương tự,
nhiều tác giả đều cho rằng tổ chức mỡ và gan là những nơi tồn lưu dioxin nhiều hơn
cả, chiếm tới trên 50% tổng lượng tồn có trong cơ thể [35].
Chuyển hóa và thải trừ: đến nay vẫn chưa có nghiên cứu một cách hoàn
chỉnh về chu trình chuyển hoá dioxin trong cơ thể người. Một số tác giả cho
biết TCDD có sự biến đổi dưới tác dụng của các enzym chuyển hoá ở pha I (là
quá trình hydroxyl hóa dưới xúc tác của P450), sau đó là các phản ứng liên hợp
dưới sự xúc tác của các enzym thuộc pha II (quá trình glucuronic hóa các sản
phẩm hydroxyl hóa, dưới xúc tác của của Uridin Diphtphat glucuronyl
Transferase - UDT). Các phản ứng trên tạo điều kiện để thêm một số nhóm cực
vào phân tử của TCDD, kết quả là xuất hiện 5 dạng chất chuyển hoá, tuy nhiên
cấu trúc của các chất này chưa thực sự biết rõ. Phần lớn các nghiên cứu cho



Hình 1.1: Sơ đồ cơ chế tác động của dioxin thông qua thụ thể AHR dẫn
đến thay đổi biểu hiện gen (Curtis Omiecinski và cs, 2011)[44].
Sau khi phối tử (dioxin) bám vào thụ thể AHR, phức hợp thụ thể gắn dioxin
sẽ thay đổi cấu hình và dịch chuyển từ bào tương vào nhân tế bào. Tại đây
HSP90 được thay bằng phân tử protein chuyển dịch vị trí vào nhân - ARNT
(Aryl Hydrocacbon receptor Nuclear Translocator) tạo thành phức hợp AHRARNT. Phức hợp này có khả năng bám vào yếu tố đáp ứng dioxin (Dioxin Responsive Eleenzymt: DRE) nằm ở vùng promotor hoặc enhancer của rất nhiều
gen liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc và chất lạ như các gen Cyp1a và
Cyp1b cũng như các gen liên quan đến các quá trình phát triển và biệt hóa tế
bào như Ereg và Snai2. Đây là những nhóm gen có liên quan mật thiết đến các
quá trình khử độc và khả năng miễn dịch của cơ thể. Bên cạnh làm thay đổi biểu
hiện của các gen theo con đường phiên mã phụ thuộc AHR/ARNT, thụ thể AHR
còn có thể tương tác trực tiếp với các protein của các con đường dẫn truyền tín
hiệu khác như yếu tố nhân (NF)-κB, retinoblastoma protein và thụ thể estrogen
[45],[46],[47],[48],[49],[50].
Hoạt độ AHR ở người có lẽ phụ thuộc vào giai đoạn biệt hoá tế bào, các yếu
tố tăng trưởng - GF (Growing factor), sự hoạt hoá tế bào, thời gian trong ngày và
các thụ thể đối kháng. Những yếu tố trên gây ra sự khác biệt về tác dụng của dioxin
trong các giai đoạn phát triển và trong các tổ chức khác nhau [51],[52].
1.1.2.2. Những cơ chế không qua thụ thể AHR
Một số tác động của dioxin không thông qua thụ thể AHR cũng như ARNT
đã được các nhà khoa học phát hiện. Thực nghiệm của B. D Abbott, G. A.
Held, C. R. Wood, et al (1999), cho thấy dioxin kích hoạt đại thực bào U937
không qua con đường liên kết phối tử. Cho đến nay người ta vẫn chưa xác định
rõ cơ chế tác dụng trong các trường hợp này [53].
1.1.2.3. Danh mục bệnh liên quan phơi nhiễm dioxin của Hoa Kỳ


Sau năm 1975, một số cựu chiến binh Mỹ và thân nhân của họ bắt đầu