BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÃ THỊ LAN

GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN
HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ
“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/
NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2017
fơ


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÃ THỊ LAN

GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN
HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Viết Nhung và
PGS.TS. Đinh Hồng Dương đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn, đồng hành cùng tôi
trong suốt quá trình học tập, từ khi xây dựng đề cương đến lúc hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cám ơn Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau đại học, Tập thể
giáo viên và cán bộ Bộ môn Dịch tễ học quân sự - Học viện Quân y đã luôn tạo điều
kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc và các đồng nghiệp tại Trung tâm
Phòng, chống HIV/AIDS Hà Nội, Trung tâm Y tế dự phòng Hà Nội, Trung tâm Y tế
các quận, huyện và bệnh viện, các Bác sĩ,điều dưỡng của Phòng khám ngoại trú đã
nhiệt tình hỗ trợ để tôi hoàn thành nghiên cứu này.
Tôi xin được trân trọng cám ơn TS Nguyễn Thị Thúy Vân - chuyên gia của
WHO tại Việt Nam, PGS TS Nguyễn Hoàng Anh và các cán bộ Trung tâm Quốc gia
về thông tin thuốc và phản ứng có hại của thuốc đã đặt nền móng và đồng hành
cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu tại thực địa và hoàn thành luận án.
Tôi xin được chân thành cám ơn TS Đỗ Thị Nhàn - Cục Phòng, chống
HIV/AIDS, TS Cao Thị Thanh Thủy, Th.s Nguyễn Thị Minh Thu - Chương trình
ĐT HIV/AIDS Quỹ Clinton tại Việt Nam, Ths Vũ Thị Thu Nga, PGS TS Đào Minh
An - Viện đào tạo Y học dự phòng và Y tế công cộng - Trường Đại học Y Hà Nội
cùng tất cả các bạn, các đồng nghiệp đã cung cấp tài liệu, có các ý kiến đóng góp và
hỗ trợ tôi trong quá trình phân tích số liệu, hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục
và động viên tôi trong suốt chặng đường đi học. Cuối cùng, tôi xin cám ơn chồng,
các con, anh chị em và những người thân trong gia đình đã hết lòng ủng hộ, động
viên tôi hoàn thành khoá học và luận án này.
Tác giả luận án

Lã Thị Lan

MỤC LỤC


KẾT LUẬN..................................................................................................124
KHUYẾN NGHỊ..........................................................................................127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN.............................................................................128
TÀI LIỆU THAM KHẢO..........................................................................129
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN..................................................................128
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………..129
CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

AE
AEs
AIDS

Adverse Event - Biến cố bất lợi
Adverse Events – Các biến cố bất lợi
Acquired Immunodeficiency Syndrome - Hội chứng suy giảm

ARV
BMI
DNA
EFV
eGFR


NRTI

men sao chép ngược không phải nucleoside
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - (Thuốc) ức chế

NVP
RNA
SDD
TDF
TKTW
WHO
3TC

men sao chép ngược nucleoside và nucleotide
(Thuốc) nevirapine
Ribonucleic axit
Suy dinh dưỡng.
(Thuốc) tenofovir disoproxil fumarate/tenofovir
Thần kinh trung ương
World Health Organization - Tổ chức Y tế thế giới
(Thuốc) lamivudine


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

Mối quan hệ giữa cỡ mẫu và xác suất quan sát một AE

16
36

2.2

Các biến số nghiên cứu

39


Bảng
Tên bảng
2.3 Phân loại biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương

Trang
43

2.4
2.5

Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE
Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinine huyết thanh

45
45

3.1


3.7

tiền sử điều trị ARV
Tỷ lệ đồng nhiễm HIV và HBV, HCV
Kết quả xét nghiệm hemoglobin và enzyme gan khi khởi trị

61
62

3.8

Số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn phân tích dữ liệu biến cố bất lợi

64

3.9

trên thần kinh trung ương
Tần suất, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương

65

3.10

Phân bố bệnh nhân theo số biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương

66

3.11



3.16

Thời gian hồi phục hoàn toàn kể từ khi xuất hiện AEs

72

3.17

Phân tích đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox đơn

72

biến tìm yếu tố liên quan tới sự xuất hiện AEs trên thần kinh
3.18

trung ương
Phân tích đặc điểm lâm sàng, miễn dịch trong mô hình Cox

73


Bảng

Tên bảng
Trang
đơn biến tìm yếu tố liên quan sự xuất hiện AEs trên thần

3.19



3.24

79

3.26

Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo tình trạng lâm sàng,
miễn dịch
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo bệnh mắc kèm và
thuốc dùng kèm
Biến cố bất lợi trên thận ghi nhận được theo thời gian

3.27

Tần xuất, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi dai dẳng trên thận

84

3.28

Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố giảm eGFR

85

3.29

Mức độ nghiêm trọng của biến cố tăng creatinine huyết thanh

86

81

kèm trong mô hình đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện
3.34

AEs trên thận
Phân tích mô hình Cox proportional Hazard đa biến tìm yếu
tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận

91


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

1.1
1.2
3.1
3.2
3.3

Số lũy tích nhiễm HIV tại Việt Nam qua các năm
Xu hướng gia tăng bệnh nhân điều trị ARV tại Việt Nam
Tình trạng duy trì điều trị của nhóm nghiên cứu
Tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị sau 6, 12, 18 tháng

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH VẼ

Hình

Tên hình

Trang

2.1
2.2

Sơ đồ biểu diễn thời gian nghiên cứu
Sơ đồ nghiên cứu

36
47

2.3

Ảnh chụp bảng Excel tính độ thanh thải creatinine

51

3.1

Xác suất gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương lũy tích

70

3.2

Điều trị kháng HIV tại Việt Nam tuân theo Hướng dẫn của Bộ Y tế. Năm
2011, Bộ Y tế cập nhật khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2010) và ban
hành Quyết định 4139/QĐ-BYT về sửa đổi, bổ sung một số điều trong
“Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo đó hai phác đồ
điều trị bậc 1 ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là
tenofovir/lamivudine/efavirenz và tenofovir/lamivudine/nevirapine . Thực
hiện hướng dẫn này, từ năm 2013 số bệnh nhân điều trị 2 phác đồ trên tại các
phòng khám ngoại trú của Hà Nội gia tăng nhanh chóng. Đến 31/12/2015,
67% bệnh nhân đang sử dụng phác đồ chứa tenofovir và 98% bệnh nhân mới
điều trị ARV được chỉ định điều trị phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz
hoặc tenofovir/lamivudine/nevirapine .


2
Mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân
HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các biến cố bất
lợi nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị, hiệu quả điều trị và chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó
kiểm soát dịch bệnh . Với đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV là liên tục,
cả đời. Các thuốc ARV nói chung và hai thuốc tenofovir, efavirenz nói riêng
mới được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam và Hà Nội vài năm gần đây. Theo
khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới, tenofovir có độc tính chính cho thận và
efavirenz có độc tính trên hệ thần kinh trung ương . Đến nay, Việt Nam có rất
ít nghiên cứu về nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi ở bệnh nhân điều trị hai loại
thuốc này. Một vài nghiên cứu đã thực hiện với số mẫu hạn chế, thời gian
theo dõi ngắn và chủ yếu là nghiên cứu hồi cứu. Có rất ít nghiên cứu tiến cứu,
giám sát chủ động biến cố bất lợi của thuốc ngay từ khi bệnh nhân bắt đầu
điều trị. Trong bối cảnh đó, việc đánh giá tính an toàn của phác đồ điều trị
đang được dùng phổ biến hiện nay là cần thiết để có được cái nhìn toàn diện
cũng như định hướng cho việc sử dụng thuốc ARV, do vậy chúng tôi tiến hành

lympho TCD4 và một số tế bào khác có thụ thể CD4 . Quá trình xâm nhập và
nhân lên của vi rút HIV qua các giai đoạn:
- Giai đoạn gắn kết và xâm nhập vào tế bào đích;
- Giai đoạn sao chép ngược và tích hợp;
- Giai đoạn nhân lên trong tế bào đích;
- Giai đoạn nảy chồi giải phóng ra môi trường ngoại bào để trở thành vi rút
hoàn chỉnh.
Thuốc ARV được nghiên cứu và sáng chế dựa trên hiểu biết về cấu trúc
và chu kỳ nhân lên của HIV. Mỗi nhóm thuốc ARV tác động vào 1 khâu trong
quá trình nhân lên của HIV.


4
1.1.2. Nguồn truyền nhiễm và các phương thức lây truyền HIV
Người nhiễm HIV và bệnh nhân AIDS là ổ chứa và là nguồn lây truyền
HIV duy nhất . Mặc dù có sự phân bố rộng lớn của HIV trong cơ thể, nhưng
chỉ có máu, tinh dịch và dịch tiết âm đạo đóng vai trò quan trọng trong việc
làm lây truyền HIV theo 3 phương thức :
*Lây truyền qua đường tình dục: Tất cả các hình thức quan hệ tình dục với
người nhiễm HIV đều có nguy cơ lây nhiễm HIV, tuy nhiên mức độ nguy cơ là
khác nhau. Lây truyền qua đường tình dục là phương thức lây truyền quan
trọng và phổ biến nhất, khoảng 80% số trường hợp nhiễm trên thế giới lây
truyền qua con đường này . Tại Việt Nam, lây nhiễm HIV qua tình dục tăng
nhanh trong những năm gần đây, tỷ lệ lây nhiễm tăng từ 45% năm 2013 lên
50,8% năm 2015 .
*Lây truyền qua đường máu: HIV có nhiều trong máu toàn phần cũng như
trong các thành phần của máu. Do đó, HIV có thể lây truyền qua máu và các
chế phẩm của máu có nhiễm HIV như truyền máu, các sản phẩm của máu
hoặc ghép mô, tạng bị nhiễm HIV. Nguy cơ nhiễm HIV qua truyền máu có tỷ
lệ rất cao, trên 90% . HIV cũng có thể lây truyền qua tiếp xúc trực tiếp với

Thái Lan 450.000 và Việt Nam ước tính có 260.000 ca. Với số ca nhiễm ước
tính như hiện nay, Việt Nam đứng thứ năm trong số mười hai quốc gia có
gánh nặng HIV cao nhất trong khu vực .
* Tình hình nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam và Hà Nội

Biểu đồ 1.1. Số lũy tích nhiễm HIV tại Việt Nam qua các năm


6
* Nguồn: Bộ Y tế (2016)
Từ trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện năm 1990, đến
31/12/2015, toàn quốc có 227.154 người nhiễm HIV còn sống và 86.716
trường hợp đã tử vong. Ước tính cả nước có 254.000 người nhiễm còn sống
và mỗi năm có khoảng 12.000 - 14.000 trường hợp mới nhiễm HIV .
Hà Nội có số người nhiễm HIV lũy tích cao thứ 2 trong cả nước hiện
nay, sau Thành phố Hồ Chí Minh. Đến 31/12/2015, Hà Nội có 18.535 trường
hợp nhiễm HIV/AIDS còn sống, 4.523 trường hợp đã tử vong. Tỷ lệ hiện
nhiễm HIV/AIDS là 249 người/100.000 dân; 100% quận/huyện, 93,8% xã/
phường/ thị trấn của Hà Nội đã phát hiện người nhiễm HIV .
1.2. Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS
1.2.1. Tiến triển của nhiễm HIV
- Nhiễm HIV cấp tính: Xảy ra sau khi nhiễm HIV vài tuần đến vài tháng.
Khoảng 30% những người nhiễm HIV có thể có biểu hiện như sốt, mệt mỏi,
sưng hạch, nổi mẩn đỏ ở da và rồi tự khỏi. Đây cũng là lúc mà cơ thể sản xuất
ra kháng thể mà người ta có thể phát hiện được bằng xét nghiệm .
- Nhiễm HIV không triệu chứng: Tiếp theo người nhiễm sẽ chuyển sang giai
đoạn nhiễm mạn tính không triệu chứng. Nếu diễn biến tự nhiên, thời kỳ này
kéo dài khoảng 8 - 10 năm. Trong giai đoạn này, số lượng tế bào T-CD4 giảm
dần, hệ miễn dịch mất kiểm soát sự nhân lên của vi rút và khả năng chống
nhiễm khuẩn của hệ miễn dịch cũng suy giảm theo .

- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể).
- Nhiễm trùng đường hô trên hấp tái diễn hoặc bệnh lý ở da, niêm mạc.
* Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển
- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể), tiêu chảy
hoặc sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng.
- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn; Lao
phổi; Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn; Thiếu máu (Hb < 80g/l), giảm bạch cầu


8
trung tính, và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính không rõ nguyên nhân.
* Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng như:
- Hội chứng suy mòn (sút cân > 10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt kéo dài
trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân).
- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP);
Lao ngoài phổi; Nhiễm Candida thực quản; Bệnh do Cytomegalovirus (CMV)
ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác; Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh
trung ương; U lympho ở não hoặc u lymho non-Hodgkin tế bào B; Một số
bệnh lý ung thư: Sarcoma Kaposi, Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư
biểu mô); Các bệnh lý về thận: Bệnh do Leishmania lan tỏa không điển hình.
Nhiều báo cáo cho thấy người nhiễm HIV ở Việt Nam thường tiếp cận
điều trị ARV ở giai đoạn lâm sàng 3 và 4, tỷ lệ dao động từ 57,9 - 83,7% trong
các báo cáo .
1.2.3. Các giai đoạn miễn dịch
Phân loại tình trạng miễn dịch ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi nhiễm
HIV được đánh giá thông qua số lượng tế bào T-CD4.
Bảng 1.1. Phân giai đoạn miễn dịch ở người lớn và trẻ trên 5 tuổi
Mức độ
Bình thường hoặc suy giảm không đáng kể
Suy giảm nhẹ

Khu vực
Toàn cầu
Châu Á và Thái Bình Dương
Đông và Nam Phi
Đông Âu và Trung Á
Châu Mỹ Latinh và Caribê
Trung Đông và Bắc Phi
Tây và Trung Phi
Tây, Trung Âu và Bắc Mỹ

2010
7.501.100
907.600
4.087.500
112.100
568.400
13.600
905.700
906.200

2015
17.025.900
2.071.900
10.252.400
321.800
1.091.900
38.200
1.830.700
1.418.900


- Nhóm ức chế xâm nhập (gồm ức chế gắn vi rút và ức chế hòa màng).


11
Bảng 1.3. Các nhóm thuốc ARV và cơ chế tác động
Nhóm thuốc

Thuốc
enzyme
ngược
và
(NRTIs)

ức
chế
phiên mã
nucleoside
nucleotide

Thuốc
ức
chế
enzyme phiên mã
ngược
non
nucleoside
(NNRTIs)

Thuốc
ức


FTC

Didanosine

DdI

Abacavir

ABC

Tenofovir

TFV

Nevirapine

NVP

Efavirenz

EFV

Delavirdine

DLV

Etravirine

ETV


DRV

Tipranavir

TPV

Raltegravir

RAL

Elvitegravir

GS-9137

Enfuvirtide

T-20

Maraviroc

MVC

Cạnh tranh với các
nucleotit tự nhiên gắn
xen vào mạch DNA đang
tổng hợp, ức chế enzyme
sao chép ngược (Reverse
transcriptase - RT) kéo
dài chuỗi.

nhiễm HIV vào năm 1987. Tuy nhiên, việc điều trị bằng 1 thuốc hay kết hợp 2
loại thuốc ARV cho thấy hiệu quả điều trị không kéo dài và không có khả
năng ức chế sự nhân lên của HIV. Phác đồ điều trị kết hợp 3 loại thuốc ARV
với thuật ngữ “Liệu pháp điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao” (highly
active anti-retroviral therapy - HAART) được WHO khuyến cáo sử dụng từ
1996 . Vào thời gian này, điều trị ARV còn hạn chế và chủ yếu tập trung ở các
nước phát triển, các phác đồ điều trị ARV có xu hướng cập nhật các thuốc mới
và theo tình trạng của từng người bệnh cụ thể. Nhằm mở rộng điều trị, WHO
bắt đầu khuyến cáo phác đồ điều trị ARV vào năm 2002. Theo đó, các phác
đồ điều trị bằng ARV được chuẩn hóa thành công thức chung . Cùng với kết
quả nghiên cứu khoa học, kinh nghiệm trên bệnh nhân điều trị ARV, sự ra đời
của các thuốc mới và bằng chứng về phản ứng có hại của thuốc thì tiêu chuẩn
và các phác đồ điều trị bằng thuốc ARV đã thay đổi theo thời gian. Các
khuyến cáo tiếp theo của WHO được ban hành vào năm 2006, 2010 và 2013,
trong đó một số thuốc ARV đã khuyến cáo ngừng sử dụng hoặc hạn chế sử
dụng do phản ứng có hại nghiêm trọng .
Tại Việt Nam, điều trị ARV tuân theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS của Bộ Y tế. Tài liệu hướng dẫn điều trị đầu tiên được Bộ Y tế ban
hành năm 2000 . Các hướng dẫn sau đó được biên soạn trên cơ sở cập nhật


13
khuyến cáo của WHO, ban hành vào các năm 2005, 2009, 2011 và 2015. Tiêu
chuẩn điều trị ngày càng được mở rộng giúp người nhiễm sớm tiếp cận với
thuốc ARV .
Bảng 1.4. Phác đồ bắt đầu điều trị ARV tại Việt Nam qua các năm
Năm

2000



(Sử dụng khi bệnh nhân có

thành niên
Người lớn

2. TDF + 3TC +NVP

chống chỉ định với TDF)
Sử dụng AZT nếu có chống

và trẻ ≥ 10
2015

1- d4T + 3TC + EFV
2- ZDV + 3TC + NVP
3- ZDV + 3TC + EFV
1- AZT/d4T + 3TC + EFV

1. AZT +3TC +NVP hoặc

Người lớn
2011

Phác đồ thay thế

tuổi hoặc có

chỉ định với TDF; NVP nếu
TDF +3TC + EFV