BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
*************

NGÔ THỊ THU

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
NHÓM CARBAPENEM TẠI KHOA
HỒI SỨC CẤP CỨU, BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
*****************

NGÔ THỊ THU

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
NHÓM CARBAPENEM TẠI KHOA
HỒI SỨC CẤP CỨU, BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: DL - DLS
MÃ SỐ: CK 60720405

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
Thời gian thực hiện: Từ 15/5/2017 đến 15/09/2017

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................ . 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................... 3
1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM ............. . 3
1.1.1. Cấu trúc hoá học ............................................................................... . 3
1.1.2. Cơ chế tác dụng ................................................................................. 4
1.1.3. Cơ chế đề kháng với carbapenem ...................................................... 4
1.1.4. Phổ tác dụng ...................................................................................... 5
1.1.5. Dƣợc động học ................................................................................... 6
1.1.5.1. Hấp thu............................................................................................. 6
1.1.5.2. Phân bố............................................................................................. 6
1.1.5.3. Chuyển hoá và thải trừ..................................................................... 7
1.2. VAI TRÒ CỦA KS NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN……...........8
1.2.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn ....................................................... 8
1.2.2. Vai trò của kháng sinh carbapenem .................................................. . 9
1.3. NHIỄM KHUẨN NẶNG THƢỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN
ĐỀ SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM ................................................................. 11
1.4. VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN NHI THANH HOÁ ........................................ 13
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. . 16
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... ..... 16
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 1 ................................................ ...... 16
2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 2 ............................................. ......... 16
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... ..... 16
2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 ............................................ ..... 16
2.2.1.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ ........ 16
2.2.1.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu ................................................................. 16


2.2.1.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ......................................................................... ....... 17
2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 ........................................... ...... 18

3.2.3.2. Phân tích chế độ liều và nhịp đƣa thuốc của imipenem ........................ 39
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………… .... 40
4.1. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM TẠI
KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU …………………………………… ................. 40
4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ……………………………………...... 40
4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu ……………………………… .... 41
4.1.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem ……………………… ....... 43
4.2. ĐÁNH GIÁ CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƢA THUỐC TRÊN
BỆNH NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM ………….. ................ 46
CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT …………………………… ........ 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

BYT

Bộ Y tế

BVN

Bệnh viện Nhi

DLS


Hƣớng dẫn sử dụng

HSCC

Hồi sức cấp cứu

KS

Antibiotic

Kháng sinh

KSĐ

Kháng sinh đồ

MHBT

Mô hình bệnh tật

PBP

Penicillin-binding protein

Protein gắn penicillin
Tĩnh mạch

TM


Klebsiella pneumoniae

P. aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

S. aureus

Staphylococcus aureus

S. pneumonia

Streptococcus pneumoniae


DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH

Viết tắt

Tên đầy đủ

Amo/clavu

Amoxicillin/acid clavulanic

Ampi/sul

Ampicillin/sulbactam

Cefep


Ery

Erythromycin

Fos

Fosfomycin

Genta

Gentamicin

Imi

Imipenem

Mero

Meropenem

Norflo

Norfloxacin

Pipera

Piperacillin

Tetra

liệu tham khảo
Phân nhóm bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính

Bảng 3.2.

Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh

22

Bảng 3.3.

Các chẩn đoán khi chỉ định điều trị bằng carbapenem

23

Bảng 3.4.

24

Bảng 3.6.

Mức lọc cầu thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Các chủng vi khuẩn phân lập đƣợc và phân bố theo
từng bệnh phẩm
Độ nhạy của vi khuẩn với carbapenem

Bảng 3.7.

Đặc điểm phác đồ chứa kháng sinh carbapenem



37

TT

Bảng 2.1.
Bảng 2.2.

Bảng 3.5.

Bảng 3.17. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của
meropenem
Bảng 3.18. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của
imipenem

19
20
21

25
26

33

35
35

38
39


và tạo nên một mối nguy cơ toàn cầu trầm trọng đe doạ nền y học hiện đại.
Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với
tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Mức độ và tốc
độ kháng thuốc ngày càng gia tăng đang ở mức báo động. Gánh nặng do
kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài,
ảnh hƣởng đến sức khỏe ngƣời bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã
hội. Trong tƣơng lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có
thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp
can thiệp phù hợp [1]. Cả vi khuẩn gram dƣơng và gram âm đều có khả năng
đề kháng lại các thuốc điều trị vi sinh vật. Các chủng vi khuẩn đề kháng
kháng sinh (một số lớn trong đó có khả năng đa đề kháng) xuất hiện gần đây
là nguyên nhân gây tử vong do nhiễm trùng hàng đầu trên thế giới.
Carbapenem là nhóm kháng sinh β-lactam có phổ kháng khuẩn rộng
nhất hiện nay. Nhóm carbapenem hiện tại đƣợc Cục quản lý Dƣợc Việt Nam
phê duyệt đƣợc phép lƣu hành gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và
doripenem. Các kháng sinh thuộc nhóm này có vai trò nhất định trong điều trị
bao vây cũng nhƣ điều trị theo mục tiêu những trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng
nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng kháng sinh, đặc biệt là những trƣờng hợp đa
đề kháng có liên quan đến trực khuẩn gram âm hoặc trong trƣờng hợp các
phác đồ điều trị kháng sinh khác không hiệu quả hoặc không phù hợp [15].
Một số đề tài nghiên cứu về nhóm KS carbapenem ở các bệnh viện trong
cả nƣớc, cho thấy tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm này tại các bệnh viện
ngày một gia tăng và sự xuất hiện đề kháng kháng sinh nhóm này cũng phát
triển theo. Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay [5], [7].
1


Bệnh viện Nhi Thanh Hoá là bệnh viện hạng I và là bệnh viện chuyên
khoa tuyến cuối trong tỉnh điều trị các bệnh cho trẻ em dƣới 16 tuổi. Tại bệnh
viện, nhóm kháng sinh carbapenem với hai hoạt chất là imipenem và

Meropenem
3


1.1.2. Cơ chế tác dụng
Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β-lactam nên có cơ chế tác
dụng chung của kháng sinh họ β-lactam.
Cơ chế tác dụng của các kháng sinh β-lactam là ức chế quá trình sinh
tổng hợp thành tế bào vi khuẩn dẫn đến sự dung giải tế bào. Để có đƣợc tác
dụng này, chúng phải xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua các kênh porin
và gắn với protein gắn penicilhn (PBP). Những protein này thực tế là các
enzym (transpeptidases) tham gia vào quá trình tạo liên kết chéo
peptidoglycan - thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn [12], [20].
1.1.3. Cơ chế đề kháng với carbapenem
1.1.3.1. Bất hoạt kháng sinh
Đây là cơ chế quan trọng nhất: Enzyme β-lactamase do vi khuẩn sản
sinh ra thủy phân vòng beta-lactam là phần quyết định hoạt tính kháng khuẩn
của phân tử kháng sinh, làm bất hoạt thuốc trƣớc khi chúng có thể kết nối với
cấu trúc đích là các PBP ở thành tế bào vi khuẩn [12], [20].
Enzym β-lactam do vi khuẩn sinh ra đƣợc quy định bởi gen nằm trên
nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Các β-lactam do plasmid quy định có thể lan
truyền ngang từ loài vi khuẩn này sang loài vi khuẩn khác đặc biệt là các βlactamase TEM, SHV và OXA ở các loài vi khuẩn Gr (-) và tụ cầu. Đây là
nguyên nhân dẫn đến sự xuất hiện lan tràn các vi khuẩn sinh β-lactamase.
1.1.3.2. Giảm tính thấm của kháng sinh.
Sự thay đổi các ống dẫn protein (porins) ở màng ngoài vi khuẩn Gr (-)
làm giảm sự thâm nhập thuốc vào tế bào do vậy kháng sinh họ β-lactam
không gắn vào đƣợc đích tác dụng là các PBP.
1.1.3.3. Thay đổi phân tử đích (PBP).
Việc thay đổi phân tử đích để đạt các yêu cầu sau:
 Giảm hoặc ngăn cản kháng sinh kết hợp với các phân tử đích

mạnh trên các VK hiếu khí gram (-), tất cả các kháng sinh trong nhóm đều thể
hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh trên Enterobacteriaceae đã kháng các
5


kháng sinh betalactam khác. Đối với Pseudomonas aeruginosa, imipenem và
meropenem có tác dụng tƣơng đƣơng [17]. Do bền vững với betalactamase,
tất cả các kháng sinh carbapenem đều có hoạt lực mạnh với các chủng E.coli
và K.pneumoniae sinh ESBL [22].
Trên VK kỵ khí: Carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các
chủng VK kỵ khí quan trọng. Các kháng sinh nhóm carbapenem thể hiện tác
dụng tƣơng đƣơng nhau trên in vitro đối với các vi khuẩn kỵ khí [17].
Ngoài ra, imipenem còn có tác dụng với các chủng VK khác:
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittasi, Coxiella burnetii,
Mycoplasma pneumoniae. Meropenem có tác dụng trên một số loại vi khuẩn
khác nhƣ: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis [13], [14].
1.1.5. Dƣợc động học
1.1.5.1. Hấp thu
Tất cả các kháng sinh carbapenem đều tan trong nƣớc nhƣng không
hấp thu qua đƣờng tiêu hóa. Thuốc có thể đƣợc dùng theo đƣờng truyền tĩnh
mạch hoặc tiêm tĩnh mạch, thuốc đƣợc hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi
tiêm [22].
Với đƣờng truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng (Cmax)
sau 20 phút của imipenem ở khoảng 12-20 mcg/ml với liều 250mg, 21-58
mcg/ml với liều 500mg và 41-83mcg/ml với liều 1000mg [14].
Khi truyền tĩnh mạch một liều đơn meropenem trong vòng 30 phút,
nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tƣơng vào khoảng 11mcg/ml đối với liều
250mg, 23mcg/ml đối với liều 500mg và 49mcg/ml đối với liều 1g. Tuy nhiên
không có mối liên quan tuyệt đối về dƣợc động học giữa Cmax và AUC với
liều dùng [13].

C max (mg/L)

60 - 70

50 - 60

AUC (mg.h/L)

186

66.9 - 77.5

1

1

0.23 - 0.31

0.23 - 0.35

13 - 21

9

Thông số DĐH

T1/2 (h)
Vd (L/kg)
% Liên kết protein
% Bài tiết không thay đổi

faecium kháng vancomycin và Acinetobacter spp. kháng imipenem tăng lên
dần. Tỷ lệ kháng phát hiện tại các phòng xét nghiệm của E. coli và K.
pneumoniae đối với cephalosporin thế hệ 3 và P. aeruginosa đối với
imipenem cao hơn trong bệnh viện [23].
Tại Việt Nam, tình trạng kháng kháng sinh đang ở mức báo động. Theo
kết quả nghiên cứu tại 16 bệnh viện của Việt Nam năm 2009 cho thấy A.
baumannii đƣợc phân lập từ bệnh nhân có mức độ đề kháng với imipenem và
meropenem lần lƣợt là 51,1% và 47,3% [10].
8


Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Lệ Minh ở một số khoa tại Bệnh viện
Bạch Mai cho thấy hai loài VK gram (-) hay gặp nhất là Acinetobacter
baumanii (34,0%) và Pseudomonas aeruginosa (14,9%) đều là những chủng
vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có khả năng kháng kháng sinh cao.
Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ kháng và trung gian của các chủng vi
khuẩn với kháng sinh carbapenem khá cao (64% với imipenem và 62% với
meropenem). Tỷ lệ vi khuẩn còn nhạy với carbapenem cũng chỉ đạt 35,3%
với imipenem và 38,1% với meropenem [7]. Đây cũng là tình trạng đáng báo
động với các nhà lâm sàng trong cuộc chiến đấu với vi khuẩn khi mà nhóm
kháng sinh đƣợc cho là vũ khí hàng đầu để tiêu diệt vi khuẩn đã bị kháng [9].
Theo nghiên cứu của Đỗ Thị Lan tại khoa gây mê hồi sức bệnh viện
Hữu nghị Việt Đức, các chủng VK gram (-) phân lập đƣợc chiếm tỉ lệ cao
(83,18%). Trong đó, ba chủng VK gram (-) thƣờng gặp nhất là Pseudomonas
aeruginosa (26,82%), Acinetobacter spp (22,73%) và Klebsiella pneumoniae
(15,91%). Kết quả KSĐ cũng cho thấy các chủng vi khuẩn xuất hiện đề kháng
mạnh với meropenem và imipenem là Acinetobacter spp; Pseudomonas
aeruginosa. Đáng chú ý nhất là Acinetobacter spp đề kháng meropenem với tỷ
lệ lên tới 91,18%, với imipenem là 87,76% [5].
Kết quả từ các nghiên cứu trên cho thấy căn nguyên gây bệnh thƣờng

aminosid, colistin [19].
Theo BNFC for children 2014 - 2015, imipenem và meropenem có khả
năng chống lại Pseudomonas aeruginosa tốt. Nhƣng carbapenem không có
tác dụng với Staphylococcus aureus kháng meticillin và Enterococcus
faecium. Imipenem và meropenem đƣợc sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn
nặng trong bệnh viện và những vi khuẩn đa đề kháng (bao gồm nhiễm khuẩn
huyết, viêm phổi, nhiễm trùng ổ bụng, da và mô mềm và nhiễm trùng đƣờng
niệu phức tạp). Do đó, carbapenem đƣợc dự trữ trong điều trị các nhiễm
khuẩn nặng ở trẻ em. Cụ thể, meropenem dùng điều trị:
 Nhiễm vi khuẩn gram (+) và gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí, nhiễm
10


khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện;
 Nhiễm vi khuẩn gram (+) hoặc gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí nặng;
 Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dƣới trong bệnh xơ nang;
 Viêm màng não [16].
Và imipenem dùng điều trị:
 Nhiễm vi khuẩn gram (+) và gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí nặng,
nhiễm khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện;
 Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dƣới trong bệnh xơ nang [16].
Imipenem thƣờng đƣợc kết hợp với cilastatin với tỷ lệ 1:1 về khối lƣợng
(cilastatin là một chất ức chế enzym đặc hiệu, nó ức chế sự chuyển hóa của
imipenem ở thận và làm tăng đáng kể nồng độ của imipenem nguyên dạng
trong đƣờng tiết niệu) [14].
Tuy nhiên, một số nghiên cứu trong và ngoài nƣớc cho thấy tình trạng
vi khuẩn kháng lại kháng sinh nhóm carbapenem đang ở mức báo động [1].
Do vậy, để bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem là nhóm kháng sinh dự trữ
quan trọng thì việc đề ra các chiến lƣợc bảo vệ nhóm kháng sinh này là rất
cần thiết, các chiến lƣợc bao gồm:

 Phác đồ điều trị phải thiết lập hợp lý để tăng khả năng tuân thủ điều trị:
 Đơn giản (về số lần đƣa thuốc/ ngày, về cách dùng, đƣờng dùng…).
 Thời điểm đƣa thuốc phù hợp (nên tránh giờ ngủ, giờ đi học).
Khi sử dụng kháng sinh cho trẻ sơ sinh cần lƣu ý đặc biệt hơn vì khả
năng miễn dịch của trẻ chƣa hoàn chỉnh làm nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh nặng
hơn trẻ khác, đe doạ lớn đến tính mạng trẻ, tạo nên những bệnh cảnh lâm sàng
không điển hình và các vi khuẩn gây bệnh cũng khác biệt. Hơn nữa sự chƣa
hoàn chỉnh về cấu tạo và chức năng của gan, thận, ruột đòi hỏi liều lƣợng,
đƣờng dùng và nhịp điệu dùng thuốc trong ngày khác nhau theo ngày tuổi,
đồng thời cũng là nguyên nhân của một số chống chỉ định đặc biệt
(chloramphenicol, sulfamid). Việc dùng thuốc trên đối tƣợng bệnh nhân này
cũng cần hết sức thận trọng. Hai nhóm kháng sinh dùng phổ biến ở lứa tuổi
này là β-lactam và aminosid [8].

12


Nhóm carbapenem đƣợc sử dụng trên đối tƣợng trẻ em để điều trị
những nhiễm khuẩn nặng và đa đề kháng. Trong đó, imipenem đƣợc chấp
nhận sử dụng cho trẻ em kể cả trẻ sơ sinh. Meropenem và ertapenem chỉ đƣợc
chấp nhận sử dụng cho trẻ trên 3 tháng tuổi. Tuy nhiên, một số tài liệu nhƣ
"Martidale 36 và British National Formulary for children" của Hiệp hội Y
khoa Anh quốc và Hội Dƣợc học Hoàng gia Anh vẫn cung cấp liều dùng
của meropenem cho trẻ sơ sinh. Doripenem chỉ đƣợc chấp nhận sử dụng trên
ngƣời lớn. Cần có thêm nghiên cứu trƣớc khi sử dụng doripenem trên trẻ em
[2], [13], [14], [16].
Trong hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thƣờng gặp ở trẻ
em khuyến cáo, việc sử dụng nhóm kháng sinh đặc biệt này cần hết sức chú ý,
sử dụng hợp lý khi [4]:
 Điều trị các nhiễm trùng bệnh viện trên các bệnh nhân đặc biệt nặng


Số
lƣợng

Tỉ lệ %

1

Bác sỹ CKII

5

0.7

2

Thạc sỹ bác sỹ

26

3.6

3

Bác sỹ CKI

39

5.4


3.4

8

Điều dƣỡng

435

60.0

9

Cán bộ khác

132

18.2

Bệnh viện có nhiệm vụ cấp cứu, khám chữa bệnh, phục hồi chức năng
về những lĩnh vực chuyên ngành nhi khoa cho các đối tƣợng trẻ em dƣới 16
tuổi của tỉnh Thanh Hóa (và một số tỉnh lân cận, trong đó có cả tỉnh Hủa Phăn
- Lào); Thực hiện các chức năng, nhiệm vụ theo quy định tại Quy chế của
14