BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN LỆ THỦY

HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ
NỘI TIẾT ĐỐI VỚI PHỤ NỮ
MÃN KINH DO PHẪU THUẬT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH- 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN LỆ THỦY

HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ
NỘI TIẾT ĐỐI VỚI PHỤ NỮ
MÃN KINH DO PHẪU THUẬT

Chuyên ngành: Phụ khoa
Mã số: 62.72.13.05

1.3. Tổng quan về mãn kinh do phẫu thuật cắt hai buồng trứng ............ 13
1.4. Thang điểm đánh giá rối loạn mãn kinh MRS ................................ 15
1.5. Điều trò nội tiết mãn kinh ................................................................. 17
1.5.1. Một số nguyên tắc của điều trò nội tiết mãn kinh ................. 17
1.5.2. Lợi ích của điều trò nội tiết mãn kinh .................................... 21
1.5.3. Nguy cơ…………………………………………………………………………………………………….. 24
1.5.4. Nhu cầu của liệu pháp nội tiết thay thế trên phụ nữ mãn kinh
do phẫu thuật ................................................................................... 26
1.5.5. Các phác đồ điều trò nội tiết mãn kinh .................................. 28
1.5.6. Biệt dược premarin ................................................................ 35
1.5.7. Tình hình sử dụng nội tiết ở phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật 35
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 37
2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 37
2.2. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................... 37
2.3. Tiêu chuẩn nhận và loại trừ ............................................................. 38


2.4. Biến số nghiên cứu ........................................................................... 40
2.5. Phương pháp tiến hành ..................................................................... 45
2.6. Phân tích số liệu ............................................................................... 50
2.8. Y đức ................................................................................................ 52
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ......................................................................... 53
3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu .......................................... 55
3.2. Hiệu quả của điều trò nội tiết ở phụ nữ mãn kinh sau phẫu thuật ... 63
3.3. Tác dụng không mong muốn ............................................................ 76
3.4. Phân tích các yếu tố liên quan với hiệu quả điều trò ....................... 78
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...................................................................... 83
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ..................................... 83
4.2. Hiệu quả của điều trò nội tiết ở phụ nữ mãn kinh sau phẫu thuật ... 86
4.2.1. Đối với triệu chứng vận mạch ............................................... 86

Dihydroepiandrostenedione

DHAS

Dihydroepiandrostenedione Sulfate

ERT

Estrogen Replacement Therapy

ET

Estrogen therapy

FDA

Food and Drug Administration-Cơ Quan Thuốc Và Thực Phẩm
Của Mỹ

HT

Hormon therapy

IMS

International Menopause Society

MK

Mãn kinh


WHI

World Health Initiative


BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH
-Mãn kinh

Menopause

-Tiền mãn kinh/ giai đoạn chuyển tiếp

Perimenopause/ menopause
transition

-Sau mãn kinh, hậu mãn kinh

Postmenopause

-Mãn kinh sớm

Premature menopause

-Mãn kinh nhân tạo

Induced menopause

-Mãn kinh do phẫu thuật


Estrogen và Progesteron liên tục

therapy

-Phác đồ liệu pháp nội tiết Estrogen

Unopposed estrogen therapy/

đơn độc

Estrogen therapy

-Liệu pháp nội tiết

Hormon therapy

-Phác đồ điều trò phối hợp Estrogen

Combined estrogen-progesteron

và Progesteron

therapy

-Nghiên cứu can thiệp trên một nhóm,

Before-and-after study design

so sánh trước và sau điều trò



7.

Bảng 3.4. Các đặc điểm về số con .................................................. 58

8.

Bảng 3.5. Lí do mổ phụ khoa .......................................................... 59

9.

Bảng 3.6 Tỉ lệ mức độ rối loạn vận mạch của các đối tượng
nghiên cứu tại thời điểm trước điều trò ..................................... 61

10. Bảng 3.7. Tỉ lệ mức độ rối loạn tâm lí của các đối tượng nghiên
cứu tại thời điểm trước điều trò ................................................. 62
11. Bảng 3.8. Tỉ lệ thay đổi triệu chứng vận mạch sau điều trò CEE
trên phụ nữ mãn kinh phẫu thuật .............................................. 65
12. Bảng 3.9. Mức độ rối loạn vận mạch tại thời điểm trước và sau
điều trò CEE trên phụ nữ mãn kinh phẫu thuật .............................. 68
13. Bảng 3.10. Tỉ lệ thay đổi triệu chứng vận mạch sau điều trò CEE
trên phụ nữ mãn kinh phẫu thuật ................................................... 72
14. Bảng 3.11. Mức độ rối loạn tâm lí tại thời điểm trước và sau điều
trò CEE trên phụ nữ mãn kinh phẫu thuật ...................................... 74


15. Bảng 3.12. Tỉ lệ tác dụng không mong muốn ................................. 77
16. Bảng 3.13. Các yếu tố liên quan với hiệu quả điều trò triệu chứng
bốc hoả ........................................................................................... 79
17. Bảng 3.14. Yếu tố liên quan với hiệu quả điều trò triệu chứng

6.

Hình 1.6. Phác đồ phối hợp Estrogen và Progestin dùng liên tục. ......... 30

7.

Hình 1.7. Phác đồ Estrogen đơn độc liên tục. ......................................... 31

8.

Hình 1.8. Phác đồ Estrogen liên tục phối hợp Progesterone theo chu kì
dài ....................................................................................................... 32

9.

Hình 1.9. Công thức hóa học của các chất thành phần Premarin ........... 35

10. Sơ đồ 1.1. Hướng dẫn tiếp cận điều trò phụ nữ mãn kinh ....................... 33
11. Sơ đồ 2.1. Các bước tuyển chọn bệnh nhân vào nghiên cứu .................. 47


12. Sơ đồ 3.1. Quá trình tuyển chọn và theo dõi các đối tượng nghiên cứu 54
13. Biểu đồ 3.1. Tần suất tuổi của đối tượng tham gia nghiên cứu .............. 57
14. Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ triệu chứng rối loạn vận mạch mức độ trung bình
nặng ở thời điểm trước và sau điều trò ................................................... 64
15. Biểu đồ 3.3. Biểu đồ biểu diễn đáp ứng theo thời gian của rối loạn
vận mạch với điều trò CEE trên phụ nữ mãn kinh phẫu thuật ........... 66
16. Biểu đồ 3.4. Biểu đồ box plot biểu diễn giá trò của điểm số khác biệt
mức độ triệu chứng vận mạch sau điều trò CEE trên phụ nữ mãn kinh
phẫu thuật. (N=250) .............................................................................. 69

tức, điều này hoàn toàn khác hẳn với những phụ nữ mãn kinh tự nhiên
với thời kì chuyển tiếp thích nghi dần là giai đoạn tiền mãn kinh[15].
Triệu chứng vận mạch là một than phiền chủ yếu và có ảnh hưởng
rõ ràng lên chất lượng cuộc sống của người mãn kinh. Trong nhiều công


2

trình nghiên cứu như Nghiên Cứu Nội Tiết estrogen/ progestin Và Tim
Mạch (The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study- HERS) và
Nghiên Cứu của Tổ Chức Sức Khỏe Phụ Nữ (World Health InitiativeWHI), rối loạn vận mạch là lý do chính để người phụ nữ lưu tâm và bắt
đầu quyết đònh dùng nội tiết điều trò mãn kinh[64, 69]. Mặt khác, các
triệu chứng rối loạn vận mạch, bốc hỏa, đổ mồ hôi là nguyên nhân tiên
phát dẫn đến mất ngủ và thay đổi tính tình như mệt mỏi, cáu gắt, trầm
cảm, lo lắng... Và tất cả những tác động tiêu cực này cùng với thay đổi
về tiết niệu, sinh dục dẫn đến suy giảm về chất lượng cuộc sống, quan
hệ xã hội, việc làm ... Trong quá khứ, người phụ nữ có xu hướng “thích
nghi với triệu chứng” nhưng bây giờ đã có những phương pháp đđđiều trị
để giảm triệu chứng mục đích cải thiện cuộc sống. Do đđó, nếu tìm được
phương cách điều trò các rối loạn cấp bách sẽ giúp nâng cao chất lượng
cuộc sống tuổi mãn kinh. Một phương pháp cho hiệu quả ngay là dùng
nội tiết.
Qua nhiều thập kỉ, mặc dù y học chứng cứ đã có các công trình
quan sát về việc sử dụng nội tiết cho người mãn kinh, đặc biệt là mãn
kinh sau phẫu thuật nhưng việc chấp nhận lợi ích thật sự của việc sử
dụng nội tiết ở nhóm phụ nữ này vẫn còn chưa thống nhất. Với các
nghiên cứu chủ yếu được thực hiện ở các nước phát triển, thập kỷ vừa
qua là thời gian đánh dấu sự dao động lớn về quan niệm sử dụng
LPNTTT tuổi mãn kinh. Tháng 7, năm 2002 với bài báo công bố trên
JAMA kết quả nghiên cứu của WHI về tác dụng bảo vệ mạch vành của


4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1) Xác đònh hiệu quả của điều trò estrogen liên hợp trong thời gian 6
tháng với các triệu chứng rối loạn vận mạch, tâm lí của phụ nữ
mãn kinh do phẫu thuật.
2) Xác đònh các yếu tố liên quan với hiệu quả điều trò estrogen liên
hợp.
3) Xác đònh tỉ lệ tác dụng không mong muốn của điều trò estrogen
liên hợp trong thời gian 6 tháng.


5

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐỊNH NGHĨA- PHÂN LOẠI MÃN KINH
Có 2 loại mãn kinh xếp loại dựa trên nguyên nhân.
1. Mãn kinh tự nhiên: là tình trạng chấm dứt kinh nguyệt xảy ra khi
người phụ nữ sống đủ đến một độ tuổi nhất đònh- là tình trạng chức năng
buồng trứng và sự sản xuất các hormon steroid giảm dẫn đến nhiều thay
đổi trên các cơ quan trong cơ thể. Các thay đổi này khác nhau trên từng
cá thể[40]
Trong giai đoạn phôi thai, sự hình thành các tế bào noãn nguyên
thủy bắt đầu khoảng tuần thứ 3 tuổi thai. Khi sinh thì giảm từ 6-7 triệu
nang noãn xuống còn 2 triệu và khi dậy thì chỉ còn lại 300,000 noãn bào.
Sự giảm số lượng nang noãn tiếp tục do sự rụng trứng và thoái triển. Số
lượng nang noãn trưởng thành và rụng trứng chỉ khoảng 400-500, số còn
lại mất đi là do thoái triển. Thời kì mãn kinh còn một số ít nang noãn

năng buồng trứng suy giảm trong suốt thời kỳ tiền mãn kinh và sau mãn
kinh dẫn đến nồng độ estrogen được sản xuất giảm. Không có estrogen
ức chế, FSH tăng 10 đến 20 lần và LH tăng khoảng 3 lần (Hình 1.1).


7

Buồng trứng cũng sản xuất chất nội tiết ức chế FSH ít đi, vì vậy nồng độ
FSH trong huyết thanh tăng lên.
Nồng độ FSH trong huyết thanh ³ 40mUI/ml là dấu hiệu cận lâm
sàng đáng tin cậy nhất để xác đònh mãn kinh. Việc đo lường estrone và
estradiol không có lợi cho việc chẩn đoán xác đònh vì lượng estrogen
trong mức độ bình thường có thể trùng lắp với nồng độ estrogen được
thấy trong mãn kinh[35]

HẠ ĐỒI

Tăng tiết

TUYẾN YÊN

GnRH
Tăng tiết FSH và LH

BUỒNG TRỨNG
Giảm đáp ứng với FSH
Giảm tiết Estradiol và Estrone

Giai đoạn TMK
Rối loạn vận mạch

androgen trong hầu hết trường hợp. Tỉ số androgen/estrogen thay đổi
nhiều sau mãn kinh. Khi tuổi càng cao sau mãn kinh, DHAS (dihydroepiandrostenedione sulfate) và DHA (dihydroepiandrostene-dione) trong
máu giảm, trái lại androstenedione, testosterone và estrogen vẫn còn
tương đối hằng đònh.
Sự biến đổi từ androstenedione thành estrogen liên quan với trọng
lượng cơ thể. Sự gia tăng sản xuất estrogen từ androstenedione khi tăng
cân có lẽ do khả năng của mô mỡ đối với sự thơm hoá androgens. Điều
này cộng với sự giảm nồng độ globulin gắn hormone sinh dục (gây ra


9

giảm nồng độ estrogen tự do) góp phần đối với mối liên quan đã biết
giữa béo phì và sự hình thành ung thư nội mạc tử cung. Do đó, trọng
lượng cơ thể có mối liên quan thuận với nồng độ estrone và estradiol
trong máu.
Sau mãn kinh một thời gian, mô buồng trứng có tính sinh steroids bò
cạn kiệt và không hình thành steroids từ hoạt động của tuyến sinh dục
mặc dù có sự gia tăng lượng FSH và LH. Trọng lượng của buồng trứng ở
tuổi mãn kinh
sống. Mặt khác, androgen có những tác dụng không mong muốn như:
mọc lông, râu trên cơ thể, trứng cá.
Chẩn đoán
Chẩn đoán mãn kinh dựa vào lâm sàng, không cần thiết làm các
xét nghiệm nội tiết. Hỏi bệnh sử cẩn thận gồm tuổi, tính chất kinh
nguyệt, triệu chứng mãn kinh và khám phụ khoa đủ để chẩn đoán mãn
kinh và có thể giúp loại trừ các nguyên nhân khác: uống rượu, cai thuốc,
u nguyên bào ưa chrom...Trong một số trường hợp cần làm thêm một số
xét nghiệm đặc hiệu khác để chẩn đoán loại trừ do nguyên nhân khác
như cường giáp...Việc hỏi bệnh sử là vô cùng cần thiết trong chẩn đoán,
nên lưu ý các yếu tố nguy cơ có liên quan đến điều trò nội tiết như ung
thư vú, thuyên tắc mạch…
1.2.2. Mãn kinh do phẫu thuật
Đối với mãn kinh tự nhiên, buồng trứng vẫn có vai trò trong cuộc
sống của người phụ nữ bởi vì chúng vẫn tiết ra một lượng nhỏ estrogen
và một lượng tương đối testosteron cho đến thậm chí 12 năm sau mãn
kinh. Ở phụ nữ cắt hai buồng trứng, các chất nội tiết chẳng những bò mất
đột ngột mà còn không có nơi để tiếp tục tiết các chất nội tiết vì buồng
trứng đã bò cắt[70].


12

Bảng 1.1. Nồng độ nội tiết trong máu. “Nguồn: Aksel.S, 2000”[8]
Tuổi sanh đẻ

Sau MK

Cắt hai BT


800-900

Testosterone (pg/ml)

400

230

110

4200±210

1970±430

1260±360

8-16

4-9

4-9

Dehydroepiandrosterone
(pg/ml)
Dehydroepiandrosterone
sulfate (mg/ngày)

Bảng 1.1 cho thấy nồng độ nội tiết ở phụ nữ mãn kinh có FSH tăng
cao, estrogen giảm thấp. Phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật có estradiol và
testosterone giảm thấp hơn phụ nữ mãn kinh tự nhiên do buồng trứng của

· Giảm nguy cơ ung thư vú
Giảm nguy cơ ung thư vú sau phẫu thuật cắt hai buồng trứng là do
giảm tiếp xúc với estrogen sau khi cắt bỏ hai buồng trứng. Theo đó, nguy
cơ được giảm phụ thuộc vào tuổi cắt hai buồng trứng. Kết quả này được
mô tả trong nghiên cứu của NHS [51]. Người ta nhận thấy có giảm xuất độ


14

ung thư vú có ý nghĩa chỉ trong nhóm phụ nữ cắt buồng trứng dưới 45 tuổi
(tỉ số hazard 0.6, khoảng tin cậy 95% 0.5 -0.7; 222 so với 315 ca / 100.000
người - năm)
· Giảm các triệu chứng khó chòu liên quan đến chức năng buồng trứng còn
hoạt động: cắt hai buồng trứng có thể giúp thuận lợi cho một số bệnh
nhân bò các chứng như: các cơn migraine hoặc động kinh liên quan chu kì
kinh nguyệt, hội chứng tiền kinh nguyệt…[53]
Bất lợi của phẫu thuật cắt hai buồng trứng
nh hưởng nội tiết do cắt hai buồng trứng thay đổi khác nhau phụ
thuộc vào tình trạng còn kinh hay mãn kinh. Tuổi mãn kinh trung bình
của phụ nữ Hoa Kì là 51 tuổi[49] và tuổi mãn kinh trung bình của phụ nữ
Việt Nam là 48 tuổi[2, 7]. Khi phẫu thuật cắt buồng trứng, không còn
nguồn estrogen được chuyển hóa từ androgen của buồng trứng, chỉ còn
rất ít estrogen được chuyển hóa từ mô mỡ.
Androgen được cho là đóng vai trò quan trọng trong hoạt động tình
dục ở phụ nữ. Kết luận này dựa trên nghiên cứu từ thực nghiệm cho thấy
khi dùng androgen trên ngưỡng sinh lí cho thấy làm tăng khả năng tình
dục ở phụ nữ. Tuy nhiên điều này còn đang được nghiên cứu thêm.
Mối liên quan giữa mãn kinh và trầm cảm còn chưa thống nhất,
đặc biệt là mãn kinh sau cắt hai buồng trứng. Một nghiên cứu đoàn hệ
lớn (n=1154)[57] cho thấy phụ nữ tiền mãn kinh sau phẫu thuật cắt hai