BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ VÂN ANH

“Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng,
cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA
KHÓA 2009 – 2015

NGƯỜI HƯỚNG DẪN
ThS.Bs TRẦN THỊ MÙI

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
- Ths.Bs Trần Thị Mùi – Giảng viên bộ môn Dị ứng - MDLS Trường
Đại học Y Hà Nội đã quan tâm, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập, và đã
gợi ý, hướng dẫn, chỉ bảo tôi hoàn thành khóa luận này.
- PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn – Giám đốc Trung tâm Dị ứng – MDLS
Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ môn Dị ứng Trường đại học Y Hà Nội,
đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong khi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Trường Đại học Y Hà Nội.

ANA

Antinuclear antibodies

ANCA

Antineutrophil cytoplasmic antibodies

Anti-Sm

Anti Smith

APS

Anti phospholipid syndrome

dsDNA

Double stranded deoxyribonucleic acid

ELISA

Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay

HCTH

Hội chứng thận hư

IIF


SLE

Systemic Lupus Erythematous

SLEDAI

Systemic Lupus Erythematous Disease Activities Index

SS-A

Sjogren syndrome A

SS-B

Sjogren syndrome B

ST

Suy thận

VCT

Viêm cầu thận


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1

Bảng 3.5: Thay đổi XN tế bào máu ngoại vi ở bệnh nhân lupus .................... 35
Bảng 3.6: Thay đổi XN sinh hóa máu ở bệnh nhân SLE ................................ 36
Bảng 3.8: Kháng thể ANA anti dsDNA ở bệnh nhân SLE ............................. 39
Bảng 3.9: Kiểu xuất hiện ANA và dsDNA ..................................................... 39
Bảng 3.10: Tỷ lệ dương tính ANA và anti-dsDNA trong một số biểu hiện cận lâm sàng . 40
Bảng 3.11: Tổn thương tâm, thần kinh và anti-dsDNA .................................. 40
Bảng 3.13: Tương quan giữa protein niệu 24h và hiệu giá ds-DNA .............. 41
Bảng 3.14: Mối tương quan C3, C4 & anti-dsDNA ....................................... 42
Bảng 3.16: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xét nghiệm antiRNP (n=45) ..................................................................................................... 48
Bảng 3.17: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xét nghiệm
antiphospholipid (n=49) .................................................................................. 49


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới và tuổi .......................................... 31
Biểu đồ 3.2: Lý do vào viện ............................................................................ 32
Biểu đồ 3.3: Tổn thương thận ở bệnh nhân lupus ........................................... 37
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ dương tính một số tự kháng thể ........................................ 38
Biểu đồ 3.5: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa Protein niệu và hiệu giá antidsDNA ............................................................................................................. 42
Biểu đồ 3.6: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa C3 và anti-dsDNA ............ 44
Biểu đồ 3.8: Mối liên quan giữa tỉ lệ xuất hiện của ANA và dsDNA với một
số biểu hiện đợt cấp (theo SLEDAL) .............................................................. 45
Biểu đồ 3.9: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa anti-dsDNA và SLEDAI................ 48
 Mối liên quan với các triệu chứng đợt cấp: .............................................. 58

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Kháng thể kháng nhân ANA ........................................................... 11
Hình 1.2. Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA ............................................... 12


Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh lupus
Lupus đã được biết đến từ đầu thế kỷ XIX nhưng mới chỉ được coi là
bệnh ngoài da không nguy hiểm. Theo tiếng Latinh lupus có nghĩa là “chó
sói”, xuất phát từ việc người bệnh có ban đỏ ở mặt giống như hình vết cắn của
chó sói [4] [5].
Cazenave là người đầu tiên thông báo các đặc điểm lâm sàng thể ngoài
da của bệnh lupus. Năm 1828, Bieche miêu tả “ban đỏ rải rác đối xứng” phân
biệt lupus “tổn thương sâu” với “tổn thương bề mặt”. Năm 1845, Hebra mô tả
tổn thương ngoài da như hình cánh bướm mặt. Kaposi chia bệnh lupus thành
2 thể lâm sàng: lupus dạng đĩa và lupus dạng lan tỏa [6] [7].
Những năm sau, Besnier, Hebra (1891) đã nghiên cứu và bổ sung một
số đặc điểm lâm sàng về những biến chứng nội tạng của bệnh nhân lupus.
Năm 1895 – 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn thân
của bệnh SLE: viêm khớp, viêm phổi, các biểu hiện ở thận và hệ thần kinh…
Đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc và ngoại tâm
mạc trong nhóm bệnh có ban đỏ xuất hiện.
Năm 1935, Klemperer và các cộng sự nghiên cứu thấy tần suất xuất
hiện cao của triệu chứng viêm màng phổi và viêm màng trong tim cùng
những tổn thương thoái hóa dạng tơ huyết. Đến năm 1942, Klemperer và
Bachs đã đưa ra hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo.
Năm 1948, Hargraves và cộng sự phát hiện ra tế bào LE hay còn gọi là
tế bào Hargaves. Năm 1950, Haserisk đã chứng minh sự có mặt của yếu tố
LE có vai trò quan trọng trong hình thành tế bào LE, từ đó quan điểm về một
bệnh tự miễn hình thành. Năm 1957, Cepellina và Silignren đã phát hiện ra
kháng thể ANA nhờ kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang [7].


3
Dubois đã đưa ra định nghĩa: Bệnh lupus là một hội chứng nguyên

- Kháng thể kháng nhân (ANA) có độ nhạy cao tới 90% nhưng độ đặc hiệu thấp.
- Kháng thể kháng ADN tỷ lệ gặp là 60-70%, độ đặc hiệu cao.
- Kháng thể kháng Histone: gặp trong các trường hợp lupus do thuốc.
- Kháng thể kháng nucleoprotein không hòa tan.
 Kháng thể kháng các kháng nguyên hòa tan.
- Kháng thể kháng Sm tỷ lệ gặp là 30 - 40%.
- Kháng thể kháng RNP có độ nhậy và độ đặc hiệu khá cao.
- Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh lupus ban đỏ
hệ thống, 60% trong hội chứng Sjogren - Gougerout. Rất đặc hiệu để chẩn
đoán lupus bẩm sinh.
 Kháng thể kháng các tế bào
- Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính với tỷ lệ
60% trong bệnh lupus và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng.
- Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Chủ yếu là
lympho bào bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung tính.
- Kháng thể kháng tiểu cầu: Biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và
vừa; có thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.
 Kháng thể kháng phospholipd: Trên lâm sàng được biểu hiện bằng
phản ứng giang mai dương tính giả.
 Kháng thể kháng vi cơ quan
- Kháng thể kháng ribosom: khi xuất hiện thường có biểu hiện tâm thần.
- Kháng thể chống bộ máy Golgi: rất ít gặp.
1.2.1.2 Phức hợp miễn dịch
Sự kết hợp giữa tự KT và tự KN sẽ tạo thành PHMD. Các PHMD này
lắng đọng tại các tổ chức, kích thích các phản ứng miễn dịch gây ra hiện


5
tượng viêm và hóa ứng động bạch cầu đến thực bào và hoạt hóa bổ thể dẫn
đến cố định trên màng tế bào đích và hậu quả là sự tiêu hủy tế bào.

và tạo nên sự hình thành KN – KT, đồng thời có tác dụng trên hệ thống miễn
dịch tế bào, trái lại androgen có tính ức chế miễn dịch, đối kháng với một số
tác dụng tăng cường điều hòa của estrogen liên quan tới miễn dịch dịch thể.
Mức độ tăng hoặc giảm hormon giới tính có thể ảnh hưởng biểu hiện của
bệnh thông qua tác dụng điều tiết miễn dịch [4].
Prolactin gần đây cũng được coi là hormon có tác dụng kích thích miễn
dịch nhưng sự liên quan chưa được nghiên cứu nhiều. Quá trình thai nghén
ảnh hưởng rõ ràng đến sự phát sinh bệnh, đặc biệt là 3 tháng cuối của thời kỳ
mang thai.
1.2.2.3

Yếu tố mắc phải

- Tia cực tím: Tia cực tím gây ra sự cảm ứng Eoitop kháng kháng
nguyên trong da, sự giải phóng các thành phần nhân khi các tế bào da bị hủy
hoại hoặc là sự rối loạn kháng nguyên của các tế bào miễn dịch trên da.
- Thuốc: Thuốc có vai trò như một hapten, gắn với protein tạo nên
kháng nguyên hoàn chỉnh, từ đó kích thích cơ thể tạo ra các tự kháng thể. Một
số thuốc được đề cập: các thuốc điều trị lao (INH, Rifamicin), hạ áp
(Hidralazin, Procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc chống thụ thai…
- Virus: Khi so sánh những người trẻ tuổi bị lupus với những người lành
thì thấy tần suất huyết thanh nhiễm Epstein – Barr tăng lên rõ rệt. Đã có giả
thiết coi virus như một yếu tố khởi phát gen có thể gây rối loạn hệ miễn dịch.
1.2.2.4 Yếu tố tâm thần kinh:
Ảnh hưởng của stress và các yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu quả của
SLE mà còn có thể là tác nhân gây nên SLE. Sự tồn tại mối quan hệ sinh lý chặt
chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống miễn dịch đã được xác định đầy đủ.


7

Tổn thương thận trên hình ảnh sinh thiết thận gồm: [1]
-

Typ 1: viêm cầu thận gian mạch tối thiểu.

-

Typ 2: viêm thận gian mạch tăng sinh.

-

Typ 3: viêm cầu thận ổ.

-

Typ 4: viêm cầu thận lan tỏa >50% cầu thận.

-

Typ 5: viêm cầu thận màng.

-

Typ 6: viêm cầu thận lupus xơ hóa lan tỏa.
Trên lâm sàng tổn thương thận được biểu hiện bằng:

 Viêm cầu thận cấp: Phù, đái máu đại thể hoặc vi thể, tăng huyết áp, protein niệu.
 Hội chứng thận hư: [1]
-


- Hội chứng Raynaud.
- Tổn thương mạch vành.
- Tăng huyết áp.
- Huyết khối tĩnh mạch: 8 - 20 %, dễ gây tắc mạch, thường liên quan tới
chất chống đông lưu hành [13].
1.3.6 Biểu hiện ở hô hấp
-

Viêm màng phổi: có thể bị một hoặc hai bên, gặp trong thời kỳ tiến

triển của bệnh với tỉ lệ 25 – 50%. Có khi tràn dịch màng phổi, số lượng
dịch thường không nhiều.
-

Tổn thương nhu mô: khó phát hiện.

-

Viêm phổi lupus: triệu chứng rất ồn ào, cấp tính nhưng tỉ lệ không cao.

-

Chảy máu phế nang: là tổn thương rất nặng gây suy hô hấp cấp dẫn tới

tử vong nhanh, X-quang có hình phổi trắng.
1.3.7 Biểu hiện thần kinh, tâm thần
Đau đầu, co giật kiểu thần kinh toàn thể hoặc cục bộ là những triệu
chứng hay gặp. Đáp ứng tốt với thuốc chống co giật và corticoid. Rối loạn
tâm thần là biểu hiện nặng của bệnh, tiên lượng xấu. Ngoài ra có thể gặp viêm
não, viêm màng não, hội chứng viêm tủy cắt ngang.

quang (MDHQ) người ta có thể sử dụng KN là lát cắt tổ chức cầu leuco…
Hay dùng nhất là tế bào biểu mô người (Hep-2). Nghiên cứu hình ảnh phát
quang của nhân người ta thấy có 3 dạng:
 Dạng lốm đốm: do KT kháng nhiều loại nuceoprotein hòa tan.
 Dạng phát quang ở ngoại vi: thể hiện sự có mặt của Kt kháng DNA.
 Dạng hạt nhân: thể hiện sự có mặt của KT kháng ribo-nucleo-protein.


11

Hình 1.1. Kháng thể kháng nhân ANA
Khi có mặt ANA trong huyết thanh thường gặp nhất là dạng đồng nhất
và lốm đốm. KT kháng nhân được tìm thấy gồm các lớp globulin miễn dịch:
IgG, IgM, IgA. Nhưng nói chung ANA của lớp IgG có liên quan chặt chẽ với
tiến triển bệnh SLE.
Tình trạng lâm sàng liên quan: ANA tìm thấy trong hầu như các
nhóm bệnh nhân SLE và có ích trong sàng lọc nhưng không đặc hiệu. ANA
hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởng thành khỏe mạnh. Độ nhạy của xét
nghiệm ANA trong bệnh lupus rất cao 90 - 95%. Vì vậy, nếu ANA âm tính có
giá trị rất tốt để loại trừ SLE.
Chỉ định: Sàng lọc và khi có nghi ngờ SLE, lupus do thuốc, bệnh
MCTD và xơ cứng bì. ANA có vai trò tiên lượng nếu bệnh nhân có hội chứng
Raynaud đơn độc xác định nguy cơ mắc xơ cứng bì đến 95%.
1.4.2 Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA [2] [15]
Định nghĩa: Phân tử DNA gồm 2 chuỗi polynucleotide song song quấn
xung quanh một trục. Mỗi chuỗi polinucleotide gồm các phân tử nucleotide
liên kết với nhau bởi liên kết cộng hóa trị. Giữa hai chuỗi liên kết với nhau
bởi liên kết bổ sung. Các quyết định KN có mặt trên DNA thể B và DNA thể
Z. KT kháng DNA có 3 type:
 KT typ I: Tương tác trực tiếp với chuỗi xoắn kép của DNA (DNA dạng Z)

Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA. Phương pháp MDHQ gián
tiếp kháng thể kháng Sm hoặc RNP cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm đốm.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Kháng thể kháng Sm đặc hiệu cao
cho SLE (98 – 99%) tuy nhiên chỉ xuất hiện 10 - 40% ở các bệnh nhân SLE.
KT kháng RNP xuất hiện khoảng 30 - 40% số bệnh nhân SLE. KT kháng
RNP xuất hiện trong SLE và bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD). Tần suất
xuất hiện 2 kháng thể này trong các bệnh khác là rất thấp. 100% bệnh nhân
MCTD có KT kháng RNP.
Chỉ định: Nếu tình trạng lâm sàng nghi ngờ SLE hoặc bệnh mô liên kết
hỗn hợp MCTD và khi ANA dương tính bằng xét nghiệm MDHQ gián tiếp.
1.4.4 Kháng thể kháng Ro – SSA và kháng La – SSB
Định nghĩa: Kháng nguyên Ro (cũng được hiểu như là Sjogren
syndrome A hoặc SS-A) và La (SS-B hoặc Sjogren syndrome B).
Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA và immunoblot. Trên
xét nghiệm ANA bằng IFF hình ảnh lên màu của kháng thể kháng Ro/SS-A
và La/SS-B là hình ảnh dạng đốm ở nhân tế bào.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Ở bệnh nhân SLE, KT kháng Ro biểu
hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng nhạy cảm ánh sáng, lupus bán
cấp và tổn thương phổi kẽ. Sự truyền tự KT này từ mẹ sang con qua nhau thai
xuất hiện và có vai trò quan trọng trong bệnh học của lupus da sơ sinh và
block tim hoàn toàn bẩm sinh. KT kháng Ro biểu hiện khảng 75% bệnh nhân
bị hội chứng Sjogren nguyên phát nhưng chỉ gặp 10-15% ở bệnh nhân viêm


14

khớp dạng thấp và hội chứng Sjogren thứ phát.
KT kháng La xuất hiện hầu hết cùng với KT kháng Ro, ở hội chứng
Sjogren nguyên phát khoảng 40-50%, ở SLE 10-15%, block tim hoàn toàn
bẩm sinh 90% và lupus da sơ sinh 70%.

 Nghi ngờ bệnh nhân có hội chứng APS nguyên phát (bệnh nhân dưới
45 tuổi với tình trạng tắc mạch tái phát động mạch hoặc tĩnh mạch, sẩy thai
liên tiếp, tổn thương tâm thần kinh…).
 Nghi ngờ hội chứng APS thứ phát ở bệnh nhân biến chứng mạch máu
ở bệnh nhân SLE hay các bệnh mô liên kết khác.
 Giảm tiểu cầu tái phát mà không rõ nguyên nhân.
1.4.6 Kháng thể kháng Jo – 1
Định nghĩa: Kháng thể Jo-1 kháng lại enzyme tổng hợp Histidyl –
tRNA, một enzyme của bào tương.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Kháng thể Jo-1 gặp trong bệnh nhân
viêm da cơ tự miễn hoặc bệnh lý viêm da cơ trong bệnh cảnh bệnh hỗn hợp
mô liên kết. Giá trị đặc hiệu chẩn đoán của Jo-1 đạt gần 100%. Độ nhạy trong
chẩn đoán của kháng thể kháng Jo-1 dao động từ 24-30% (18-46% ở bệnh
viêm đa cơ) ở người trưởng thành. Trong viêm cơ thanh thiếu niên, kháng thể
Jo-1 hiếm khi được tìm thấy.
Kháng thể Jo-1 còn để chẩn đoán phân biệt: hầu hết các bệnh nhân viêm
cơ có kháng thể Jo-1 lưu hành được gọi là hội chứng kháng enzyme tổng hợp
(anti –synthetase syndrome). Tỷ lệ lưu hành kháng thể Jo-1 trong bệnh lý phối
hợp viêm cơ và xơ hóa phế nang khoảng 60%.
Kháng thể Jo-1 cũng có vai trò là yếu tố tiên lượng: Bệnh nhân viêm da
cơ có kháng thể Jo-1 thường tình trạng lâm sàng nặng hơn, tái phát nhiều hơn
và tiên lượng xấu hơn. Bệnh phổi kẽ biểu hiện ở trên 70% bệnh nhân viêm da
cơ có kháng thể Jo-1 lưu hành.


16
Chỉ định: Khi nghi ngờ hội chứng anti – synthetase syndrome, chẩn
đoán phân biệt viêm cơ, chẩn đoán phân biệt các dạng viêm phế nang xơ hóa.
1.4.7 Kháng thể kháng Scl – 70 [14] [17]
Định nghĩa: KT Scl-70 xuất hiện ở bệnh nhân xơ cứng bì và hiếm khi

đường mật nguyên phát. Chảy máu phế nang .
1.4.9 Kháng thể kháng histone [3]
Định nghĩa: Kháng nguyên histone là một cấu trúc tham gia cấu tạo
nhiễm sắc thể, gồm 5 thành phần chính: H1, H2A, H2B, H3, H4. Kháng thể
kháng histon kháng lại các cấu trúc này.
Phương pháp phát hiện: ELISA là phương pháp đáng tin cậy để phát
hiện kháng thể kháng histon, tuy nhiên cần phân biệt kháng thể IgG hay IgM
mới có giá trị chẩn đoán, vì thế thường dùng phương pháp MDHQ gián tiếp.
Tình trạng lâm sàng: Trong thực tế, các kháng thể chống H2A-H2b là
một xét nghiệm nhạy cảm trong SLE do thuốc. Khoảng 96% số bệnh nhân
SLE gây ra bởi procainamide và 100% bệnh nhân SLE gây ra bởi penicillamine,
isoniazid, methyldopa có kháng thể anti-histone. Tuy nhiên, nó cũng có mặt
trong SLE tự phát, trong bệnh viêm khớp dạng thấp, hội chứng Felty, hội
chứng Sjogren, xơ cứng toàn thân, xơ gan mật tiên phát, bệnh truyền nhiễm
(bao gồm nhiễm HIV), và các rối loạn thậm chí thần kinh như bệnh
Alzheimer và chứng mất trí. Các kháng thể anti-histone được tìm thấy ở 10%
bệnh nhân SLE và trong 40% bệnh nhân xơ cứng toàn thân. Tuy nhiên, độ đặc
hiệu của các kháng thể chống histone thấp, nó còn xuất hiện ở bệnh lý khác
gây nên do thuốc như viêm thận.
Chỉ định: Nghi ngờ lupus do thuốc.