BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÃ THỊ LAN

GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN
HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ
“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/
NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2017


fơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÃ THỊ LAN

GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Viết Nhung và
PGS.TS. Đinh Hồng Dương đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn, đồng hành cùng tôi
trong suốt quá trình học tập, từ khi xây dựng đề cương đến lúc hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cám ơn Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau đại học, Tập thể
giáo viên và cán bộ Bộ môn Dịch tễ học quân sự - Học viện Quân y đã luôn tạo điều
kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc và các đồng nghiệp tại Trung tâm
Phòng, chống HIV/AIDS Hà Nội, Trung tâm Y tế dự phòng Hà Nội, Trung tâm Y tế
các quận, huyện và bệnh viện, các Bác sĩ,điều dưỡng của Phòng khám ngoại trú đã
nhiệt tình hỗ trợ để tôi hoàn thành nghiên cứu này.
Tôi xin được trân trọng cám ơn TS Nguyễn Thị Thúy Vân - chuyên gia của
WHO tại Việt Nam, PGS TS Nguyễn Hoàng Anh và các cán bộ Trung tâm Quốc gia
về thông tin thuốc và phản ứng có hại của thuốc đã đặt nền móng và đồng hành
cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu tại thực địa và hoàn thành luận án.
Tôi xin được chân thành cám ơn TS Đỗ Thị Nhàn - Cục Phòng, chống
HIV/AIDS, TS Cao Thị Thanh Thủy, Th.s Nguyễn Thị Minh Thu - Chương trình
ĐT HIV/AIDS Quỹ Clinton tại Việt Nam, Ths Vũ Thị Thu Nga, PGS TS Đào Minh
An - Viện đào tạo Y học dự phòng và Y tế công cộng - Trường Đại học Y Hà Nội
cùng tất cả các bạn, các đồng nghiệp đã cung cấp tài liệu, có các ý kiến đóng góp và
hỗ trợ tôi trong quá trình phân tích số liệu, hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục
và động viên tôi trong suốt chặng đường đi học. Cuối cùng, tôi xin cám ơn chồng,
các con, anh chị em và những người thân trong gia đình đã hết lòng ủng hộ, động
viên tôi hoàn thành khoá học và luận án này.
Tác giả luận án


Lã Thị Lan

MỤC LỤC

1.5.3. Các nghiên cứu về biến cố bất lợi trên thận của tenofovir.................20
1.6. Phản ứng có hại của thuốc efavirenz....................................................26
1.6.1. Một số thông tin về thuốc efavirenz..................................................26
1.6.2. Phản ứng có hại của efavirenz...........................................................26
1.6.3. Các nghiên cứu về phản ứng có hại/ biến cố bất lợi trên thần kinh
trung ương của efavirenz.............................................................................27
1.7. Các phương pháp giám sát phản ứng có hại của thuốc ARV.............29
1.7.1. Tầm quan trọng của giám sát phản ứng có hại thuốc ARV...............29
1.7.2. Các phương pháp giám sát................................................................30
1.8. Khái quát về địa bàn nghiên cứu..........................................................32
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........34
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................34
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu....34
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm xử lý số liệu biến cố bất lợi. 34
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.........................................................35
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu.........................................................................35
2.2.2. Thời gian nghiên cứu.........................................................................36
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................36
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................36
2.3.2. Cỡ mẫu..............................................................................................37
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu.....................................................................38
2.3.4. Kỹ thuật và công cụ nghiên cứu........................................................38
2.3.5. Các biến số và nội dung nghiên cứu..................................................39
2.3.6. Tiêu chí xác định và đánh giá biến cố bất lợi....................................42


2.3.7. Quy trình thực hiện nghiên cứu và thu thập thông tin.......................47
2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu........................................................50
2.5. Vấn đề y đức trong nghiên cứu.............................................................53
2.6. Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số..........54

4.3.1. Một số đặc điểm và chức năng thận trước điều trị tenofovir...........110
4.3.4. Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thận............................................116
4.3.5. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận......119
4.4. Hạn chế của nghiên cứu.......................................................................121
KẾT LUẬN..................................................................................................125
KHUYẾN NGHỊ..........................................................................................127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN..................................................................128
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………..129
CÁC PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

AE
AEs
AIDS

Adverse Event - Biến cố bất lợi
Adverse Events – Các biến cố bất lợi
Acquired Immunodeficiency Syndrome - Hội chứng suy giảm

ARV
BMI
DNA
EFV
eGFR


NRTI

men sao chép ngược không phải nucleoside
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - (Thuốc) ức chế

NVP
RNA
SDD
TDF
TKTW
WHO
3TC

men sao chép ngược nucleoside và nucleotide
(Thuốc) nevirapine
Ribonucleic axit
Suy dinh dưỡng.
(Thuốc) tenofovir disoproxil fumarate/tenofovir
Thần kinh trung ương
World Health Organization - Tổ chức Y tế thế giới
(Thuốc) lamivudine


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

16


Bảng
Tên bảng
2.1 Mối quan hệ giữa cỡ mẫu và xác suất quan sát một AE

Trang
36

2.2

Các biến số nghiên cứu

39

2.3

Phân loại biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương

43

2.4
2.5

Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE
Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinine huyết thanh

45
45

60

3.6
3.7

tiền sử điều trị ARV
Tỷ lệ đồng nhiễm HIV và HBV, HCV
Kết quả xét nghiệm hemoglobin và enzyme gan khi khởi trị

61
62

3.8

Số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn phân tích dữ liệu biến cố bất lợi

64

3.9

trên thần kinh trung ương
Tần suất, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương

65

3.10

Phân bố bệnh nhân theo số biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương

66

Phân loại, xử trí và kết quả xử trí biến cố bất lợi

71

3.16

Thời gian hồi phục hoàn toàn kể từ khi xuất hiện AEs

72

3.17

Phân tích đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox đơn

72

biến tìm yếu tố liên quan tới sự xuất hiện AEs trên thần kinh


Bảng

Tên bảng

Trang

trung ương
3.18

Phân tích đặc điểm lâm sàng, miễn dịch trong mô hình Cox


3.23

Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo đặc điểm nhân khẩu học

78

3.24

79

3.26

Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo tình trạng lâm sàng,
miễn dịch
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thận theo bệnh mắc kèm và
thuốc dùng kèm
Biến cố bất lợi trên thận ghi nhận được theo thời gian

3.27

Tần xuất, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi dai dẳng trên thận

84

3.28

Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố giảm eGFR

85


90

3.25

80
81

kèm trong mô hình đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện
3.34

AEs trên thận
Phân tích mô hình Cox proportional Hazard đa biến tìm yếu
tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận

91


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

1.1
1.2
3.1
3.2
3.3

Tỷ lệ hiện mắc biến cố giảm eGFR tại các thời điểm

84


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH VẼ

Hình

Tên hình

Trang

2.1
2.2

Sơ đồ biểu diễn thời gian nghiên cứu
Sơ đồ nghiên cứu

36
47

2.3

Ảnh chụp bảng Excel tính độ thanh thải creatinine

51

3.1


bệnh tật và tử vong ở người nhiễm HIV còn có khả năng giảm nguy cơ lây
nhiễm HIV . Do đó, chương trình điều trị bằng thuốc ARV ngày càng mở
rộng, số bệnh nhân tiếp cận ARV tăng nhanh chóng. Đến cuối 2015, số người
nhiễm HIV đang điều trị thuốc ARV trên toàn cầu là 17.025.900 người, tại
Việt Nam 106.423 người, trong đó 10.569 người điều trị tại các phòng khám
ngoại trú trên địa bàn Hà Nội .
Điều trị kháng HIV tại Việt Nam tuân theo Hướng dẫn của Bộ Y tế. Năm
2011, Bộ Y tế cập nhật khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2010) và ban
hành Quyết định 4139/QĐ-BYT về sửa đổi, bổ sung một số điều trong
“Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo đó hai phác đồ
điều trị bậc 1 ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là
tenofovir/lamivudine/efavirenz và tenofovir/lamivudine/nevirapine . Thực
hiện hướng dẫn này, từ năm 2013 số bệnh nhân điều trị 2 phác đồ trên tại các
phòng khám ngoại trú của Hà Nội gia tăng nhanh chóng. Đến 31/12/2015,
67% bệnh nhân đang sử dụng phác đồ chứa tenofovir và 98% bệnh nhân mới
điều trị ARV được chỉ định điều trị phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz
hoặc tenofovir/lamivudine/nevirapine .


2
Mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân
HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các biến cố bất
lợi nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị, hiệu quả điều trị và chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó
kiểm soát dịch bệnh . Với đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV là liên tục,
cả đời. Các thuốc ARV nói chung và hai thuốc tenofovir, efavirenz nói riêng
mới được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam và Hà Nội vài năm gần đây. Theo
khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới, tenofovir có độc tính chính cho thận và
efavirenz có độc tính trên hệ thần kinh trung ương . Đến nay, Việt Nam có rất
ít nghiên cứu về nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi ở bệnh nhân điều trị hai loại

gen RNA của HIV thành DNA. Ngoài ra còn có men tích hợp (enzym
intergrase) giúp cho DNA của HIV được gắn vào DNA của tế bào bị nhiễm và
men thủy phân proteine (enzym protease) có tác dụng cắt các polyprotein
được mã hóa thành các protein cấu trúc hoặc chức năng, tổng hợp thành một
vi rút đầy đủ .
Sự nhân lên của HIV-1 diễn ra trong các tế bào đích chủ yếu là các tế bào
lympho TCD4 và một số tế bào khác có thụ thể CD4 . Quá trình xâm nhập và
nhân lên của vi rút HIV qua các giai đoạn:
- Giai đoạn gắn kết và xâm nhập vào tế bào đích;
- Giai đoạn sao chép ngược và tích hợp;
- Giai đoạn nhân lên trong tế bào đích;
- Giai đoạn nảy chồi giải phóng ra môi trường ngoại bào để trở thành vi rút
hoàn chỉnh.
Thuốc ARV được nghiên cứu và sáng chế dựa trên hiểu biết về cấu trúc
và chu kỳ nhân lên của HIV. Mỗi nhóm thuốc ARV tác động vào 1 khâu trong
quá trình nhân lên của HIV.


4
1.1.2. Nguồn truyền nhiễm và các phương thức lây truyền HIV
Người nhiễm HIV và bệnh nhân AIDS là ổ chứa và là nguồn lây truyền
HIV duy nhất . Mặc dù có sự phân bố rộng lớn của HIV trong cơ thể, nhưng
chỉ có máu, tinh dịch và dịch tiết âm đạo đóng vai trò quan trọng trong việc
làm lây truyền HIV theo 3 phương thức :
*Lây truyền qua đường tình dục: Tất cả các hình thức quan hệ tình dục với
người nhiễm HIV đều có nguy cơ lây nhiễm HIV, tuy nhiên mức độ nguy cơ là
khác nhau. Lây truyền qua đường tình dục là phương thức lây truyền quan
trọng và phổ biến nhất, khoảng 80% số trường hợp nhiễm trên thế giới lây
truyền qua con đường này . Tại Việt Nam, lây nhiễm HIV qua tình dục tăng
nhanh trong những năm gần đây, tỷ lệ lây nhiễm tăng từ 45% năm 2013 lên

người sống chung với HIV. Dịch tập trung nặng nề nhất ở các nước thuộc Đông
và Nam Phi với 19,0 (17,7 - 20,5) triệu người nhiễm, tiếp đến là khu vực Tây
và Trung Phi 6,5 (5,3 - 7,8) triệu người. Châu Á và Thái Bình Dương là khu
vực có số nhiễm HIV đứng thứ 3 thế giới có 5,1 (4,4 - 5,9) triệu người sống
chung với HIV . Tại châu Á, số người nhiễm tập trung ở một số quốc gia như
Ấn Độ có khoảng 2.100.000 ca, Trung Quốc 780.000, Indonesia 610.000,
Thái Lan 450.000 và Việt Nam ước tính có 260.000 ca. Với số ca nhiễm ước
tính như hiện nay, Việt Nam đứng thứ năm trong số mười hai quốc gia có
gánh nặng HIV cao nhất trong khu vực .
* Tình hình nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam và Hà Nội

Biểu đồ 1.1. Số lũy tích nhiễm HIV tại Việt Nam qua các năm


6
* Nguồn: Bộ Y tế (2016)
Từ trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện năm 1990, đến
31/12/2015, toàn quốc có 227.154 người nhiễm HIV còn sống và 86.716
trường hợp đã tử vong. Ước tính cả nước có 254.000 người nhiễm còn sống
và mỗi năm có khoảng 12.000 - 14.000 trường hợp mới nhiễm HIV .
Hà Nội có số người nhiễm HIV lũy tích cao thứ 2 trong cả nước hiện
nay, sau Thành phố Hồ Chí Minh. Đến 31/12/2015, Hà Nội có 18.535 trường
hợp nhiễm HIV/AIDS còn sống, 4.523 trường hợp đã tử vong. Tỷ lệ hiện
nhiễm HIV/AIDS là 249 người/100.000 dân; 100% quận/huyện, 93,8% xã/
phường/ thị trấn của Hà Nội đã phát hiện người nhiễm HIV .
1.2. Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS
1.2.1. Tiến triển của nhiễm HIV
- Nhiễm HIV cấp tính: Xảy ra sau khi nhiễm HIV vài tuần đến vài tháng.
Khoảng 30% những người nhiễm HIV có thể có biểu hiện như sốt, mệt mỏi,
sưng hạch, nổi mẩn đỏ ở da và rồi tự khỏi. Đây cũng là lúc mà cơ thể sản xuất

Y tế thế giới. Tại Việt Nam, từ 2009 đến nay, hướng dẫn phân loại giai đoạn
lâm sàng của Bộ Y tế áp dụng theo Tổ chức Y tế thế giới. Nhiễm HIV ở người
lớn và trẻ trên 15 tuổi được phân làm 4 giai đoạn lâm sàng tùy thuộc vào triệu
chứng bệnh liên quan đến HIV ở người nhiễm :
* Giai đoạn lâm sàng 1: Bệnh nhân thường không có biểu hiện triệu chứng.
* Giai đoạn lâm sàng 2: Bệnh nhân có triệu chứng nhẹ như:
- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể).
- Nhiễm trùng đường hô trên hấp tái diễn hoặc bệnh lý ở da, niêm mạc.
* Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển
- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể), tiêu chảy
hoặc sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng.
- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn; Lao
phổi; Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn; Thiếu máu (Hb < 80g/l), giảm bạch cầu


8
trung tính, và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính không rõ nguyên nhân.
* Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng như:
- Hội chứng suy mòn (sút cân > 10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt kéo dài
trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân).
- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP);
Lao ngoài phổi; Nhiễm Candida thực quản; Bệnh do Cytomegalovirus (CMV)
ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác; Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh
trung ương; U lympho ở não hoặc u lymho non-Hodgkin tế bào B; Một số
bệnh lý ung thư: Sarcoma Kaposi, Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư
biểu mô); Các bệnh lý về thận: Bệnh do Leishmania lan tỏa không điển hình.
Nhiều báo cáo cho thấy người nhiễm HIV ở Việt Nam thường tiếp cận
điều trị ARV ở giai đoạn lâm sàng 3 và 4, tỷ lệ dao động từ 57,9 - 83,7% trong
các báo cáo .
1.2.3. Các giai đoạn miễn dịch

HIV. Điều trị HIV bằng thuốc ARV không chỉ kéo dài cuộc sống cho người
nhiễm mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm sang người
khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục .
1.3.1. Tình hình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
* Trên thế giới:
Bảng 1.2. Số người nhiễm HIV đang điều trị ARV trên thế giới
Khu vực
Toàn cầu
Châu Á và Thái Bình Dương
Đông và Nam Phi
Đông Âu và Trung Á
Châu Mỹ Latinh và Caribê
Trung Đông và Bắc Phi
Tây và Trung Phi
Tây, Trung Âu và Bắc Mỹ

2010
7.501.100
907.600
4.087.500
112.100
568.400
13.600
905.700
906.200

2015
17.025.900
2.071.900
10.252.400

cho người nhiễm HIV/AIDS vào năm 1987 . Đến nay đã có 5 nhóm thuốc
ARV được cấp phép lưu hành, phân nhóm theo cơ chế tác động như sau:
- Nhóm ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside – NRTIs;
- Nhóm ức chế enzyme sao chép ngược non-nucleoside – NNRTIs;
- Nhóm ức chế protease – Pis;
- Nhóm ức chế enzyme tích hợp;
- Nhóm ức chế xâm nhập (gồm ức chế gắn vi rút và ức chế hòa màng).