BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH
MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN
ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH
MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN
ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN

Đình Hòa, ThS. Hoàng Hà Phương, ThS. Đồng Thị Xuân Phương, ThS. Trịnh Trung Hiếu
là những người đã giúp đỡ, chia sẻ, luôn cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn này.
Luận văn tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ
của Bố mẹ và Em gái Nguyễn Vân Anh – những người đã luôn bên cạnh, nâng đỡ tôi trong
cuộc sống và học tập.
Cảm ơn những người bạn của tôi, đặc biệt là DS.Nguyễn Lê Trang, BS. Nguyễn Thị
Hằng, DS.Nguyễn Thị Thủy, ĐD.Trần Thị Quỳnh, Em Trần Thị Thu Trang vì đã luôn bên
tôi và giành cho tôi sự động viên to lớn những lúc tôi khó khăn nhất.
Cảm ơn DS. Phạm Quang Huy – người thương của tôi, người đã giành cho tôi những
tình cảm và sự quan tâm vô cùng đặc biệt, luôn luôn sát cánh, ủng hộ tôi trong cuộc sống và
học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 04/04/2017
Học viên

Nguyễn Thị Thu Thủy


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1.

TỔNG QUAN ...................................................................................... ..3

1.1.Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể ...............................................3
1.1.1.Khái quát về dược động học quần thể ................................................................. ..3

1.2.3.2.

Các thông số dược động học của meropenem trong một số bệnh lý ...........29

Chương 2.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 32

2.1.Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
meropenem ....................................................................................................................32
2.1.1.Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 32
2.1.2.Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 32
2.1.2.1.

Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu...............................................32

2.1.2.2.

Chiết xuất dữ liệu .........................................................................................33

2.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các
bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ...............................................33


2.2.1.Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 33
2.2.1.1.

Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ ..................................................33

2.2.1.2.


Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng .................................................45

3.1.3.2.

Phương pháp và phần mềm phân tích số liệu ...............................................49

3.1.4.Kết quả nghiên cứu .............................................................................................. 54
3.1.4.1.

Mô hình dược động học cơ bản ....................................................................54

3.1.4.2.

Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán ..................................................55

3.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các
bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ...............................................59
3.2.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................................... 59
3.2.2.Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng ............................................................ 61
3.2.3.Xây dựng mô hình dược động học quần thể........................................................ 62
3.2.3.1.

Xây dựng mô hình dược động học cơ bản....................................................62

3.2.3.2.

Xây dựng mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán ...................66

3.2.3.3.


Bàn luận về công thức sử dụng trong ước tính tốc độ lọc cầu thận .............87

4.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các
bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ................................................90
4.2.1.Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu ............................................ 90
4.2.1.1.

Bàn luận về đối tượng nghiên cứu ................................................................90

4.2.1.2.

Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ..........................................................92

4.2.2.Bàn luận về kết quả nghiên cứu .......................................................................... 97
4.2.2.1.

Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản ................................................97

4.2.2.2.

Bàn luận về mô hình dược động học cuối cùng và các thông số dược động

học

......................................................................................................................99

4.2.2.3.

Bàn luận về tính tin cậy và dự đoán của mô hình ......................................103

T1/2
T1/2α
T1/2β

-2 log likelihood
Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted body weight)
Cân nặng lean (Lean body weight)
Cân nặng lý tưởng (Ideal body weight)
Cân nặng thực (Total body weight)
Công thức Cockcroft&gault
Điểm Akaike information criterion
Điểm Bayesian information criterion
Độ lệch chuẩn (Standard deviation)
Độ thanh thải
Độ thanh thải creatinin
Độ thanh thải giữa các ngăn
Nồng độ dự đoán bởi thông số cá thể
Nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể
Nồng độ quan sát
Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction
distribution error)
Sai số chuẩn (Standard error)
Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)
Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual weighted
residual error)
Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population weighted
residual error )
Thể tích ngăn ngoại vi
Thể tích ngăn trung tâm
Thể tích phân bố

Bảng 3.16: Kết quả khớp dữ liệu với mô hình 2 ngăn, các thông số phân bố chuẩn ....63
Bảng 3.17: Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán ...................................63
Bảng 3.18: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cơ bản ....................................64
Bảng 3.19: Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận ...............................66
Bảng 3.20: Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các cặp yếu tố liên tục.....................66
Bảng 3.21: Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các yếu tố liên tục – phân hạng ......66
Bảng 3.22: Kết quả khi thêm các yếu tố dự đoán vào mô hình.....................................67
Bảng 3.23: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng ...............................68


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 2.1. Tóm tắt quy trình nghiên cứu ........................................................................34
Hình 2.2. Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán ............................................37
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu.....................................................40
Hình 3.2. Diễn biến nồng độ thuốc – thời gian của 113 mẫu máu ................................62
Hình 3.3. Biểu đồ biểu diễn Cobs theo Cpoppred (bên trái) và Cindpred (bên phải) ..............64
Hình 3.4. Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES,
IWRES, NPDE ..............................................................................................................65
Hình 3.5. Biểu đồ Visual predictive check (VPC) ........................................................65
Hình 3.6. Biểu đồ biểu diễn nồng độ quan sát theo nồng độ dự đoán bởi thông số quần
thể (bên trái) và bởi thông số cá thể (bên phải) .............................................................69
Hình 3.7. Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES,
IWRES, NPDE ..............................................................................................................70
Hình 3.8. Biểu đồ Visual predictive check (VPC) ........................................................70
Hình 4.1. Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải meropenem ..............100


ĐẶT VẤN ĐỀ
Meropenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng, hiện nay được coi là kháng sinh dự
trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng


trợ tối ưu hóa thiết kế nghiên cứu dược động học/dược lực học quần thể [49], [96], [107],
[117], [134]. Thông số đầu vào các phần mềm tối ưu hóa là các thông tin dược động học
về số ngăn mô hình, các thông số, mức dao động giữa các thông số, các biểu thức mô tả
sự dao động này cũng như biểu thức mô tả sai số dự đoán của mô hình. Các thông số
nhập đầu vào càng sát với quần thể bệnh nhân nghiên cứu, chương trình lấy mẫu thiết
kế sẽ càng tối ưu và phản ánh tốt dược động học của thuốc. Do vậy, một tổng quan hệ
thống tất cả các nghiên cứu dược động học quần thể của meropenem không chỉ giúp
mang lại một cái nhìn toàn diện về tất cả các mô hình đã được xây dựng và các phương
pháp đã áp dụng để xây dựng được mô hình này, mà đây còn là một cơ sở quan trọng để
có thể giúp thiết kế được chương trình lấy mẫu phù hợp trong nghiên cứu. Biết được các
yếu tố dự đoán đã được chỉ ra ảnh hưởng đáng kể tới các thông số dược động học của
thuốc không chỉ giúp chúng tôi trong thiết kế thu thập thông tin phù hợp mà còn giúp
tránh phải phân tích một số yếu tố dự đoán một cách không cần thiết.
Vì vậy, để có được cái nhìn tổng quát về các mô hình dược động học quần thể
của meropenem đã được xây dựng trên thế giới và xây dựng được mô hình dược động
học quần thể của thuốc trên chính đối tượng bệnh nhân Việt Nam, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu “Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên
các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ” với hai mục tiêu sau:
1.

Tổng quan hệ thống được các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh

meropenem.
2.

Xây dựng được mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên

các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ.


số quần thể sẽ được ước tính thông qua thông kê mô tả trung bình và độ lệch chuẩn của
các thông số cá thể trên. Trong giai đoạn thứ hai này, mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh
nhân – các thông số dược động học cũng có thể được thiết lập thông qua các kĩ thuật hồi
quy [6], [43]
Phương pháp này có một số hạn chế. Thứ nhất, để có thể ước tính thông số cho
từng cá thể, dược động học truyền thống thường áp dụng các chương trình lấy mẫu đầy
đủ với số mẫu lớn trên mỗi bệnh nhân. Chính vì số mẫu lớn trên mỗi bệnh nhân này mà
các quần thể đặc biệt như trẻ em, người cao tuổi, bệnh nhân ung thư, bệnh nhân AIDS
hay bệnh nhân nặng không phải đối tượng hướng đến của dược động học truyền thống.
Cũng chính vì yêu cầu chương trình lấy mẫu đầy đủ, mà các thông số bị ước tính sẽ sai
lệch đi nếu vì một lý do nào đó mất mẫu. Thứ hai, thiết kế nghiên cứu dược động học
truyền thống thường nghiêm ngặt với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chặt chẽ nhằm hạn

3


chế sự khác biệt quá mức dược động học giữa các cá thể. Trong khi đó trên thực tế lâm
sàng, sự khác biệt về dược động học giữa các cá thể là tất yếu thậm chí khác biệt đáng
kể. Vì thế việc thiết kế quá nghiệm ngặt lại là một yếu điểm của nghiên cứu dược động
học truyền thống trong việc phản ánh thực sự đặc điểm dược động học trên quần thể
bệnh nhân đích mà thuốc hướng tới [6], [23], [45]. Phương pháp này cũng thường ước
tính phương sai quá mức một cách hệ thống mặc dù ước tính trung bình khá tốt. Cùng
trục tiếp cận hai giai đoạn này, phương pháp tiếp cận hai giai đoạn toàn thể (global twostage approach) và tiếp cận Bayesian hai giai đoạn lặp lại (Iterative two-stage Bayesian
approaches – IT2B) cũng đã được phát triển nhằm cải thiện một số hạn chế của phương
pháp hai giai đoạn [3], [6], [43], [98], [115].
Sau đó, phương pháp dược động học quần thể (population pharmacokinetics)
phát triển bởi tác giả Sheiner và cộng sự, năm 1972 đã khắc phục được các vấn đề trên.
Mục đích ban đầu khi nhóm tác giả phát triển phương pháp này là nhằm xử lý các dữ
liệu dược động học với chương trình lấy mẫu không đầy đủ (sparse data) thu thập từ quá
trình theo dõi thuốc trong điều trị [91]. Tuy nhiên ngay sau đó, phương pháp này đã

bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng mà thường không thể lấy quá nhiều
mẫu do các vấn đề liên quan đến đạo đức và y tế [6], [23], [45], [122].
Ba là, về phân tích số liệu:
-

Dược động học quần thể phân tích được cả dữ liệu từ chương trình lấy mẫu đầy

đủ (rich data) và chương trình lấy mẫu không đầy đủ (sparse data) [45], [75].
-

Uớc tính thông số quần thể, thông số cá thể, dao động cá thể và phương sai chính

xác hơn. Phương pháp cũng giúp đo lường tính chính xác của thông số thông qua ước
lượng sai số chuẩn [45], [122]. .
-

Đo lường và lý giải được sự khác biệt dược động học giữa các cá thể. Thoạt đầu,

thuật ngữ “quần thể” có thể gây hiểu nhầm rằng các đặc tính cá thể không được tính
đến. Tuy nhiên, dữ liệu cá thể có vai trò quan trọng, thể hiện trong phân tích ảnh hưởng
của yếu tố thuộc về đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý, thuốc và can thiệp đi kèm (được
gọi là các yếu tố dự đoán – covariates) tới dược động học của thuốc [45], [75].
-

Ước lượng được mức dao động của cá thể theo thời gian [45], [75].

-

Ước lượng được mức độ dao động giữa các cá thể không giải thích được bởi các


• Thường cần số lượng đối tượng khá • Thường trên các bệnh nhân đích (thực
ít
sự dùng thuốc)
• Thiết kế lấy mẫu thường cố định, • Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh
giống nhau ở tất cả đối tượng
hoạt trong khi đang điều trị
• Thống kê quen thuộc, tính toán đơn • Ít mẫu/mỗi bệnh nhân
giản
• Tiết kiệm chi phí hơn
• Phân biệt được khác biệt giữa các cá
thể, khác biệt trong cá thể theo thời
gian và sai số dự đoán của mô hình
• Phần mềm mô hình hóa có sẵn
• Đối tượng không đại diện cho quần • Số lượng bệnh nhân lớn hơn
thể bệnh nhân
• Phân tích thống kê phức tạp
• Ít tiến hành trên trẻ em
• Cần thu thập, biên soạn và kiểm tra
• Cần nhiều mẫu (thường > 10
lượng lớn dữ liệu
mẫu/bệnh nhân)
• Xây dựng mô hình tốn nhiều công
sức, tốn thời gian và cần chuyên sâu
• Thường không theo dõi và lượng
hóa được ảnh hưởng của yếu tố dự • Khó khăn trong xử lý dữ liệu mất (ví
đoán (covariate) tới dược động học
dụ: các yếu tố dự đoán trên tất cả bệnh
nhân)

Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi


Khác biệt thông số theo thời gian trong mỗi cá thể (interoccasion
variability, between occasion variability).

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán
hoặc nhiễu. Thông số này mô tả sự khác biệt giữa nồng độ mô hình dự đoán và nồng độ
quan sát thực. Sai số ngẫu nhiên này có thể do một số yếu tố như sai lệch trong đo lường,
ghi chép nồng độ, thời gian; sai số định lượng; hoặc các yếu tố khác trong đó có tính
thiếu đặc hiệu của mô hình. Các thuật ngữ khác được dùng để chỉ sự khác biệt này là:
intraindividual, within-subject variability, residual intraindividual [132]
1.1.2.2. Các cấu thành của mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính gồm có ba
mô hình con, hay còn gọi là sub-model [144]. Tương ứng với ba mô hình này cũng là
các bước chính trong xây dựng mô hình dược động học quần thể.
Sub-model 1: Mô hình dược động học cấu trúc (structural sub-model).
Mô hình dược động học cấu trúc đặc trưng bằng số ngăn, số bậc và các thông số
dược động học tương ứng như độ thanh thải, thể tích phân bố. Xây dựng mô hình dược
động học cấu trúc cũng chính là bước đầu tiên trong xây dựng mô hình dược động học
quần thể. Trong đó, dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian lần lượt được khớp với các mô
hình nhằm tìm ra mô hình khớp dữ liệu tốt nhất. Các thông số dược động học quần thể
và thông số cá thể sẽ được ước tính và đặc trưng cho mô hình cấu trúc này.

7


Sub-model 2: Mô hình thống kê (Statistical sub-model)
Mô hình thống kê giúp mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects) bao gồm:
dao động thông số giữa các cá thể, dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian,
và sai số dự đoán của mô hình.
i)

mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể [144]. Biểu thức có thể mô tả dao động
của thông số P của cá thể i, tại thời điểm k có thể được biểu diễn như sau:
Pik = Ppop + ղi + ik
với  là biến đặc trưng cho dao động thông số của cá thể theo thời gian.
iii)

Sai số dự đoán của mô hình:
Sử dụng thông số dược động học quần thể, các thông số dược động học cá thể và

các phương trình toán học của mô hình vừa xây dựng, áp các thời điểm lấy mẫu thực sẽ

8


thu được các trị số nồng độ, được gọi là nồng độ dự đoán của mô hình. Nồng độ dự đoán
của mô hình có hai loại: nồng độ dự đoán bởi các thông số quần thể, và nồng độ dự đoán
bởi các thông số cá thể.
Nồng độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi mô hình thường không bao giờ
trùng khít nhau. Hai lý do chính dẫn tới điều này đó là: thứ nhất, do mô hình được xây
dựng cho quần thể chứ không phải cho bất cứ cá thể nào, và luôn tồn tại sự khác biệt
giữa các cá thể; thứ hai, do sai số về định lượng, đo lường và một số sai số chưa rõ khác
[132]. Vì vậy, các biểu thức thống kê cũng sẽ được thiết lập để mô tả mối liên quan giữa
hai trị số nồng độ này. Thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa nồng độ dự
đoán bởi thông số cá thể (Cpred) và nồng độ quan sát (Cobs) là epsilon (ε). Biến này đặc
trưng cho từng quan sát của từng cá thể, giả định phân bố chuẩn với trung bình 0 và
phương sai σ2.
Một số biểu thức có thể mô tả sự khác biệt này bao gồm [70], [85]:
-

Mô hình cộng (Additive residual error model): Cobs = Cpred + ε

dự đoán cho các mô phỏng sau này và các quần thể bệnh nhân khác [91].
Phương pháp được áp dụng nhiều trong việc tích hợp các yếu tố dự đoán vào xây
dựng mô hình dược động học quần thể là phương pháp stepwise với hai bước chính là
forward addition (hoặc forward inclusion) và backward elimination (hoặc backward
exclusion), tương ứng với đó các yếu tố dự đoán lần lượt được đưa vào và loại bỏ khỏi
mô hình. Test Likelihood Ratio và chỉ số OFV (-2LL) là căn cứ để ra quyết định giữ
hoặc loại bỏ một yếu tố dự đoán [144]. Bên cạnh đó, có một số phương pháp khác áp
dụng bao gồm: WAM algorithm, genetic algorithm, full covariate models [70].
Tùy thuộc vào loại yếu tố dự đoán mà các biểu thức mô tả mối liên quan giữa
yếu tố dự đoán và thông số sẽ có dạng khác nhau [91], [144].
1.1.2.3. Căn cứ lựa chọn và thẩm định lại mô hình dược động học quần thể
❖ Căn cứ thống kê
Căn cứ lựa chọn mô hình dược động học xuất phát từ bản chất phương pháp sử
dụng để ước tính các thông số. Cách ước tính thông số phổ biến nhất trong mô hình hóa
dược động học ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) là maximum likelihood
(tạm dịch là tối đa hóa xác suất). Thuật ngữ “likelihood” chỉ khả năng/xác suất mà mà
các nồng độ quan sát được mô tả chính xác bởi mô hình được khớp [132]. Kí hiệu xác
suất này là L, Y là nồng độ thuốc đo lường (nồng độ quan sát), Ŷ là nồng độ thuốc dự
đoán bởi mô hình cho quan sát tương ứng, 2 là phương sai sai số dự đoán của mô hình,
n là số quan sát, trị số L và -2LL (-2log likelihood) được tính theo phương trình sau:

Tối đa hóa xác suất đồng thời với tối thiểu hóa -2LL. Chỉ số -2LL càng thấp, mô
hình khớp dữ liệu càng tốt, hay nói cách khác mô hình càng có tính dự đoán tốt [132],
[144]. Trị số -2LL còn được gọi là OFV (objective function value).
Xuất phát từ trị số -2LL, hai chỉ số thống kê khác là AIC (Akaike information
criterion) và BIC (Bayesian information criterion) cũng được sử dụng trong đánh giá
10


các mô hình. Gọi Np là số thông số của mô hình, N là số lượng quan sát; biểu thức tính

-(-2LLreduced) có ý nghĩa thống kê sẽ khác nhau. Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt trị số -2LL
hay cũng chính là OFV tối thiểu cần có để đạt được ý nghĩa thống kê tương ứng với
các bậc tự do khác nhau.
Test Likelihood Ratio cũng có vai trò giúp xác định tính ý nghĩa thống kê của các
thông số mô hình. Các chỉ số AIC, BIC cũng có thể được so sánh trong đánh giá yếu tố
dự đoán [30].
Bảng 1.2: Ý nghĩa thống kê của test likelihood ratio
P < 0.05

P< 0.01

P

12


Các biểu đồ đánh giá tính khớp mô hình (Goodness-of-fit) là bước đầu tiên và cơ
bản trong thẩm định mô hình. Các biểu đồ chủ yếu trong đánh giá tính khớp tốt của mô
hình là các biểu đồ dựa trên dữ liệu nồng độ, bao gồm:
-

Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) trong đó thể hiện tính khớp của các nồng độ

quan sát với đường cong nồng độ - thời gian dựng lên dựa trên thông số quần thể và
thông số cá thể.
-

Biểu đồ nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán biểu diễn mối tương quan giữa nồng

độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và thông số cá thể.
-

Biểu đồ sai số dự đoán biểu diễn sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng

số, sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số theo thời gian và theo nồng độ dự
đoán. Mức độ lớn của sai số dự đoán phụ thuộc vào thang đo lường, vì vậy hiệu chỉnh
sai số dự đoán theo độ lệch chuẩn giúp nhìn nhận được tính khớp của mô hình. WRES
lý tưởng sẽ tuân theo phân bố chuẩn, với trung bình bằng 0 và tốt nhất là dao động trong
khoảng -2 đến + 2SD. Đây là khoảng phân vị thứ 5th và 95th của phân bố chuẩn. WRES
được chia thành hai loại là PWRES và IWRES. Sự lệch một cách hệ thống WRES theo
thời gian chỉ ra mô hình cấu trúc cơ bản chưa tối ưu và sai lệch WRES một cách hệ
thống theo nồng độ dự đoán chỉ ra mô hình thống kê sai số dự đoán chưa tối ưu [98].

và phân bố theo lý thuyết dựa trên dữ liệu mô phỏng của của số dư trọng số.
Thẩm định ngoại
7. Sử dụng mô hình cuối cùng để thẩm định dữ liệu ngoại (dữ liệu từ nghiên cứu khác).

14


1.2.

Tổng quan về dược động học kháng sinh meropenem
Theo hướng dẫn của FDA về Dược động học quần thể (1999); trước khi tiến hành

một nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặc điểm dược động
học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dược động học cơ bản của thuốc [6].
Đó là bởi vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu không đầy đủ trong dược động học
quần thể có thể sẽ cung cấp không đủ thông tin để phân biệt được giữa các mô hình dược
động học. Dược động học quần thể là một công cụ hữu ích trong việc phát hiện và đánh
giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá
thể. Vì vậy, biết trước một số yếu tố thuộc sinh, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới
dược động học của thuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu
dược động học quần thể. Phương pháp định lượng đủ độ nhạy và đặc hiệu cao có sẵn
với thuốc quan tâm cũng là điều kiện tiền đề để việc thực hiện một nghiên cứu dược
động học quần thể là khả thi [6].
Ở Việt Nam, Bộ Môn Hóa Phân tích – trường Đại học Dược Hà Nội đã xây dựng,
thẩm định và công bố phương pháp định lượng đồng thời ba kháng sinh carbapenem
trong huyết tương người. Có sẵn phương pháp định lượng có đủ độ nhạy và độ đặc hiệu
là một thuận lợi để triển khai các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh
meropenem ở Việt Nam.
Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của meropenem
trên đối tượng tình nguyện khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm tắt. Bên

Meropenem liên kết protein huyết tương thấp, xấp xỉ khoảng 2% [47], [97]. Sự
liên kết này độc lập với nồng độ thuốc [42]. Thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái cân
bằng (Vss) khoảng 21 L, dao động 11 - 27 L [102] hay khoảng 12,5 – 20,7 L [97].
Điều này cho thấy thuốc phân bố chủ yếu vào khu vực ngoại bào – tương tự như
phần lớn các kháng sinh β-lactam khác, trong đó có cả imipenem. Thuốc thấm vào các
mô và dịch cơ thể tốt, bao gồm: phổi, dịch tiết phế quản, mật, dịch não tủy, da, mô phụ
khoa, cơ, dịch tiết màng bụng [42]. Thuốc phân bố rộng rãi tới phần lớn các cơ quan,
trong đó nồng độ cao nhất đạt được ở thận, máu và nước tiểu [97]. Nồng độ thuốc trong
gan, phổi, da, đại tràng, tuyến tiền liệt, tuyến giáp,....xấp xỉ khoảng một nửa nồng độ
thuốc huyết thanh. Tuy nhiên, nồng độ meropenem ở não và dịch não tủy khá thấp.
Meropenem có thể qua được hàng rào nhau thai của chuột, tuy nhiên nồng độ này thấp
và không đáng kể so với nồng độ trong máu mẹ [97].
❖ Chuyển hóa và thải trừ:
Meropenem là một kháng sinh carbapenem có nhóm β-methyl ở vị trí C số 1.
Nhóm 1β-methyl này giúp meropenem tương đối ổn định với enzym dehydropeptidase1 (DHP-1) ở thận khi so sánh với các kháng sinh carbapenem khác. Đây cũng chính là

16