BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOÀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACID 5-AMINOSALICYLIC DẠNG
CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOÀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACID 5-AMINOSALICYLIC DẠNG CỐT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC


ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1. Đại cương về acid 5- aminosalicylic ...............................................................2
1.1.1. Công thức .................................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa ........................................................................................2
1.1.2. Đặc điểm dược động học ..........................................................................2
1.1.3. Tác dụng ...................................................................................................3
1.1.4. Chỉ định ....................................................................................................4
1.1.5. Chống chỉ định .........................................................................................4
1.1.6. Liều lượng ................................................................................................4
1.1.7. Một số chế phẩm dùng đường uống của 5-ASA trên thị trường ..............4
1.2. Độ ổn định của dược chất và các nghiên cứu về độ ổn định của acid 5 amino salicylic ........................................................................................................5
1.1.2. Các con đường giáng hóa và các yếu tố ảnh hưởng .................................5
1.2.2. Các nghiên cứu về độ ổn định của 5-ASA ...............................................8
1.3. Tổng quan về viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài chứa 5-ASA ................11
1.3.1. Sơ lược về thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt ...........................................11
1.3.1. Các nghiên cứu về viên nén 5-ASA giải phóng kéo dài ........................13
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .........................................................................................................16
2.1. Nguyên liệu, thiết bị.......................................................................................16
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................16
2.1.1. Thiết bị....................................................................................................17
2.2. Nội dung nghiên cứu......................................................................................17
2.2.1. Nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu .................................................18
2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài ...................................18
2.3. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................18
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu ...........................18
2.3.2. Phương pháp bào chế .............................................................................19




Acid 5- aminosalicylic, mesalamin
High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao

UV-VIS Đo quang ở vùng tử ngoại - khả kiến
GPKD

Giải phóng kéo dài

IPA

Isopropyl acol, alcol isopropylic

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

EC

Ethyl cellulose

PVP

Polyvinyl pyrolidon

EDTA

Ethylendiamintetraacetic acid

AES

dược điển Mỹ 40 ........................................................................................................... 23
Bảng 3.1. Diện tích pic và thời gian lưu của mẫu chuẩn có nồng độ 35µg/ml ............. 26
Bảng 3.2. Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu được chuẩn bị và tiến hành sắc
ký trong ngày. ................................................................................................................ 26
Bảng 3.3. Nồng độ và độ hấp thụ quang của dãy dung dịch 5-ASA trong các môi
trường pH khác nhau ..................................................................................................... 28
Bảng 3.4. Hàm lượng 5-ASA còn lại trong các mẫu dung dịch 5-ASA pha trong các
dung môi khác nhau (đơn vị %) .................................................................................... 29
Bảng 3.5. Hàm lượng 5-ASA trong các mẫu để giáng hóa ở nhiệt độ 40 ± 2oC và độ
ẩm tương đối 75 ± 5% khi trộn 5-ASA với các tá dược khác nhau .............................. 30
Bảng 3.6. Thành phần công thức viên nén 5-ASA ....................................................... 33
Bảng 3.7. Đặc điểm viên thu được theo các quy trình bào chế khác nhau ................... 33
Bảng 3.8. Bảng thiết kế thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược kiểm soát
giải phóng ...................................................................................................................... 35
Bảng 3.9.Công thức viên nén 5-ASA với các loại tá dược dính khác nhau ................. 37
Bảng 3.10. Công thức viên nén dạng cốt 5-ASA với các loại dung dịch nhào ẩm
khác nhau....................................................................................................................... 38
Bảng 3.11. Công thức viên nén 5-ASA với lượng dung dịch nhào ẩm khác nhau ....... 40
Bảng 3.12. Công thức viên nén 5-ASA với các loại polyme độ nhớt thấp phối hợp
với HPMC K4M với tỉ lệ 1: 1 ....................................................................................... 42


Bảng 3.13. Công thức viên nén 5-ASA với tỷ lệ polyme thay đổi .............................. 43
Bảng 3.14. Công thức viên nén 5-ASA dạng cốt với tỉ lệ polyme thay đổi ................. 45
Bảng 3.15. Công thức viên nén 5-ASA với lượng tá dược dính khác nhau ................. 46
Bảng 3.16. Công thức viên nén 5-ASA với thay đổi lượng tá dược trơn ..................... 48
Bảng 3.17. Công thức viên nén 5-ASA với lượng tá dược độn thay đổi ...................... 49
Bảng 3.18. Tóm tắt động học giải phóng của viên nén bào chế theo công thức F28
và viên Pentasa® trong môi trường pH 7,5 .................................................................. 53
Bảng 3.19. Tóm tắt động học giải phóng viên nén thực nghiệm được bào chế theo

thức khác nhau .............................................................................................................. 44
Hình 3.14. Đồ thị hòa tan của các viên nén thực nghiệm với tỉ lệ các loại polyme
khác nhau....................................................................................................................... 45


Hình 3.15. Đồ thị hòa tan của viên thực nghiệm với các công thức viên nén thay đổi
lượng tá dược dính ........................................................................................................ 47
Hình 3.16. Đồ thị hòa tan của viên thực nghiệm với các công thức viên nén thay đổi
lượng tá dược trơn ......................................................................................................... 48
Hình 3.17. Đồ thị hòa tan của viên thực nghiệm với các công thức viên nén thay đổi
lượng tá dược độn ......................................................................................................... 50
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn % 5-ASA giải phóng từ viên thực nghiệm với các độ
cứng khác nhau.............................................................................................................. 51
Hình 3.19. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến giải phóng dược chất của công
thức viên F28 và viên Pentasa® .................................................................................... 52
Hình 4.1. Quá trình oxy hóa của 5-ASA và một số sản phẩm oxy hóa ........................ 56
Hình 4.2. Công thức cấu tạo của 5-ASA và 4 sản phẩm phân hủy của nó ................... 57


ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid 5 – aminosalicylic (5-ASA) là dược chất được dùng để điều trị nhóm
bệnh viêm ruột điển hình như bệnh viêm loét đại tràng (ulcerative colitis) và bệnh
Crohn. Đây là nhóm bệnh mạn tính với triệu chứng như tiêu chảy, sút cân, sốt nhẹ,
đau bụng…[13] [14], [21]. Nhóm bệnh này đang có xu hướng gia tăng ở các nước
phát triển. Ở Mỹ, một nghiên cứu đã ước tính có khoảng 1171000 người Mỹ mắc
nhóm bệnh này. Trong đó khoảng 565000 người mắc bệnh Crohn và khoảng
593000 người mắc bệnh viêm loét đại tràng [20]. Để điều trị nhóm bệnh này, bệnh
nhân được sử dụng các chế phẩm chứa 5-ASA với nhiều dạng bào chế như viên nén
bao tan tại ruột, chế phẩm thụt đại tràng hay viên đặt Asacol® (Tillotts Pharma),
viên giải phóng kéo dài và hạt giải phóng kéo dài đóng gói Pentasa® (Farmaceutisk

- Cảm quan: Bột gần như trắng hoặc xám nhạt hoặc ở dạng kết tinh hồng nhạt.
- Độ tan: Tan rất ít trong nước, thực tế không tan trong ethanol, tan trong dung
dịch acid loãng hoặc kiềm loãng.
- Độ trơn chảy kém.
- Tính chất hóa học: Tính lưỡng tính.
- Định lượng
+ Sắc ký lỏng hiệu năng cao
+ Đo quang phổ tử ngoại - khả kiến (UV-VIS)
1.1.2. Đặc điểm dược động học
5-ASA hấp thu kém khi dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều đã
dùng). Hấp thu phụ thuộc vào thời gian lưu giữ thuốc ở trực tràng, pH và thể tích
hỗn dịch 5-ASA và tình trạng bệnh. Dung dịch trung tính hấp thu tốt hơn dung dịch
acid. Hỗn dịch acid 5-aminosalicylic thường được lưu giữ trong trực tràng khoảng
3,5 - 12 giờ sau khi thụt; thuốc lưu giữ lâu sẽ tăng hấp thu. Dạng thuốc đạn acid 5aminosalicylic thường được lưu giữ trong trực tràng từ 1 - 3 giờ sau khi dùng.

2


- Hấp thu: Khoảng 70 ± 10% acid 5-aminosalicylic dạng uống hấp thu ở đoạn
đầu ruột non khi dùng dưới dạng viên không bao hoặc không liên kết với một chất
mang; một số có thể hấp thu ở đoạn cuối ruột non, nhưng acid 5-aminosalicylic hấp
thu kém ở đại tràng. Một số dạng thuốc uống khác được bào chế để có thể giải
phóng acid 5-aminosalicylic đến chỗ viêm xa hơn. Sau khi uống dạng thuốc này,
khoảng 50% acid 5-aminosalicylic được giải phóng ở ruột non và 50% ở đại tràng,
mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể thay đổi tùy từng người bệnh. Khoảng 25 ±
10% acid 5-aminosalicylic giải phóng hấp thu khi uống [1].
- Phân bố: một lượng không đáng kể dược chất qua nhau thai, một lượng nhỏ
vào sữa.
- Chuyển hóa: 5-ASA được hấp thu sẽ acetyl hóa hoàn toàn ở tế bào thành ruột
và ở gan thành acetyl-5-aminosalicylic acid, thời gian bán thải khoảng 40 phút, 40

1.1.6. Liều lượng
- Liều dùng đường uống:
+ Viêm loét đại tràng: Người lớn tối đa 4 g/ngày, trẻ em 20 - 30 mg/kg/ngày;
điều trị duy trì người lớn 2 g/ngày, trẻ em 20 - 30 mg/kg/ngày.
+ Bệnh Crohn: Người lớn tối đa 4,5 g/ngày, trẻ em 20 - 30 mg/kg/ngày.
- Dùng trực tràng: Dạng thuốc đạn 500 mg, đặt 2 lần/ngày; dạng hỗn dịch thụt
4 g, ngày một lần (thụt khi đi ngủ).
Thuốc dùng trong 3 - 6 tuần hoặc đến khi bệnh thuyên giảm trên lâm sàng
hoặc soi đại tràng sigma.
1.1.7. Một số chế phẩm dùng đường uống của 5-ASA trên thị trường
Bảng 1.1. Một số sản phẩm thương mại của 5-ASA trên thị trường [18]
Tên biệt
dược

Nhà sản xuất

Hàm
lượng

Dạng bào chế

Pentasa®

Farmaceutisk Laboratorium
Ferring

500 mg
1g

Viên nén GPKD 500mg;



1.2. Độ ổn định của dƣợc chất và các nghiên cứu về độ ổn định của acid 5 amino salicylic
1.1.2. Các con đường giáng hóa và các yếu tố ảnh hưởng
1.1.2.3. Các con đường giáng hóa dược chất và các biện pháp hạn chế
Các con đường giáng hóa chính gồm: Thủy phân, oxy hóa, đồng phân hóa,
quang hóa, trùng hợp hóa.
- Thủy phân: Những dược chất có chứa nhóm ester, amid, lactam, imid hoặc
carbamat dễ bị thủy phân. Phản ứng thủy phân có thể được xúc tác bởi ion H+ (xúc
tác acid) hoặc OH- (xúc tác base). Dung dịch có thể được ổn định bằng cách điều
chỉnh pH có độ ổn định cao hoặc trong vài trường hợp, thay đổi hằng số điện môi
bằng cách thêm vào dung môi không thân nước.
- Oxy hóa: Quá trình oxy hóa là quá trình nhường 1 nguyên tử mang điện
dương, gốc, electron hoặc là sự nhận nguyên tử mang điện âm, gốc. Giáng hóa bằng
con đường oxy hóa có thể xảy ra không cần có xúc tác, đó là quá trình tự oxy hóa
rất chậm dưới ảnh hưởng của oxy nguyên tử hoặc có thể gồm một chuỗi phản ứng
gồm có: khởi đầu, dây truyền và kết thúc. Một số dược chất dễ bị oxy hóa gồm có
các steroid, các sterol, các acid béo không no, phenothiazin, simvastatin và các
kháng sinh polyen.
- Đồng phân hóa: Đồng phân hóa là quá trình biến đổi dược chất thành các
đồng phân quang học hoặc đồng phân hình học của nó, những dạng này thường có
tác dụng điều trị thấp hơn. Ví dụ cho các dược chất bị đồng phân hóa: adrenalin, các
tetracyclin, các cephalosporin (base xúc tác quá trình đồng phân hóa) và vitamin A.
- Phản ứng quang hóa: Một số dược chất bị hỏng bởi ánh sáng gồm có:
phenothiazin, hydrocortison, prednisolon, riboflavin, acid ascorbic và acid folic.
Phản ứng quang hóa không chỉ xảy ra trong quá trình bảo quản mà cũng có thể xảy
ra trong quá trình sử dụng sản phẩm. Các chế phẩm có thể được bảo vệ trong các lọ
thủy tinh màu, bảo quản trong hoặc bao viên với màng polyme phối hợp với các
chất hấp thụ tia tử ngoại để tránh được phản ứng quang hóa.
- Trùng hợp hóa:Trùng hợp hóa là quá trình 2 hoặc nhiều phân tử giống nhau

- Lực ion : Phương trình mô tả ảnh hưởng của chất điện ly đến hằng số tốc độ
là phương trình của Bronsted - Bjerrum :
logk = logk0 + 2AzAzB .µ1/2
Trong đó zAvà zB là điện tích của 2 ion, A là hằng số phụ thuộc vào dung môi và
nhiệt độ và µ là lực ion.
- Dung môi : Phương trình mô tả ảnh hưởng của hằng số điện môi, ε, lên tốc
độ thủy phân :

6


logk = logkε = ∞ - KzAzB/ε
Trong đó, k là hằng số tốc độ phản ứng K là hằng số cho phản ứng ở nhiệt độ
cho sẵn, zA và zB là điện tích của 2 ion tương tác với nhau, kε = ∞ là hằng số tốc độ
của dung môi theo lí thuyết khi hằng số điện ly là vô cùng.
- Oxy: Sự nhạy cảm của dược chất với sự có mặt của oxy có thể được test bằng
cách so sánh độ ổn định của dược chất trong ống được sục khí oxy và khi nó được
sục khí nitơ. Dược chất có tốc độ phân hủy cao khi tiếp xúc với oxy có thể được ổn
định bằng cách sục khí nitơ hoặc khí carbonic để thay thế oxy trong bao bì đựng
dược chất. Những dược chất này phải được cách li với kim loại nặng hoặc được ổn
định bằng cách thêm các chất chống oxy hóa.
- Ánh sáng: Độ nhạy cảm của thuốc với ánh sáng có thể được test bằng cách
so sánh độ ổn định của nó khi phơi ngoài ánh sáng và khi nó được để trong tối.
Dược chất nhạy cảm với ánh sáng được để trong lọ thủy tinh màu hổ phách và dán
nhãn nên để trong tối.
- Độ ẩm: Độ ẩm chủ yếu ảnh hưởng đến chế phẩm dạng thuốc rắn. Dược chất
tan trong nước khi ở dạng thuốc rắn cũng sẽ hòa tan với độ ẩm ở trên bề mặt của
thuốc. Khi đó, dược chất cũng sẽ chịu ảnh hưởng của những yếu tố tương tự như
đối với dạng thuốc lỏng. Do vậy, phải lựa chọn được bao bì đóng gói phù hợp để
ngăn ẩm trong quá trình bảo quản.

gói, trong dụng cụ pha chế.
- Pha chế, đóng gói trong điều kiện sục khí trơ : N2, CO2, He.
- Dùng các hệ đệm có pH thích hợp.
- Thêm các chất chống oxy hóa

3. pH

- Chọn pH thích hợp

4. Nhiệt độ

- Để nơi mát

5. Ánh sáng

- Bao gói thích hợp
- Bảo quản tránh ánh sáng

1.2.2. Các nghiên cứu về độ ổn định của 5-ASA
Nhiều tài liệu nghiên cứu cho thấy 5-ASA là chất dễ bị oxy hóa. Điều này
được giải thích do 5-ASA có nhóm chức 4-aminophenol [16]. Phản ứng oxy hóa 5ASA tạo quinonimin, sau đó xảy ra phản ứng trùng hợp hóa để tạo thành các sản
phẩm phân hủy [29].
Saroj H Gatkal và cộng sự (2013) cũng tiến hành nghiên cứu động học quá
trình giáng hóa của 5-ASA sử dụng phương pháp đo quang phổ tử ngoại - khả kiến.
Tác giả đã tiến hành thẩm định phương pháp định lượng. Tác giả đã bảo quản 5ASA trong 3 điều kiện nhiệt độ là 50oC, 60oC và 70oC. Sau khoảng thời gian xác
định 3 giờ, 6 giờ và 9 giờ, tiến hành lấy 10mg mẫu và hòa tan trong nước thành

8




-0,6206

Log (% 5-ASA còn lại)

Nhiệt độ (oC)

Hình 1.1. Đồ thị biểu diễn log (hàm lượng 5-ASA còn lại) theo thời gian ở các
nhiệt độ khác nhau
Tác giả đã đưa ra kết luận rằng sự phân hủy 5-ASA ở nhiệt độ cao tuân theo
phản ứng phân hủy giả bậc 1.
I. Cendrowska và cộng sự (1990) đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ đến
độ ổn định của 5-ASA trong viên nén và thuốc đạn. Tác giả đã bảo quản các chế
phẩm nghiên cứu ở các nhiệt độ khác nhau: nhiệt độ phòng, nhiệt độ 37oC và 45oC
trong vòng 1 năm và định kỳ 6 tháng kiểm tra về màu sắc, lấy mẫu để xác định hàm
lượng 5-ASA còn lại bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Ngoài ra, tác giả
còn định lượng acid salicylic và p-aminophenol có trong chế phẩm nghiên cứu bằng
sắc ký lỏng hiệu năng cao. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sự suy giảm hàm lượng 5-

9


ASA trong chế phẩm nghiên cứu khi bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 1 năm đều
không vượt quá 1% và hàm lượng acid salicylic là khoảng 0,1% [10].
Nghiên cứu của Rita K. Palsmeiter và cộng sự (1992) đã nghiên cứu về cơ chế
giáng hóa của 5-ASA trong dung dịch nước và nghiên cứu độ ổn định của 5-ASA
trong các điều kiện khác nhau. Theo nghiên cứu này, 5-ASA bị phân hủy chủ yếu
theo cơ chế oxy hóa. Tác giả đã sử dụng sắc ký lỏng để định lượng 5-ASA còn lại
trong các mẫu để xác định phần trăm suy giảm hàm lượng 5-ASA trong các mẫu
phân hủy trong các điều kiện khác nhau. Kết quả của nghiên cứu này được thể hiện


2

7 ngày

42

Nước, đun sôi

2 giờ

2

Nước, tia UV

48 giờ

7

Dung dịch HCl 0,1N

180 ngày

1

HCl 0,1N, đun sôi

2 giờ

1


H2O2 4%, thêm Fe3+

1 phút

86

Đệm natri phosphat pH 2,0, lực ion 0,5

72 giờ


dễ tan được phân tán đều trong cốt. Tùy theo cơ chế giải phóng dược chất trong
đường tiêu hóa, người ta chia hệ cốt thành 3 loại: Cốt trương nở hòa tan, cốt ăn mòn
và cốt trơ khuếch tán.
- Cốt trương nở hòa tan: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme trương nở, hòa tan
chậm trong nước như: gôm xanthan, gôm adragant, carboxymethyl cellulose
(CMC), HPMC, thạch, gelatin, PVP, polyethylen glycol (PEG), dẫn chất polyme
này trương nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất, đóng vai trò là
hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất. Trong trường hợp này, viên
được bào chế theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt [4].
- Cốt ăn mòn: Nguyên liệu tạo cốt là các loại sáp (sáp ong, sáp Carnauba,
Spermaceti…), dầu thực vật hydrogen hóa, các acid béo (acid stearic), các alcol béo
cao (alcol cetylic, stearylic…), Eudragit…Trong đường tiêu hóa, các tá dược này bị
phân giải dần do enzyme hoặc phân ly theo bậc thang pH, viên được “ăn mòn” từ
ngoài vào trong và giải phóng dược chất từ từ. Viên được bào chế theo phương
pháp tạo hạt bằng cách đun chảy tá dược, thêm bột dược chất trộn đều rồi xát hạt
qua rây hoặc bằng cách phun lạnh, hoặc xát hạt ướt hay dập thẳng với Eudragit [4].
- Cốt trơ khuếch tán: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước
như ethyl cellulose, polyvinylclorid, polymethyl methacrylat… và các tá dược
không tan trong đường tiêu hóa như: dicalci hydrophosphat, ethyl cellulose… Ngoài
ra, có thể cho thêm vào cốt các chất diện hoạt để tăng tính thân nước của bề mặt cốt,
các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán mới cho cốt sau khi các chất
này bị hòa tan. Khi uống, dịch tiêu hóa thấm vào viên qua hệ vi mao quản, hòa tan
dược chất rồi khuếch tán dần ra ngoài. Sau đó, cốt được đào thải nguyên vẹn ra khỏi
đường tiêu hóa [4], [5].

12


Trong bào chế, hệ cốt được chế tạo dưới dạng hạt, pellet để đóng nang hoặc
dập viên hoặc dưới dạng viên nén dập thẳng [5].


tỉ lệ pectin: HPMC = 1:0,5 là những viên có khả năng giải phóng tốt tại đại tràng và
hạn chế giải phóng dược chất ở đoạn trên đường tiêu hóa. Thành phần của công
thức viên phù hợp nhất với nghiên cứu này được trình bày trong bảng 1.4. Ngoài ra,
tác giả tiến hành thử độ ổn định của viên ở nhiệt độ 40oC và độ ẩm 75% trong 3
tháng. Kết quả cho thấy viên có độ ổn định tốt trong thời gian ngắn[23].
Bảng 1.5. Thành phần công thức viên nén 5-ASA 400mg [23]
Thành phần

CMM4 CMM5 PMM4
(mg)

(mg)

(mg)

5-ASA

400

400

400

Cellulose vi tinh thể

200

50


20

20

Talc

8

8

8

Magnesi stearat

8

8

8

Tổng khối lượng viên

786

786

786

Balaji Sathurappan và cộng sự (2008) đã nghiên cứu viên nén dạng cốt chứa
1,2g 5-ASA. Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả đã sử dụng phương pháp tạo hạt

thể chất nhẹ, độ trơn chảy kém và sử dụng tá dược kiểm soát giải phóng là HPMC.

15