BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------***--------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN DIỆU ÁNH THÙY AN

Nghiªn cøu nång ®é beta-hydroxybutyric
acid trong m¸u ë bÖnh nh©n ®¸I th¸o
®-êng

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009-2015


Hà Nội – 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------***--------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN DIỆU ÁNH THÙY AN

“Nghiên cứu nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở bệnh nhân
đái tháo đường

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009-2015



LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đã thực hiện quá trình làm khóa luận một cách khoa
học, chính xác và trung thực. Các kết quả, số liệu trong khóa luận này đều có
thật, thu được trong quá trình nghiên cứu của tôi và chưa được đăng tải trên
tài liệu khoa học nào.
Tôi xin chịu trách nhiệm về những số liệu mình đã đưa ra.
Hà Nội, ngày 4 tháng 6 năm 2015
Người làm khóa luận

Nguyễn Diệu Ánh Thùy An


MỤC LỤC

Trang
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng, biểu đồ, hình vẽ
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................................3
1.1. Đái tháo đường: .....................................................................................3
1.1.1. Dịch tễ của bệnh đái tháo đường:....................................................3
1.1.2. Định nghĩa đái tháo đường: .............................................................4
1.1.3. Phân loại và cơ chế bệnh sinh: ........................................................4
1.1.3.1. Đái tháo đường typ 1:...................................................................4
1.1.3.2. Đái tháo đường typ 2:...................................................................6
1.1.3.3. Đái tháo đường thai kỳ: ................................................................7
1.1.3.4. Các thể đái tháo đường khác: .......................................................7

3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm chứng: ................................................25
3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: ......................25
3.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: ......27
3.2.1. Xét nghiệm máu: ...........................................................................27
3.2.2. Xét nghiệm nước tiểu: ...................................................................28
3.3. Nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở nhóm chứng và nhóm
bệnh nhân ĐTĐ typ 1: ...................................................................................28
3.3.1. Nồng độ BHB máu ở nhóm chứng và nhóm BN ĐTĐ typ 1. …..28
3.3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu: ........29


3.4. Mối liên quan giữa BHB máu với một số chỉ số hóa sinh và biến
chứng mạn tính thường gặp ở BN ĐTĐ typ1: ..............................................30
3.4.1. Mối tương quan giữa BHB máu với nồng độ insulin máu: ..........30
3.4.2. Mối tương quan giữa BHB máu với glucose máu lúc đói: ...........31
3.4.3. Mối tương quan giữa nồng độ BHB máu và một số chỉ số khác: .33
3.4.4. Mối liên quan giữa BHB máu với ceton niệu: ..............................33
3.4.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB với biến chứng thận: ...............34
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................35
4.1. Về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: ...................................35
4.1.1. Về đặc điểm tuổi và giới: ..............................................................35
4.1.2. Về đặc điểm biến chứng thận của nhóm BN ĐTĐ typ 1: .............36
4.2. Về một số đặc điểm cận lâm sàng của BN ĐTĐ typ 1: ......................36
4.2.1. Về tỷ lệ HbA1c:.............................................................................36
4.2.2. Về nồng độ glucose máu lúc đói: ..................................................37
4.2.3. Về nồng độ insulin trong máu: ......................................................37
4.2.4. Về nồng độ C – peptid: .................................................................38
4.3. Về nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở nhóm chứng và
nhóm bệnh nhân đái tháo đường typ 1:.........................................................38
4.4. Về mối liên quan giữa nồng độ BHB với một số chỉ số hóa sinh và


beta-hydroxybutyric acid

AcAc

acetoacetat

DKA

diabetic ketoacidosis: toan ceton do đái tháo đường

LADA

latent autoimmune diabetes in adults
Đái tháo đường tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn

MODY

Maturity-onset Diabetes Young
đái tháo đường khởi phát ở người trẻ tuổi

KT

kháng thể

BN

bệnh nhân

NC



DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố kết quả ceton niệu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....28
Biểu đồ 3.2. Phân bố nồng độ BHB máu ở nhóm BN nghiên cứu ..................29
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu và
nồng độ insulin trong máu................................................................................31
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ BHB máu và glucose máu lúc đói ....32
Biểu đồ 3.5. Mối liên quan giữa nồng độ BHB máu với ceton niệu ...............33


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Sự hình thành thể ceton ......................................................................9



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính.
Bệnh có tốc độ gia tăng nhanh chóng trên thế giới, đặc biệt ở các nước đang
phát triển trong đó có Việt Nam. Theo Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế
(Internaltional Diabetes Federation-IDF): năm 1994 cả thế giới có 110 triệu
người mắc bệnh đái tháo đường. Năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh
ĐTĐ.Tới năm 2006 có 246 triệu người mắc bệnh ĐTĐ. Tới năm 2011 có 366
triệu người mắc ĐTĐ, và ước tính năm 2013 là 382 triệu người mắc ĐTĐ
[1],[2],[3].
ĐTĐ làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh và đang trở thành
gánh nặng đối với sự phát triển kinh tế và xã hội. Năm 1997, thế giới đã phải
chi ra 1030 tỷ đô la cho điều trị bệnh ĐTĐ, riêng nước Mỹ với 15 triệu người

mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong máu ở người bình
thường và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ beta-hydroxybutyric acid trong
máu với một số chỉ số hóa sinh và biến chứng mạn tính thường gặp ở
bệnh nhân đái tháo đường typ 1.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Đái tháo đường:

1.1.

1.1.1. Dịch tễ của bệnh đái tháo đường:
ĐTĐ là một trong những rối loạn chuyển hóa phổ biến nhất trên thế
giới, tỷ lệ ĐTĐ ở người lớn đang tăng nhanh trong những thập kỷ vừa qua
[5],[6]. Sự bùng nổ ĐTĐ và các biến chứng đang là thách thức lớn đối với
cộng đồng.
Theo Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF), tổng số bệnh nhân mắc ĐTĐ năm
1994 là 110 triệu người, tăng lên 151 triệu người vào năm 2000, tới năm 2006
là 246 triệu người, năm 2011 có 366 triệu người mắc ĐTĐ, ước tính năm
2013 có 382 triệu người mắc ĐTĐ, con số này dự tính tăng 55%, lên tới 592
triệu người vào năm 2035. Hầu hết các bệnh nhân ĐTĐ gặp ở các quốc gia có
thu nhập thấp và trung bình, những nơi mà sẽ có số bệnh nhân ĐTĐ tăng cao
nhất trong 22 năm tới [1],[2].
Ở Việt Nam, điều tra trên toàn quốc năm 2002 – 2003 cho thấy tỷ lệ
mắc ĐTĐ chung là 2,7%. Trong đó tỷ lệ ĐTĐ ở vùng núi cao là 2,1%, vùng

huyết, với đường huyết bất kì ≥ 11,1 mmol/L (200mg/dL).*
* Trong trường hợp tăng đường huyết không rõ ràng thì nên lặp lại
xét nghiệm để xác định chắc chắn kết quả.
1.1.3. Phân loại và cơ chế bệnh sinh:
1.1.3.1. Đái tháo đường typ 1:
Khoảng 85 – 90% bệnh nhân ĐTĐ typ 1 có cơ chế miễn dịch, là hậu
quả của quá trình hủy hoại tế bào beta theo cơ chế tự miễn. Tế bào β bị phá
hủy, thường dẫn tới thiếu insulin hoàn toàn.Các tế bào β bị phá hủy bởi chất
trung gian miễn dịch, sự phá hủy này có thể nhanh hoặc chậm.Dạng phá hủy


5

nhanh thường xảy ra ở trẻ em nhưng cũng có thể gặp ở người lớn. Dạng phá
hủy chậm hay gặp ở người lớn, gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người
lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults) [7].
Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của ĐTĐ typ 1được chia
thành các giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Bẩm chất di truyền – nhạy cảm gen
- Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn dịch
- Giai đoạn 3: Phát triển một loạt các kháng thể
- Giai đoạn 4: Tổn thương chức năng tế bào beta, được xác định bằng
test dung nạp glucose máu bằng đường tĩnh mạch
- Giai đoạn 5: Đái tháo đường lâm sàng
- Giai đoạn 6: Phá hủy hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào beta, biểu
hiện lâm sàng là đái tháo đường phụ thuộc insulin, giai đoạn này
thường có kèm theo các biến chứng.
Cũng có nhiều ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao
gồm luôn cả giai đoạn 6, giai đoạn ĐTĐ lâm sàng và các biến chứng của bệnh
[1].

ra trong suốt cuộc đời của hầu hết các đối tượng bị ĐTĐ typ 2, dẫn đến biểu
hiện tiến triển của bệnh và theo thời gian, bệnh nhân sẽ cần phải điều trị phối
hợp thuốc, thậm chí có thể bao gồm cả điều trị bằng insulin. Thiếu hụt insulin
bao gồm tình trạng khiếm khuyết khởi đầu trong tiết insulin là tình trạng mất
phóng thích insulin pha đầu và mất dạng tiết dao động của insulin.
Tăng đường huyết tham gia vào quá trình gây suy giảm chức năng tế
bào β , và được biết dưới tên gọi “ngộ độc glucose”. Tăng mạn tính các acid
béo tự do – một đặc trưng khác của ĐTĐ typ 2, có thể góp phàn làm giảm tiết
insulin và gây hiện tượng chết tế bào đảo tụy theo chương trình. Các thay đổi
mô bệnh học trong đảo Langerhans ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 lâu ngày bao gồm
tình trạng tích tụ amyloid và giảm số lượng các tế bào β sản xuất insulin.


7

Yếu tố di truyền được quy kết có vai trò đóng góp gây tình trạng kháng
insulin, nhưng có lẽ chỉ giải thích cho 50% rối loạn chuyển hóa. Béo phì, nhất
là béo bụng (tăng mỡ tạng), tuổi cao, và không hoạt động thể lực tham gia
một cách có ý nghĩa vào tình trạng kháng insulin [7].
Toan ceton hiếm khi xảy ra tự nhiên ở đái tháo đường typ 2, nếu có thì
thường liên quan đến tình trạng stress hoặc nhiễm trùng [4].
1.1.3.3. Đái tháo đường thai kỳ:
Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kì mức độ nào, khởi
phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai[7].
1.1.3.4. Các thể đái tháo đường khác:
Ngoài ra, còn có một số thể đái tháo đường đặc biệt khác, tùy thuộc vào
nguyên nhân, bao gồm: Hội chứng đái tháo đường đơn gen (như ĐTĐ bẩm
sinh hoặc ĐTĐ khởi phát ở người trẻ tuổi - MODY), bệnh lý tuyến tụy ngoại
tiết (xơ nang tụy), đái tháo đường do thuốc hoặc hóa chất (điều trị HIV/AIDS
hoặc sau cấy ghép tạng). [4],[7]

quá thấp (ví dụ như trong khi đói hoặc nồng độ insulin thấp trong bệnh ĐTĐ)
thì oxaloacetat được ưu tiên sử dụng cho quá trình tạo glucose, thay vì kết
hợp với acetyl-CoA. Sau đó acetyl-CoA được chuyển sang hình thành các thể
ceton.


9

Hình 1.1. Sự hình thành thể ceton


10

Ở người lớn khỏe mạnh, gan có khả năng sản xuất lên đến 185g các thể
ceton mỗi ngày. Quá trình này bao gồm các bước sau: β-oxy hóa acid béo để
tạo acetyl-CoA, hình thành các acetoacetyl-CoA, biến đổi acetoacetyl-CoA
thành β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) và sau đó đến
acetoacetat, và cuối cùng là biến đổi acetoacetat để tạo thành betahydroxybutyric acid [9].
Các enzym trong tế bào gan có liên quan đến sự hình thành thể
ceton.Các acyl-CoA được vận chuyển vào ty thể thông qua kênh carnitin,
được điều hòa bởi carnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1). Acetyl-CoA
carboxylase xúc tác phản ứng tạo malonyl-CoA từ acetyl-CoA. Vì malonylCoA ức chế CPT1, nên khi hoạt động của acetyl-CoA carboxylase giảm sẽ
kích thích sự vận chuyển các acid béo vào ty thể.Phản ứng tạo acetoacetylCoA từ acetyl-CoA được xúc tác bởi 3-ketothiolase.HMG-CoA được hình
thành từ acetoacetyl-CoA nhờ xúc tác của HMG-CoA synthase (MHS) của ti
thể. Bước này được kích thích bởi tình trạng đói, nồng độ thấp của insulin, và
việc tiêu thụ một chế độ ăn nhiều chất béo. HMG-CoA cũng được sản xuất từ
các acid amin như leucin, lysin, tryptophan và thông qua một quá trình enzym
riêng biệt. Sau đó HMG-CoA được phân tách thành AcAc thông qua HMGCoA lyase (HL).Acetoacetat chuyển hóa thành BHB bởi BHB dehydrogenase
(HBD), và aceton được hình thành bởi các phản ứng tự khử carboxyl của
acetoacetat.Beta-hydroxybutyrat dehydrogenase là một enzym choline phụ

carboxylase xúc tác cho quá trình chuyển đổi acetyl-CoA thành malonylCoA, làm tăng nồng độ nguyên liệu chính của quá trình sinh tổng hợp acid
béo trong gan.Nồng độ malonyl-CoA liên quan trực tiếp với tỷ lệ tổng hợp
acid béo, và tỷ lệ nghịch với tỷ lệ oxy hóa acid béo. Do vậy, malonyl-CoA
đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành thể ceton.
Insulin ức chế tạo thể ceton thông qua việc khởi phát quá trình
dephosphoryl hóa enzym lipase nhạy cảm với hormon và hoạt hóa quá trình


12

tổng hợp lipid bằng việc kích thích enzym acetyl-CoA carboxylase. Trong mô
mỡ, quá trình dephosphoryl hóa enzym lipase nhạy cảm với hormon sẽ làm
giảm phân giải triglycerid thành acid béo và glycerol, do đó làm giảm nguyên
liệu cho quá trình tạo thể ceton. Thêm vào đó, dưới tác dụng của insulin lên
acetyl-CoA carboxylase làm tăng malonyl-CoA, do đó cũng làm giảm acid
béo bị oxy hóa cho quá trình tạo thể ceton.
Glucagon kích thích tạo thể ceton bằng cách kích hoạt quá trình
phosphoryl hóa cả lipase và acetyl-CoA carboxylase thông qua AMP vòng
phụ thuộc protein kinase.Tại mô mỡ, sự phosphoryl hóa lipase kích thích giải
phóng các acid béo từ triglycerid, glyceryl khuếch tán ra khỏi mô mỡ vào máu
để vận chuyển tới gan. Các acid béo tự do vào máu liên kết với albumin để
hấp thu và chuyển hóa ở các mô khác như tim, cơ xương, thận, gan. Tại gan,
sự phosphoryl hóa acetyl-CoA carboxylase làm giảm malonyl-CoA, do đó
kích thích các acid béo vào ti thể, làm tăng nguyên liệu cho quá trình tạo thể
ceton.
Enzym HMG-CoA synthase (MHS) của ti thể gan là enzym chủ yếu
thứ ba liên quan đến sự hình thành thể ceton. Hoạt động của enzym này tăng
lên trong tình trạng đói hoặc một chế độ ăn nhiều chất béo, và giảm đi bởi
insulin. MHG tăng hoạt động sẽ dẫn tới tăng tạo thể ceton [9].
Các thể ceton là những acid hữu cơ có thể di chuyển tự do qua màng tế