ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

TRẦN PHƯƠNG ANH

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG
CHỨA NITƠ XUẤT PHÁT TỪ DẪN XUẤT
N-THẾ CỦA ANILIN
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn

Thái Nguyên, năm 2017
i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của
TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học Sư phạmĐại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có xuất xứ rõ ràng.
Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành, phần còn lại chưa
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này.

Thái Nguyên, tháng 06 năm 2017
Tác giả luận văn

Trần Phương Anh


MỤC LỤC
Trang

Trang bìa phụ .......................................................................................................................... i
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................................. ii
LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC ............................................................................................................................ iv
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ..................................................................................... v
DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................................. vi
MỞ ĐẦU ............................................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................................... 4
1.1 SƠ LƯỢC VỀ QUINOLIN.............................................................................................. 4
1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin ........................................................................... 5
1.1.2 Tính chất hóa học của quinolin [3],[13] ...................................................................... 7
1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO....................................................................10
1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13]....................................................................10
1.2.2 Tính chất hóa học của xeton α,β-không no [13] ........................................................10
1.2.3 Các phương pháp tổng hợp xeton α,β-không no [1],[13] ..........................................14
1.3 MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ .........................................................17
1.3.1 Pyrimiđin .....................................................................................................................17
1.3.2 Benzođiazepin ..............................................................................................................22
1.3.3 Pirazolin ........................................................................................................................25

Chương 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................. 27
2.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ......................................................................................................28
Các hợp chất được tổng hợp thông qua sơ đồ dưới đây: ....................................................28
2.2 TỔNG HỢP 4-HIĐROXI-6-METYLPIRANOQUINOLIN-2,5-ĐION
(giai đoạn 1) ........................................................................................................................29
2.3 TỔNG HỢP 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON (giai đoạn 2) ..29


Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................................... 44
3.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON. ....44
3.2 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO TỪ 3-AXETYL-4-HIĐROXI-NMETYLQUINOLIN-2-ON ..................................................................................................44
v


3.3 CHUYỂN HÓA XETON α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG
CHỨA NITƠ. ........................................................................................................................49
3.3.1 Tổng hợp các hợp chất pyrimidin ...............................................................................49
3.3.2 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin .......................................................................56
3.3.3 Tổng hợp các hợp chất Pirazolin.................................................................................64
3.4 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC- HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT
KIỂM ĐỊNH ..........................................................................................................................66

KẾT LUẬN ......................................................................................................................... 67
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN ............... 68
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................. 69
PHỤ LỤC

vi


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 3.1: Dữ kiện vật lý của các xeton α,β- không no tổng hợp được từ 3-axetyl -4hidroxi-N- metylquinolin-2-on ........................................................................................... 48
Bảng 3.2: Dữ liệu vật lý và phổ IR, phổ MS của các hợp chất pyrimiđin tổng hợp
được từ các xeton α,β- không no tương ứng ..................................................................... 50
Bảng 3.3: Dữ kiện về phổ 1H NMR (, ppm, J, Hz) của các 2-aminopyrimiđin (dung
môi DMSO-d6) .................................................................................................................... 53
Bảng 3.4: Dữ kiện về phổ 13C NMR (, ppm, J, Hz) của các pyrimiđin

các chủng thuốc đã được sử dụng, có những tính chất ưu việt hơn và sau đó mới là thử
nghiệm sản xuất.
Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra
nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin giữ
một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các
ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm,
và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển hình như quinine, cinchonine, chloroquine,
pamaquine, được sử dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số dẫn chất khác của quinolin được
ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm,
chống lao phổi như bedaquiline. Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được
xếp vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị
vi trùng kháng lại. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc kháng
sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống lao phổi.
Các xeton ,-không no là một lớp chất hữu cơ mà trong phân tử của chúng có
chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Công thức tổng quát chung của các xeton ,
- không no là:

R1

C

C

C

R2

R3

R4

Trong lĩnh vực các xeton ,- không no đặc biệt là các hợp chất có chứa các
nhân dị vòng trong phân tử, nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn Minh Thảo đã tiến
hành nghiên cứu trong hơn 10 năm qua. Các kết quả nghiên cứu thu được khá đầy
đủ, phong phú và có hệ thống. Hầu hết các xeton ,-không no đều có hoạt tính
kháng khuẩn và chống nấm. Một số trong đó có khả năng kháng các chủng loại
khuẩn gây mủ xanh nên có hoạt tính chống viêm nhiễm. Đặc biệt hợp chất xeton

,-không

no

đi

từ

3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl

quinolin-2-on

với

p-

nitrobenzanđehit có khả năng chống ung thư gan và phổi cả in vitro và in vivo với
khả năng kìm hãm khối u lên tới 69%.
Trong các nghiên cứu gần đây [6],[7],[8],[9],[10],[15],[16],[17],[18],[20], ngoài
việc tổng hợp và nghiên cứu các xeton ,-không no, nhóm các nhà khoa học ở Khoa
Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội còn chuyển
2



7

N

8

2

1

Tính chất vật lý:
- Là chất lỏng nhớt, không màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp
xúc với không khí và ánh sáng.
- Có mùi đặc trưng, tsôi=237oC, tan trong etanol, benzen, ete và các dung môi
hữu cơ khác.
Quinolin là hợp chất thơm điển hình có cấu tạo một mặt tương tự như piriđin và
benzen, mặt khác nó cũng có điểm tương tự như naphtalen. Tuy nhiên do sự đúc ghép
giữa 2 vòng piridin và benzen nên sự phân bố electron ở các vị trí là không đều, mật
độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần sang vòng benzen.
Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện:
-0,011

0,050
- 0,004
0,077

N

-0,013


+0,068

-0,003

0,134
0,142
0,138

H

Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố trên
mặt phẳng vuông góc với đám mây e-π của phân tử và không tham gia vào sự thơm
hóa. Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo muối amoni bậc 4
và oxi hóa thành N-oxit tương ứng.

4


1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin
1.1.1.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [3],[13]
Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn
xuất của nó. Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng không bình thường
khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) với grixerol trong sự có mặt của
axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng.
Ví dụ:
+

H2C


Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vòng.

-

Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành quinolin
dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa.

1.1.1.2 Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [3],[13]
Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất cacbonyl
có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm.
Ví dụ:
CHO
NH2

CHO

CH3 -H2O
+
CHO NaOH

CH3
N CH

5

-H2O

N




OH

H 5 C6

o

C

(71%)

NH2

C2 H 5

O

N

CH 2CH 3

Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vòng phụ
thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl phản
ứng ở dạng C3-enol trung tính( CH3-C(OH)=CH-CH3). Trong khi đó, nếu dùng xúc
tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng.
Như vậy, trong trường hợp của xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α
khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có thể xảy ra ở nguyên
tử Cα này hay khác.
Tổng hợp fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu đầu (các
o-axylanilin)khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong trường hợp muốn


CH3

N

CH3

H

1.1.1.4 Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr [3],[13]
Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với β-xetoeste
(như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4 đặc) ở 80-100oC
và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2.

6


CH3
COCH 3

COCH 3
-EtOH

CH2

+

COOEt

NH2

COOEt

HC COOEt
N

C

H

-EtOH

N
CH3

CH3

H

1.1.2 Tính chất hóa học của quinolin [3],[13]
1.1.2.1 Phản ứng thế electrophin (SE)
Phản ứng thế electrophin ở quinolin và isoquinolin cũng như các dẫn xuất của
chúng thường xảy ra trong các điều kiện nhẹ nhàng hơn so với các phản ứng tương tự
trong dãy piriđin.Vì quinolin và isoquinolin có tính bazơ nên, cũng như piriđin, chúng
có thể đi vào phản ứng ở dạng muối với axit hoặc ở dạng bazơ tự do tùy thuộc vào độ
axit của môi trường.
Trong môi trường axit mạnh, quinolin dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí
5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra bên vòng benzen.
NO 2
1.HNO3/H2SO4
2.Bazo



1.HNO3/H2SO4
2.Bazo
0oC, 30ph

+
N

N

N

NO 2

(52% : 48%)

NO 2

N

1.HNO3/H2SO4
2.Bazo
0 oC, 30ph

+
N

N
NO 2

NaNH2

NH22
NH

N
N

N
N

N
N

KOH
KOH
o
220
220 oC
C

NN
OH
OH

8


Các hợp chất cơ –kim cũng phản ứng với quinolin và isoquinolin theo cách
tương tự.


+

N

N

O

C6 H5

-

Do mật độ electron thấp hơn ở các vị trí 2 và 4 của vòng quinolin cũng như ở vị
trí 1 và phần nào ở vị trí 3 cuả vòng isoquinolin nên các nguyên tử halogen ở các vị trí
này có thể được thay thế bằng các tác nhân nucleophin khác nhau.
Cl
N

Cl
[O]
KMnO4/H2SO4

Cl

N
NHCH 2CH 2N(C 2H5) 2

Quinolin cũng có thể được phenyl hóa bởi các gốc tự do benzoylpeoxit ở tất cả
các vị trí theo thứ tự như sau: 8> 4 > 3 > 5 > 2 > 6 > 7.

KMnO4/H2SO4

N

COOH

1.1.2.4 Phản ứng khử hóa
Quinolin và isoquinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng các
chất khử mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl/H2/Pt, H2/Ni,… thì có thể chuyển hóa chúng thành
các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahiđro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng
benzen bền hơn vòng piriđin.
1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO
1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13]
Xeton α,β-không no có công thức tổng quát:
R1

C

C

C

O

R3

R2

Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β-không no bền vững hơn
các xeton không no không liên hợp. Nguyên nhân chính là do ở điều kiện thường

O

C6H5-CH2-CH2-CO-CH3
O

I

I

[(Ph3P)CuH]6
THF, 23oC, 7h
83%

 Phản ứng halogen hóa: theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α,βđihalogen.
CH2Br-CHBr-CO-CH3

CH2=CH-CO-CH3 + Br2

Phản ứng cộng hợp đóng vòng: phản ứng này thường được sử dụng để tổng hợp
vòng 6 cạnh. Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành enolat,
sau đó enolat cộng hợp vào xeton α,β-không no. Cuối cùng là sự xeton hóa đóng vòng.
H2C
+

CH3
O

O

O


CH3

C

CHO

CHO
CH3 (72%)

AlCl2Otoluen, -78oC

CH2

Điều kiện tham gia phản ứng phải có cấu dạng s-cis hoặc có thể chuyển từ dạng
s-trans sang dạng s-cis. Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở
phản ứng do hiệu ứng không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử
đien mà không gây ra án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng.
Đienophin tham gia phản ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ
nguyên ở sản phẩm cộng. Khi đưa nhóm thế hút electron vào phân tử anken sẽ làm
tăng khả năng phản ứng. Như vậy với đienophin là các xeton α,β-không no sẽ làm
tăng khả năng phản ứng Diels-Alder.
1.2.2.2 Phản ứng của riêng nhóm CO (cộng 1,2)
Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho xeton α,β-không no tác dụng với hợp
chất cơ magiê.
R1

O
1.R-MgX
2.H+

H

H

H
H
OOCH 3C

H
OOCH 3C

O

78%

OH

Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách
loại thế…
1.2.2.3 Phản ứng cộng 1,4
Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton α,β-không no
thường xảy ra khi cho các xeton α,β-không no tác dụng với hidro halogenua (HX).
Ban đầu HX tác dụng với xeton α,β-không no, nhưng enol không bền nên dễ
đồng phân hóa thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2:
12


CH3
H2C


R1

O

-

+

O Mg X

R - MgX

R2

R2
R

R3
R1

H+

R3
R

OH

R2
R


N

COCH=CHAr

Ar

N

pirazolin

CH3

H2C

H2C
CH3

+ HO

NH2

CH3
OH N

N
O
isoxazolin

1.2.2.5 Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon
Một số xeton α,β-không no có nhóm -CO-CH=CH- cạnh nhau thì chúng có thể

C2H5OH

NH2

Ar'

N

NH2

1.2.2.7 Phản ứng Michael
Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazơ để tổng hợp các xeton
vòng hóa:
O
COOEt

O
O
+

COOEt

EtO-

1.2.3 Các phương pháp tổng hợp xeton α,β-không no [1],[13]
Các xeton α,β-không no cũng đã có nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau trên
thế giới, sau đây là một số phương pháp chính:

1.2.3.1 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetonancol để loại
một phân tử nước


-H2O

H3C

H3C

1.2.3.2 Có thể đi từ anken và clorua axit
Phản ứng sẽ cộng hợp vào nối đôi của anken nhờ xúc tác ZnCl2 hoặc AlCl3 thu
được cloxeton. Người ta đem nhiệt phân cloxeton để loại clo trong phân tử thì sẽ thu
được xeton chưa no.
NH2
H3C

Cl

Cl

ZnCl2

+

CH2

H3C

CH3

H3C




t

Cl

O

o

1.2.3.3 Tổng hợp từ sự phân hủy các β-aminoxeton
Theo N.X.Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng giữa
azometyl với các metyl xeton thu được sản phẩm đóng vòng benzoquinolin và các
xeton α,β-không no.
R
COCH 3
N=CH

NH
R

+

CH2

N

N
R


18h sau đó chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ nhận được xeton không no.
R-HC=HC
COOH

OLi

COOLi
R-CH=CH-Li

R-CH=CH-Li

(1)CH3OMe

OLi

R-HC=HC

5-10oC , 18h

O

(2) HCl

1.2.3.5 Sự đồng phân hóa của 4-benzanamino-3-metyl-5-stiryl isoxazolin
Sự đồng phân hóa xảy ra khi thực hiện trong benzen với bức xạ sóng ở 2527
Å.
H3C

Ph-HC=HC-OC



xt, to

+

H2O

Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất của nhóm thế.ảnh
hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn

16


nucleophin và tách là không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của anđêhit và xeton dị vòng
thường diễn ra êm dịu hơn và cho hiệu suất cao hơn.
Bằng cách này người ta cũng đã tổng hợp các xeton chứa nhân thơm khác có
công thức chung như:
CO-CH=CH-Ar

OH

OH

CO-CH=CH-Ar

OCH 3

OCH 3

Như vậy các xeton α,β-không no chứa vòng thơm hay dị vòng được tổng hợp


C2H5OH

Ar'

N

NH2