MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN................................................................................3
1.1 Suy thận mạn tính.............................................................................................3
1.1.1 Chẩn đoán suy thận mạn tính.........................................................................3
1.1.2 Các giai đoạn suy thận mạn............................................................................4
1.1.3 Biến chứng tim mạch của suy thận mạn..........................................................4
1.1.3.1 Tăng huyết áp.......................................................................................5
1.1.3.2 Bệnh lý cơ tim do suy thận....................................................................5
1.1.3.3 Thiếu máu cơ tim..................................................................................6
1.1.3.4 Rối loạn nhịp tim..................................................................................6
1.1.3.5 Bệnh lý màng ngoài tim........................................................................7
1.2 Xơ vữa và xơ cứng động mạch trong suy thận mạn tính...................................7
1.2.1 Quan điểm về tái cấu trúc mạch máu trong suy thận mạn tính...........................7
1.2.2 Các yếu tố huyết động của tái cấu trúc động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính
............................................................................................................................ 8
1.2.2.1 Các thay đổi động mạch đi kèm với các biến đổi dòng chảy................9
1.2.2.2 Các thay đổi động mạch đi kèm với tăng lực căng.............................10
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa, xơ cứng mạch ở bệnh nhân STM...................11
1.2.3.1 Các yếu tố nguy cơ kinh điển..............................................................11
1.2.3.2 Các yếu tố nguy cơ không kinh điển gây xơ vữa và xơ cứng mạch liên
quan tới suy thận mạn tính.............................................................................16
1.2.4 Hậu quả của xơ vữa và xơ cứng động mạch trên bệnh nhân suy thận mạn tính. 27
1.2.5 Tần suất hiện mắc và tiến triển xơ vữa, xơ cứng mạch ở bệnh nhân suy
thận mạn tính.....................................................................................................27
1.3. Ứng dụng cavi trong thăm dò mạch máu.......................................................28
1.3.1. Lịch sử......................................................................................................28
1.3.2. Nguyên lý hoạt động của hệ thống đo CAVI.................................................29
1.3.3. Vài nét về máy đo CAVI VASERA VS - 1.500 N........................................30
1.3.4. Vai trò của chỉ số CAVI trong đánh giá xơ vữa động mạch.............................31
1.3.5. Sự biến đổi chỉ số CAVI ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính và các yếu

3.1.6. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ homocystein với một số đặc điểm lâm
sàng của bệnh nhân.............................................................................................54
3.1.7. Khảo sát liên quan của của chỉ số CAVI với các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa
mạch máu khác...................................................................................................54
3.1.8. Khảo sát liên quan giữa homocystein và các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa mạch
máu khác............................................................................................................54
PHỤ LỤC............................................................................................................71


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

ABI

: Ankle - brachial index
(Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân - cánh tay)
Apo
: Apolipoprotein
CAVI
: Cardio-Ankle Vascular Index
(Chỉ số tim cổ chân)
Ca
: Canxi
CRP
: C reactive protein
HA
: Tăng huyết áp
HATT: Huyết áp tâm thu
HATTr
: Huyết áp tâm trương
Hb

: Tumor necrosis factors
TNT
: Thận nhân tạo
TNTCK
: Thận nhân tạo chu kỳ


ĐẶT VẤN ĐỀ
Biến chứng tim mạch là một trong những biến chứng quan trọng nhất ở
bệnh nhân suy thận mạn tính, trong đó bệnh động mạch vành và phì đại thất
trái là hai yếu tố nguy cơ chính và là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các
bệnh nhân suy thận mạn tính. Tỷ lệ tử vong do tim mạch chiếm tới hơn 50%
số các bệnh nhân được điều trị bằng các phương pháp thay thế thận khác nhau,
kể cả ở những người đã được ghép thận .
Các yếu tố nguy cơ của biến chứng và tử vong do tim mạch trong suy
thận mạn tính ngoài các yếu tố nguy cơ kinh điển như: tuổi, huyết áp, rối loạn
lipid máu, mức độ canxi hóa thành mạch và thời gian lọc máu ở bệnh nhân suy
thận giai đoạn cuối thì một số yếu tố nguy cơ mới nổi khác như CRP và đặc
biệt là homocystein đang là một nguy cơ độc lập dự báo các bệnh lý tim mạch
ở bệnh nhân STM .
Sự tích lũy nồng độ homocystein ở bệnh nhân STM dẫn tới xơ vữa
mạch máu và hình thành huyết khối theo nhiều cơ chế như rối loạn chức năng
nội mạch máu, phì đại tế bào cơ trơn mạch máu, tăng hình thành các chất oxit
hoá của lipid và tăng đông máu làm tăng phì đại lớp áo giữa và trong của
thành mạch máu, tăng tạo huyết khối và thường xảy ra sớm như ở động mạch
chủ, động mạch vành và động mạch ngoại biên như động mạch cảnh, động
mạch đùi là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới các bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân
STM .
Chỉ số tim - cổ chân (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI) là một chỉ
số đánh giá độ cứng của mạch máu được nhiều tác giả trên thế giới khuyến

Bệnh thận mạn tính được định nghĩa khi phát hiện có tổn thương thận
hoặc giảm chức năng thận (giảm mức lọc cầu thận) trong 3 tháng hoặc lâu
hơn. Bệnh thận có thể được chẩn đoán mà không có nguyên nhân rõ ràng. Tổn
thương thận chắc chắn được khẳng định nếu dựa vào sinh thiết thận. Protein
niệu xuất hiện dai dẳng là một dấu hiệu cơ bản của tổn thương thận. Các dấu
hiệu khác của tổn thương thận bao gồm các bất thường về tế bào niệu, bất
thường về xét nghiệm sinh hóa máu và nước tiểu, và các bất thường về hình
ảnh học. Những người có mức lọc cầu thận bình thường nhưng có những dấu
hiệu tổn thương thận có tăng nguy cơ tiến triển thành bệnh thận mạn tính .
Suy thận mạn (STM) là một hội chứng lâm sàng và hóa sinh tiến triển
mạn tính qua nhiều năm tháng, hậu quả của sự xơ hóa các nephron chức năng
gây giảm sút từ từ mức lọc cầu thận (MLCT) xuống dưới mức bình thường (

Cần phải
điều trị
thay thế

ml/ph/1,73m2

≥ 90

60-89

30-59

15-29

< 15

1.1.3 Biến chứng tim mạch của suy thận mạn
Suy thận mạn tính tiến triển kéo dài, gây nhiều biến chứng nặng về
tim mạch, huyết học, hô hấp, tiêu hóa, chuyển hóa, rối loạn nước điện giải,
thăng bằng kiềm toan, rối loạn chuyển hóa canxi phospho và nhiều biến
chứng khác . Trong số đó, biến chứng tim mạch ngày càng gia tăng và là
một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tăng tỷ lệ bệnh phối hợp và tỷ
lệ tử vong ở các bệnh nhân STM . Đặc biệt ở các bệnh nhân được lọc máu,
tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch là 50% và 30% phải nhập viện. Phát hiện
và đánh giá đúng tình trạng tim mạch và các yếu tố nguy cơ có vai trò quan
trọng trong phòng ngừa, điều trị và kéo dài cuộc sống cho người bệnh. Biến
chứng trên hệ tim mạch rất đa dạng, bao gồm các biến chứng chính sau:

4



đối với suy thận mà MLCT ≥ 50ml/phút, 31% với MLCT từ 25 đến 49
ml/phút và gặp tới 45% nếu MLCT < 25 ml/ph .
Công trình nghiên cứu của Đỗ Doãn Lợi trên 117 bệnh nhân suy thận
giai đoạn IV chưa lọc máu và 129 bệnh nhân TNTCK cho thấy có phì đại thất
trái ở 85,3 % số bệnh nhân nhóm suy thận mạn tính giai đoạn IV và 88,8% số
bệnh nhân nhóm chạy thận nhân tạo chu kỳ .
1.1.3.3 Thiếu máu cơ tim
Bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ thường là hậu quả của hẹp các động
mạch vành. Các yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển: tuổi, giới, THA, rối loạn
lipid máu, tiểu đường, thuốc lá và phì đại thất trái góp phần gia tăng biến
chứng này. Theo y văn thế giới, tỷ lệ thiếu máu cơ tim ở bệnh nhân lọc máu là
41% ở Hoa Kỳ, 36% ở Úc, 28% ở Canada và tỷ lệ mới mắc hàng năm vào
khoảng 3,6%/năm . Ở các bệnh nhân được lọc máu, 27% số bệnh nhân có các
triệu chứng thiếu máu cơ tim không phải do bệnh xơ vữa động mạch gây nên ,
mà là do hậu quả của các yếu tố như : bệnh cơ tim do suy thận, bệnh lý các
động mạch vành nhỏ (do tăng huyết áp, tiểu đường và lắng đọng canxi
phospho), giảm mật độ mao mạch và rối loạn chuyển hóa tế bào cơ tim . Như
vậy, ở các bệnh nhân suy thận, hẹp động mạch vành là do hậu quả của các yếu
tố nguy cơ kinh điển phối hợp với các biến chứng chuyển hóa do suy thận
gây nên.
1.1.3.4 Rối loạn nhịp tim
Tại Hoa Kỳ, 56% tử vong tim mạch ở bệnh nhân lọc máu là do ngừng
tim, trong đó 13 % do rối loạn nhịp . Nguyên nhân gây rối loạn nhịp tim trong
suy thận mạn tính khá phức tạp và chưa được thống nhất. Các bệnh nhân suy
thận có bệnh mạch vành có tỷ lệ rối loạn nhịp thất phức tạp như ngoại tâm
thu, nhịp nhanh thất cao hơn và nặng hơn so với các bệnh nhân suy thận

6




theo tuổi và huyết áp. Giãn động mạch được phát hiện sớm khi bắt đầu lọc
máu, gợi ý tái cấu trúc mạch xuất hiện sớm trong quá trình suy thận.
Kích thước của các động mạch lớn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Ở
bệnh nhân suy thận mạn tính, hiện tượng quá tải mạn tính của thể tích dòng
chảy do thiếu máu, nối động tĩnh mạch, ứ nước và muối tạo điều kiện cho tái
cấu trúc động mạch. Độ dày lớp nội trung mạc của các động mạch týp chun tỷ
lệ thuận với các thay đổi về đường kính, còn ở các động mạch týp cơ lại đặc
trưng bởi sự phì đại thành mạch . Thay đổi nồng độ các chất được sản sinh từ
quá trình suy thận gây ra đáp ứng phì đại động mạch, gọi là “bệnh lý mạch
máu do tăng urê máu”.
Ở bệnh nhân suy thận mạn tính, phì đại động mạch thường đi kèm với
các thay đổi đặc tính chun nội sinh của thành mạch từ đó tạo nên gánh nặng về
áp lực. Sự biến đổi này tác động đến các động mạch chun và cơ, bao gồm cả
các động mạch không có mảng xơ vữa như động mạch quay. Quan sát cả trên
lâm sàng và xét nghiệm đều cho thấy có sự dày lớp nội mạc dạng sợi chun,
tăng cơ chất ngoại bào và lượng canxi cao với tình trạng canxi hóa lớp trung
mạc nhiều ở những bệnh nhân này .
Cuối cùng, hiện tượng rối loạn chức năng nội mạc lan tỏa ở bệnh nhân
tăng urê máu cũng góp phần gây biến đổi động mạch ở bệnh nhân suy thận
mạn. Thay đổi các động mạch lớn đi kèm với giảm giãn động mạch sau thiếu
máu và giảm tốc độ tống máu, gợi ý mối liên quan giữa sự thay đổi động
mạch và rối loạn chức năng nội mô .
1.2.2 Các yếu tố huyết động của tái cấu trúc động mạch ở bệnh nhân suy
thận mạn tính
Hệ thống động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính cũng trải qua quá
trình tái cấu trúc tương tự như các thay đổi trong quá trình lão hoá, đặc trưng
là sự giãn mạch, phì đại và cứng lên lan toả ở động mạch chủ và các động
mạch lớn. Mặc dù các biến đổi động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính liên


9


thống động mạch . Hiện tượng động mạch nở rộng có thể được hạn chế nhờ
rút bỏ đủ nước thừa trong quá trình lọc máu.
1.2.2.2 Các thay đổi động mạch đi kèm với tăng lực căng
Lực căng là yếu tố quyết định đối với cấu trúc mạch máu. Tăng lực
căng mạn tính, chẳng hạn như trong THA, dẫn đến phì đại mạch máu kèm với
tăng độ dày lớp nội trung mạc động mạch và giảm kích thước lòng mạch.
Theo định luật Laplace lực căng thành mạch tỷ lệ thuận với bán kính động
mạch và áp lực trong động mạch, tỷ lệ nghịch với độ dày thành mạch, do đó
có tình trạng phì đại bù trừ cho tăng huyết áp hoặc bán kính để duy trì lực
căng bình thường. Độ dày của lớp nội trung mạc của các động mạch lớn ở
bệnh nhân suy thận mạn tính tăng cao hơn khi so sánh với những bệnh nhân
không bị tăng urê máu. Cũng như ở người bình thường, bệnh nhân suy thận
mạn tính có độ dày thành động mạch tăng theo tuổi, làm tăng áp lực và đường
kính động mạch . Mức độ tăng độ dày thành mạch tỷ lệ với các biến đổi về
đường kính. Tuy nhiên, cũng theo định luật này, khi huyết áp tăng, tỷ lệ giữa
thành mạch lòng mạch cũng phải tăng để đưa lực căng về bình thường. Điều
này được quan sát thấy ở những người không tăng urê máu, nhưng không thấy
ở những bệnh nhân suy thận mạn tính. Nguyên nhân gây ra sự khác nhau này
còn chưa sáng tỏ. Có thể các động mạch dẫn máu có khả năng đáp ứng hạn
chế với tình trạng tăng gánh hỗn hợp về dòng chảy và áp lực .
Hiện tượng này cũng được nhận thấy ở động mạch quay bên phía có
thông động-tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối. Các đoạn tĩnh
mạch nhân tạo phải chịu tác dụng của nhiều yếu tố cơ học riêng rẽ như sự kéo
căng và các biến đổi về tốc độ dòng chảy. Các biến đổi dòng chảy ảnh hưởng
đến sự dày lên của lớp nội mạc, còn sự dày lên của lớp trung mạc lại đáp ứng
với các biến đổi về lực lên thành mạch. Sự dày lên của lớp nội mạc xuất hiện

bị bệnh thận mạn tính có tăng huyết áp và có giảm mức lọc cầu thận) . Tăng
huyết áp có ảnh hưởng lớn tới hệ mạch thận, hậu quả là dày lớp hyaline của

11


động mạch nhỏ và vi mạch thận. Ở giai đoạn sớm, tăng huyết áp và xơ vữa
mạch liên quan mật thiết thông qua các ảnh hưởng lên chức năng nội mô. Kết
quả là các tổn thương mạch máu có thể gây hoại tử thành mạch (hoại tử fibrin,
viêm mạch hoại tử, và xơ cứng mạch tăng sản). Đây cũng là cơ chế dẫn tới tổn
thương cầu thận (viêm cầu thận hoại tử) .
Điều hòa quá mức của men vận chuyển angiotensin và angiotensin II
trên thành mạch của các động mạch bị xơ vữa nhấn mạnh vai trò của hệ thống
renin-angiotensin trong bệnh sinh học của xơ vữa mạch do tăng huyết áp.
Angiotensin II gây tiến triển xơ vữa mạch thông qua hoạt hóa các yếu tố như
yếu tố hạt nhân kB (NF- kB), các phân tử kết dính, yếu tố tăng trưởng β
(TGF- β), hoặc endothelin-1, từ đó gây tăng sinh mạch máu, thu hút các tế bào
viêm. Hơn nữa, angiotensin II là một kích thích tố tiềm tàng cho các sản phẩm
tiền men oxi hóa đặc hiệu (ROS) (ví dụ superoxide anion) và hậu quả làm
tăng gánh nặng oxi hóa (stress oxidative) . ROS có thể gây co mạch trực tiếp,
hậu quả là gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu .
Thêm vào đó, tăng huyết áp cũng làm giảm điều hòa hoạt tính tổng hợp
NO. Giảm khả năng sinh học của NO và tăng ROS trong tăng huyết áp hoạt
hóa các cơ chế khác (oxy hóa LDL, oxy hóa bạch cầu đơn nhân và đại thực
bào hóa học, tăng sinh tế bào cơ trơn), góp phần vào cơ chế xơ vữa mạch. Hơn
nữa, tăng áp lực dẫn truyền trên thành mạch tạo ra co duỗi các tế bào cơ học,
với sự kích thích sản xuất angiotensin II, hình thành ROS, hoạt hóa yếu tố tăng
trưởng và tăng sinh các tế bào nội mạc, chìa khóa tiềm năng của quá trình tái
cấu trúc và xơ vữa mạch.
Sự phối hợp giữa THA với các thay đổi thành mạch gây nghẽn mạch

thành những mảng xơ vữa thực sự .
Trong suy thận mạn tính, dạng rối loạn lipid hay gặp nhất là tăng
triglyceride, gặp ở 70% các trường hợp suy thận mạn, khi mức lọc cầu thận
giảm dưới 50ml/phút hoặc ít hơn. Ngược lại nồng độ cholesterol có thể bình

13


thường, LDL-C bình thường trong khi lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) giảm
và tỷ lệ HDL-C/LDL-C cũng giảm. Giảm HDL-C liên quan đến tăng tần suất
tỷ lệ tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân được chạy thận nhân tạo chu kỳ
. Nồng độ apoAI và apoAII giảm ngay từ khi có suy thận nhẹ và cả ở các bệnh
nhân suy thận mà có lipid máu bình thường, còn apoB có thể tăng nhẹ hoặc
không tăng, đặc biệt apoC III tăng rất rõ rệt. Ngày nay người ta còn đề cập
nhiều đến lipoprotein(a), một yếu tố nguy cơ độc lập của vữa xơ động mạch
trong quần thể bình thường, yếu tố này tăng cao trong suy thận mạn.
Các nghiên cứu nước ngoài và trong nước đều cho thấy rối loạn các
thành phần lipoprotein một cách rõ ràng ở các bệnh nhân suy thận mạn tính .
Việc tìm mối liên hệ giữa các rối loạn lipoprotein và tình trạng tổn thương
mạch máu trong suy thận mạn tính rất quan trọng để góp phần định hướng
sớm cho điều trị và tiên lượng.
♦ Đái tháo đường
Xơ vữa là biến chứng thường gặp của đái tháo đường, phát triển nhanh
chóng và sớm, ảnh hưởng một cách hệ thống và rộng lớn tới thận và các vi
mạch. Tăng các sản phẩm đường hóa cuối cùng, thông qua tác hại của protein
tới đường hoặc các dẫn chất đặc biệt từ đường, giữ vai trò chính cho các rối
loạn lipid và tăng xơ vữa mạch trong đái đường. Có hiện tượng tăng sinh chất
trung gian do sự tương tác tế bào với các chất tiếp nhận đặc hiệu. Sự hình
thành các sản phẩm đường hóa cuối cùng và điều hòa quá mức chất tiếp nhận
gây khởi phát bệnh thận mạn tính. Các sản phẩm đường hóa cuối cùng gây

mạnh bình thường khác. Béo phì có thể gây suy thận do hiện tượng điều hòa
sớm quá mức một số lượng lớn các yếu tố tiền viêm (ví dụ như leptin,
interleukin, adipolectin, yếu tố TNF-α và các yếu tố tăng trưởng khác
(angiotensin II, TGF-β), dẫn tới sản xuất chất mầm gian mạch, dày màng đáy
cầu thận và ống thận, các tổn thương này sẽ gây nên xơ hóa cầu thận. Hơn
nữa, ở người béo có nguy cơ bị mắc bệnh phối hợp và có tỷ lệ chết do bệnh
tim mạch cũng như ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính. Béo phì có thể dẫn tới

15


tăng huyết áp do tăng tái hấp thu muối tại ống thận, suy giảm khả năng đào
thải natri niệu, gây nên thừa dịch và gây nên hiện tượng ép sinh lý tới thận.
Thêm vào đó, đái đường và rối loạn về lipid thường gặp ở người béo, tạo
thuận lợi thêm cho xơ vữa mạch và góp phần thúc đẩy tổn thương thận. Việc
điều trị tích cực giảm béo là rất cần thiết để cải thiện tiến triển bệnh thận gây
nên bởi hội chứng chuyển hóa .
1.2.3.2 Các yếu tố nguy cơ không kinh điển gây xơ vữa và xơ cứng mạch
liên quan tới suy thận mạn tính
Có sự phối hợp giữa yếu tố nguy cơ xơ vữa mạch kinh điển và không
kinh điển tới sự tăng trưởng xơ vữa trong bệnh thận mạn tính. Một số các yếu
tố nguy cơ xơ vữa mạch không kinh điển được thấy góp phần vào bệnh thận
mạn tính như asymmetrical dimethylarginine, homocystein và protein C
phản ứng thường có chung một cơ chế bệnh học, gây nên giảm khả năng
sinh học của NO, rối loạn chức năng nội mô hoặc suy chức năng nội mô và
yếu tố viêm.
♦ Cơ chế tế bào và dịch thể của xơ vữa trong bệnh thận mạn tính
Rối loạn chức năng nội mô, giảm khả năng sinh học của NO, tăng gánh
nặng oxy hóa, đáp ứng miễn dịch, hiện tượng xơ hóa và viêm là những yếu tố
chính gây xơ vữa mạch trong bệnh thận mạn tính .

năng nội mạc và sau cùng là hình thành mảng vữa. Thêm vào đó viêm có thể
là hậu quả của xơ vữa. Nhiều nghiên cứu cho thấy viêm có liên quan chặt chẽ
với tình trạng suy dinh dưỡng, bệnh lý tim mạch như nhồi máu cơ tim, xơ vữa
mạch và các bệnh mạch máu ngoại vi. Viêm là yếu tố tiên lượng mạnh cho tỷ
lệ tử vong do mọi nguyên nhân và do bệnh lý tim mạch ở các bệnh nhân chạy
thận nhân tạo .
Các nguyên nhân gây viêm liên quan tới suy thận gồm:(1) Sự thay đổi
sau tổng hợp của các protein, (2) Stress oxy hóa do suy thận mạn tính do sản

17


xuất các gốc tự do trong tế bào và gây hoạt hóa yếu tố tiền viêm. Ngược lại,
viêm sẽ kích thích các đại thực bào trong thận để tạo các gốc tự do. Gánh
nặng oxy hóa và viêm là nguyên nhân hoặc hậu quả của suy chức năng nội mô
trong suy thận.
Tăng stress oxy hóa xuất hiện ngay cả trước khi lọc máu. Sau lọc máu,
nguy cơ tổn thương oxy hóa các thành phần máu lưu hành vẫn tồn tại vì lọc
máu không làm giảm tổn thương oxy hóa mà thậm chí có thể làm tăng stress
oxy hóa, (3)Sự tiếp xúc của máu với màng lọc không có tính hòa hợp sinh học
cao gây hoạt hóa các bạch cầu đơn nhân lưu hành do đó gây khởi phát quá
trình viêm, (4)Sử dụng dịch lọc kém vô khuẩn hay thẩm thấu ngược các
lipopolysaccharid qua màng lọc có thể gây phản ứng viêm (5) .
♦ Homocysteine
Những nghiên cứu đã báo cáo gần đây cho thấy mối liên hệ giữa tăng
homocystein toàn phần và bệnh lý xơ vữa mạch máu động mạch vành, động
mạch cảnh và động mạch ngoại biên . Nhiều cơ chế được các tác giả trình bày
bao gồm rối loạn chức năng nội mạc, phì đại tế bào cơ trơn mạch máu, tăng
hình thành các chất oxit hoá của lipid và tăng đông máu .
* Rối loạn chức năng nội mạch máu

Hình 1.1. Mảng xơ vữa động mạch không ổn định và cơ chế nứt vỡ
Các sợi xơ có thể bị tiêu huỷ bởi matrix metalloproteinase (MMPs) và
đó chính là nguyên nhân làm mỏng vỏ bọc và vỡ nứt mảng xơ vữa. Bằng cách
đó, lõi lipid có tính đông máu mạnh, được tiếp xúc trực tiếp với máu trong
lòng mạch sẽ hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối .
- Vai trò của Nitric oxit: Nội mạc điều hoà tính thấm và trương lực
mạch máu qua vai trò quan trọng của nitric oxit, yếu tố dãn mạch có nguồn
gốc nội mô được tạo từ phản ứng ly giải L-arginine có đặc tính kháng huyết
khối, ức chế sự kết dính, hoạt hoá và kết tập tiểu cầu. Tăng homocystein gây
tăng tổng hợp và phóng thích các gốc oxy tự do và tăng thoái giáng nitric oxit.
Mất cân bằng nội bào giữa nitric oxit và các gốc tự do đưa đến rối loạn chức
năng nội mạc .

19


- Chết tế bào chương trình: Thực nghiệm nuôi cấy nội mạc mạch máu
nhỏ của tim chuột trong môi trường có nồng độ homocystein khác nhau và
thời gian khác nhau cho thấy: tăng homocystein qua trung gian các oxy phản
ứng làm mất khả năng xuyên màng ti lạp thể, giải phóng cytochrome-c và
hoạt hoá caspase-9 và caspase-3 gây chia cắt protein nhân Poly ADP-Ribose
Polymerase (PARP) và phá vỡ DNA trong nhiễm sắc thể nhân tế bào dẫn đến
chết tế bào chương trình .
- Stress oxy hoá: Trong nghiên cứu khảo sát cơ chế ở mức phân tử của
homocystein trên stress oxy hoá và giảm hoạt tính sinh học của nitric oxit ở tế
bào nội mạc vi mạch máu tim, các tác giả Tyagi N, Sedoris KC nuôi cấy tế
bào nội mạc vi mạch máu tim trong môi trường chứa homocystein 0-100
µmol thời gian 0-24 giờ và định lượng những thụ thể hoạt hoá protease
(protease-activated receptors PARs), thioredoxin, men tổng hợp NO nội mạc
(endothelial nitric oxit synthase), NADPH oxidase, dimethylargininedimethylaminohydrolase (DDAH), men sinh tổng hợp NO (inducible nitric

thiolactone bị nuốt bởi đại thực bào trong thành mạch máu và trở thành tế bào
bọt. Các tế bào bọt này cũng như homocystein kích hoạt các dạng oxy phản
ứng gây nên sự tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch .
Như vậy, homocystein hoạt động như yếu tố bệnh nguyên xơ vữa thông
qua sự thúc đẩy chemokin, các dạng oxy phản ứng tạo ra sản phẩm oxit hóa
LDL- C và bằng cách ấy biến đổi mảng xơ vữa ổn định thành tổn thương
không ổn định dễ gây tắc mạch và homocystein còn tác động qua đường
N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAr) làm tăng phì đại lớp áo giữa và
trong của thành mạch máu .

21


* Thuyên tắc huyết khối
Cơ chế gây đông máu của homocystein chưa biết rõ ràng, có thể bao
gồm hiện tượng stress oxy hóa, giảm phản ứng methyl hóa protein và DNA
cũng như tác động của các chất tiền viêm.
Thực nghiệm trên tế bào nội mạc được nuôi cấy cho thấy tế bào nội
mạc điều hòa cơ chế chống đông bao gồm thrombodulin – protein C và chu
trình chống đông heparin-like glycosaminoglycan – Antithrombin III. Ngoài
ra, còn có chức năng ly giải fibrin thông qua trung gian yếu tố hoạt hóa
plasminogen mô (t-PA) cũng như ảnh hưởng đến sự lắng đọng của các chất
dưới nội mạc và tăng sinh tế bào cơ trơn. Các cytokin có hoạt tính miễn dịch
và gây viêm mạnh, có tác dụng ngăn cản hoạt động các chất chống đông
thông qua giảm throbomodulin bề mặt tế bào và phức hợp heparin-like ở tế
bào nội mạc. Những cơ chế này góp phần thành lập cục máu đông và bệnh lý
mạch máu liên quan đến đáp ứng viêm .
Sự tích lũy nhanh chóng homocystein liên quan đến sự hình thành
huyết khối theo nhiều cơ chế như tăng yếu tố mô, giảm quá trình chống đông
máu, tăng hoạt tính tiểu cầu, tăng tạo thrombin, thúc đẩy yếu tố V hoạt hóa,