1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH NGA

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN VÀ
MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT MỘT SỐ CHỈ SỐ Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƢƠNG THẬN
Chuyên ngành:

NỘI TIẾT

Mã số:

62 72 01 45

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hƣớng dẫn khoa học:

PGS. TS. HOÀNG TRUNG VINH
PGS.TS. NGUYỄN THỊ BÍCH ĐÀO

HÀ NỘI – 2014


2
ĐẶT VẤN ĐỀ


(MAC) với có hay không có hội chứng thận hư và cuối cùng là suy thận mạn
tính (STMT) các giai đoạn trong đó suy thận mạn tính giai đoạn cuối phải áp


3
dụng biện pháp điều trị thay thế thận. Ngày nay bệnh thận mạn (BTM) do đái
tháo đường nói chung và suy thận mạn tính nói riêng đang trở thành vấn đề
quan tâm hàng đầu cùng với bệnh tim thiếu máu cục bộ do tần suất gặp và
mức độ nguy hiểm biến chứng [141]. Ở hầu hết các nước có nền kinh tế phát
triển thì đái tháo đường týp 2 dẫn đến suy thận mạn tính giai đoạn cuối phải
áp dụng biện pháp điều trị thay thế thận là nguyên nhân hàng đầu, chiếm 50%
trong tất cả các trường hợp [5]. Sự xuất hiện, tiến triển biến chứng thận do đái
tháo đường týp 2 liên quan đến thời gian phát hiện bệnh, số lượng các yếu tố
nguy cơ, mức độ kháng insulin và hiệu quả kiểm soát các chỉ số. Trong số các
biến chứng cơ quan đích thì tổn thương thận là biến chứng có liên quan mật
thiết nhất theo quan hệ nhân - quả thuận và nghịch với kháng insulin. Mức độ
kháng insulin có ảnh hưởng trực tiếp đến sự xuất hiện, tiến triển của biến
chứng đái tháo đường týp 2 [7].
Trong điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi đã có biến chứng
thận thường phối hợp các thuốc để kiểm soát glucose huyết thanh trong đó có
insulin [3]. Do vậy việc xác định các chỉ số kháng insulin dựa vào mối liên
quan giữa glucose và C-peptid đã loại bỏ được các yếu tố ảnh hưởng, bằng
cách sử dụng mô hình HOMA2 vi tính sẽ ước lượng được các chỉ số kháng
insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang điều trị bằng bất kỳ biện pháp
nào [33],[49]. Kháng insulin, tổn thương thận và hiệu quả kiểm soát các chỉ
số ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 là những nội dung liên quan có cơ sở
khoa học và ý nghĩa thực tiễn trong điều trị, tiên lượng bệnh. Đề tài nghiên
cứu nhằm hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát sự biến đổi và mối tương quan giữa kháng insulin với mức độ
tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận.

bệnh động mạch vành, chứng gai đen hoặc buồng trứng đa nang [18], [87].
Kháng insulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây bệnh ĐTĐ týp 2, xuất hiện
trước khi phát hiện bệnh từ 10 đến 12 năm.


5
1.1.2. Phương pháp xác định kháng insulin
Kháng insulin là một khái niệm thể hiện sự gia tăng nồng độ insulin và
giảm nhạy cảm insulin của cơ quan đích. Chính vì vậy, kháng insulin còn gọi
là cường insulin. Kháng insulin có thể được xác định dựa vào biến đổi của
insulin trong mối liên quan với các yếu tố nội, ngoại sinh. Có nhiều phương
pháp xác định kháng insulin mà việc áp dụng các phương pháp tùy thuộc vào
điều kiện, phương tiện [88], [100].
1.1.2.1. Phương pháp đánh giá hoạt động nội sinh insulin
- Định lượng nồng độ insulin huyết tương lúc đói.
Hiện nay có một số phương pháp định lượng nồng độ insulin với độ
chính xác khác nhau bao gồm: phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA- Radio
Immuno Assay), đo lượng phóng xạ miễn dịch học (IRMA= Immuno Radio
Metric Assay), kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA= Electro
Chemiluminessance Immuno Assay), kỹ thuật miễn dịch enzym với những
kháng thể đơn dòng kháng insulin. Được coi là có kháng hay cường insulin
khi nồng độ insulin của BN > X +1SD của nhóm chứng. Phương pháp RIA
do không phân biệt được insulin nguyên vẹn và các loại insulin khác như
insulin ngoại sinh dung trong điều trị nên nồng độ thường cao hơn so với thực
tế. Các phương pháp còn lại cho kết quả khách quan hơn.
- Định lượng insulin và glucose sau nghiệm pháp dung nạp.
Định lượng insulin và glucose trước và sau giờ thứ 2 của nghiệm pháp
dung nạp glucose khi uống 75g glucose. Được coi là có kháng hay cường insulin
khi nồng độ insulin hoặc glucose của BN tăng > X + 1SD của nhóm chứng.
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch để đánh giá sự tiết

mmol/l. Tổ chức y tế Thế giới quy định được coi là kháng insulin khi giá trị
QUICKI < giá trị tứ phân vị thấp nhất ở nhóm chứng khỏe mạnh. Kết quả
nghiên cứu của các tác giả đã khẳng định: HOMA1-IR và QUICKI có kết quả
tương đương với kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin cho nên được sử
dụng thay thế cho kỹ thuật này để đánh giá tình trạng kháng insulin ở BN [88].


7
- Xác định chức năng tế bào ß.
Khả năng tiết insulin của tế bào

được xác định theo công thức của

Mathews DR gọi tắt là HOMA1-% B được tính theo công thức:
HOMA1-%B = (20 × Io)/ (Go - 3,5)
Xác định có giảm chức năng tế bào

khi giá trị của chỉ số ở BN < X -1SD

của nhóm chứng.
- Mô hình HOMA2 (Homeostasis Model Assessment 2).
Mô hình HOMA2 là phương pháp đánh giá chức năng tế bào , kháng insulin
và độ nhạy insulin dựa vào sự hằng định nội mô. Từ những phương trình thực
nghiệm lặp lại thu được đã được máy tính mô phỏng, tính toán dựa trên không
gian 3 chiều.
Mô hình HOMA2 có tính đến tất cả các yếu tố như mất glucose qua thận,
sử dụng glucose ở não, sự biến thiên kháng insulin ở gan và các mô.
Ngoài việc sử dụng nồng độ glucose, insulin ở gan và các mô, mô hình
HOMA2 còn cho phép sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid để
tính toán. Việc đưa vào sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid sẽ


Hình 1.1: Phần mềm dùng để tính toán chỉ số HOMA2
Nguồn: http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/index.php
- Một số chỉ số không đặc hiệu khác.
Các chỉ số này cũng dựa trên mối liên quan về nồng độ giữa insulin và
glucose tùy theo từng thời điểm hoặc là lúc đói, hoặc là phút thứ 30 của
nghiệm pháp dung nạp đường máu.
Các chỉ số trên bao gồm: Chỉ số Mc Auley, chỉ số Bennett, chỉ số nhạy
cảm insulin ISI (insulin sensitivity index) [18].


9
1.1.3. Kháng insulin trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2
Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp, là hậu quả của những
bất thường xuất hiện ở cơ thể người bệnh. Sự tương tác giữa những rối loạn liên
quan đến di truyền và yếu tố môi trường dẫn đến sự xuất hiện các cơ chế gây
bệnh. Ba cơ chế bệnh sinh chủ yếu của bệnh ĐTĐ týp 2 bao gồm [18].
+ Kháng insulin tại mô đích.
+ Rối loạn chức năng tế bào

dẫn đến giảm tiết insulin.

+ Rối loạn chức năng tế bào alpha gây tăng tiết glucagon dẫn đến tăng
sản xuất glucose từ gan.
Kháng insulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu, quan trọng nhất của bệnh
ĐTĐ týp 2 nói chung. Tuy vậy mức độ biểu hiện và vai trò của kháng insulin
lại liên quan đến chủng tộc, quốc gia và vùng lãnh thổ, theo đó ở BN người
Châu Á đôi khi suy giảm CNTB

có thể là nổi trội hơn [46], [82]. Kháng

khuyết bài tiết insulin cũng liên quan với kháng insulin. Sự khiếm khuyết bài
tiết insulin càng nặng thì càng làm gia tăng mức độ kháng insulin [35], [71].
1.2. Tổn thƣơng thận ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2
Tổn thương thận hay còn gọi là BTM do ĐTĐ là một biến chứng nguy
hiểm và thường gặp. Bệnh thận mạn do ĐTĐ được xếp vào biến chứng mạch
máu nhỏ, là nguyên nhân dẫn đến STMT trong đó có STMT giai đoạn cuối
phải áp dụng các biện pháp điều trị thay thế thận. Hiện nay ở nhiều quốc gia,
STMT giai đoạn cuối do ĐTĐ týp 2 là nguyên nhân hàng đầu phải áp dụng
biện pháp điều trị thay thế [13], [45].
1.2.1. Dịch tễ học
Bệnh thận mạn do ĐTĐ đặc trưng bởi các mức độ tổn thương tăng dần
bao gồm sự xuất hiện MAU, protein niệu và STMT các giai đoạn. Suy thận
mạn tính giai đoạn cuối xảy ra trên 50% bn ĐTĐ týp 1 trong 10 năm từ khi có
bệnh thận toàn phát. Khác với ĐTĐ týp 1, ĐTĐ týp 2 do có MAU một thời
gian ngắn sau khi được chẩn đoán ĐTĐ [14]. Nếu như MAU xuất hiện trong
cộng đồng nói chung bao gồm cả những BN mắc bệnh với tỷ lệ khoảng 7%
thì ở bệnh nhân ĐTĐ cả týp 1 và 2 tỷ lệ đó là 16-18% [110]. Nếu như ở người
bình thường lượng albumin mất qua nước tiểu mỗi ngày
giai đoạn cuối [54], [63].
Sự xuất hiện bệnh thận do ĐTĐ týp 2 sẽ làm gia tăng nguy cơ bệnh
mạch vành, đột quỵ não lên gấp 10 lần. Nếu BN ĐTĐ týp 2 khi chưa có MAU
thì nguy cơ bệnh tim mạch gia tăng 2-4 lần so với BN không bị ĐTĐ có cùng
tuổi, giới song khi xuất hiện MAU thì nguy cơ đó tăng lên 9 lần. Cũng là
STMT giai đoạn cuối điều trị thay thế thận song nếu do ĐTĐ týp 2 thì thời
gian sống của BN sẽ giảm đi 20-25% so với các nguyên nhân khác. Ngay
trong năm đầu chạy thận nhân tạo có khoảng 20 -25% tử vong và sau đó sẽ
tăng lên trong 4-5 năm tiếp theo. Tỷ lệ BN ĐTĐ chạy thận nhân tạo sống > 10
năm chỉ chiếm khoảng 10-20% [86], [130].
1.2.2. Sinh bệnh học bệnh thận do đái tháo đường
Sinh bệnh học bệnh thận ở BN ĐTĐ týp 2 bao gồm 3 yếu tố chủ yếu,
đó là sự thay đổi huyết động, rối loạn chuyển hóa một số chất và ảnh hưởng
của yếu tố gen [23], [142].
Sự thay đổi huyết động bao gồm huyết động hệ thống và huyết động tại
thận đều là các yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do
ĐTĐ. Tăng huyết áp (THA) thường xuất hiện trước khi giảm MLCT và là yếu
tố làm tăng tỷ lệ tiến triển bệnh thận. Tăng huyết áp hệ thống chủ yếu do tăng
nồng độ của angiotensin 2- một chất có tác dụng co mạch. Các thụ cảm thể
tiếp nhận angiotensin 2 phân bố tại động mạch đi của cầu thận nhiều hơn so
với động mạch đến, do đó khi angiotensin gắn vào các thụ thể tại động mạch
đi nhiều hơn sẽ gây co động mạch đi của cầu thận. Hậu quả của tình trạng trên


13
là gây tăng áp lực trong cầu thận, làm màng nền cầu thận dày hơn, thải nhiều
albumin ra nước tiểu. Đây là cơ chế huyết động quan trọng gây tổn thương
thận. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự giảm albumin niệu và việc làm
chậm lại sự giảm độ lọc cầu thận bằng kiểm soát tốt huyết áp [117], [144].
Dựa vào cơ chế rối loạn huyết động trên đây mà các tác giả đã khuyến cáo

growth factors 1 (ILGF-1) làm tăng MLCT và phì đại cầu thận. Nồng độ
VEGF- vascular endothelial growth factor trong máu nói chung và trong mao
mạch cầu thận nói riêng gia tăng càng làm tăng nguy cơ xuất hiện và tiến triển
bệnh thận do ĐTĐ. Angiotensin 2 ngoài tác dụng gây rối loạn huyết động còn
kích thích tăng sinh tế bào gian mạch làm tích lũy và phì đại chất mầm của
khoang gian bào. Khi tiểu động mạch cầu thận bị co thắt dẫn đến tăng áp lực
mao mạch cầu thận, kích thích các thụ thể áp lực, tăng tiết TGF- 1 và
fibronectin là những chất có tác dụng tăng sinh tổ chức liên kết khoảng kẽ và
thâm nhập đại thực bào vào khoảng kẽ. Hormon tuyến cận giáp có tác dụng
phân bào tại thận. Trong bệnh ĐTĐ có sự gia tăng parathyroid hormon related
protein (PTHrP) qua trung gian receptor PTH1. Tăng glucose và angiotensin 2
làm tăng PTHrP thông qua thụ thể PTH 1 do đó làm tăng PTH [94],[142].
Vitamin D cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ.
Chất 1,25 dihydroxy vitamin D3 ngăn cản quá trình sản xuất fibrinectin và
collagen N protein do tăng glucose gây ra. Ngoài ra vitamin D 3 còn ngăn
chặn protein ức chế đại thực bào- MIP1 (macrophage inhibitor-protein 1),
renin-angiotensin, TGF- ß1 của tế bào gian mạch và tế bào cạnh cầu thận. Ở
BN ĐTĐ khi đã có tổn thương thận và nhất là khi đã có STMT sẽ giảm nồng
độ vitamin D 3 do đó các tác dụng ức chế trên của nó sẽ không xảy ra [94].
Trong những nghiên cứu gần đây cho thấy ion magnesium đóng vai trò
trong việc xuất hiện các biến chứng nói chung và biến chứng thận do ĐTĐ
nói riêng. Nếu thiếu magnesium gây rối loạn chức năng nội mạc, viêm, giảm


15
đáp ứng với stress oxy hóa, hậu quả là gia tăng vữa xơ động mạch. Ở BN
ĐTĐ týp 2 có khoảng 1/3 trường hợp giảm nồng độ magnesium trong máu do
tăng đào thải qua thận. Khi bổ sung magnesium sẽ cải thiện được tình trạng
kháng insulin. Giảm magnesium còn góp phần gây biến chứng thần kinh, mắt,
loét bàn chân và albumin niệu. Sakaguchi năm 2012 đã nêu ra nhận xét: giảm