ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ NGUY CƠ Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI ĐA KHÁNG THUỐC TẠI BỆNH
VIỆN LAO VÀ BỆNH PHỔI THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2018


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ NGUY CƠ Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI ĐA KHÁNG THUỐC TẠI BỆNH
VIỆN LAO VÀ BỆNH PHỔI THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số:
8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. HOÀNG HÀ


Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau
đại học Trường đại học Y Dược Thái Nguyên; Ban Giám Đốc, Các Khoa, Phòng
Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các quý thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp,
gia đình và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi cả về tinh thần và vật chất
trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Đặc biệt, tôi xin ghi nhớ công ơn của bố mẹ tôi. Sự hi sinh cao cả của bố
mẹ
luôn là nguồn động lực thôi thúc tôi cần nỗ lực hết mình trong học tập.
Tôi xin cảm ơn người chồng cùng con trai thân yêu của tôi, điểm tựa
vững chắc, luôn động viên cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Thái Nguyên, ngày 10 tháng 05 năm
2018
Tác giả

Nguyễn Thị
Lệ


iii
iiii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADR
thuốc) AFB
BMI
thể) BYT
CTCLQG
DOTS



Multi Drug Resistant (Đa kháng thuốc)

MDR -TB
thuốc) MGIT

Multi Drug Resistant -Tuberculosis (Lao đa kháng
Mycobacterial growth indicator tubes (Nuôi cấy

vi khuẩn
trong ống nghiệm)
PAS

Acid para-aminosalicylic

PCR

Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại

gen) Pto

Prothionamid

R

Rifampicin

S

Streptomycin


iv

MỤC LỤC
LỜI

CAM

ĐOAN

...............................................................................................................................
ƠN
DANH

i LỜI CẢM

............................................................................................... .............ii
MỤC

CHỮ

VIẾT

...............................................................................iii

TẮT

MỤC

LỤC


1.1.3.
Tình
hình
lao
kháng
nay.......................................................................................... 5

hiện

thuốc

1.3.
Bệnh
học
lao
đa
...............................................................................8

kháng

1.3.1.
Định
nghĩa
lao
....................................................................................................... 8

kháng

1.3.2.


1.3.4.
Các
thuốc
chống
................................................................................................................. 15
1.3.5.
Chỉ
định
và
phác
đồ
............................................................................. 16

điều

1.4.
Bệnh
lao
đa
kháng
và
..........................................................16

các

1.5.
Một
số
nghiên

thuốc

1.5.1.
Trên
giới.............................................................................................................................. 18

Thế

1.5.2.
Tại
Nam.............................................................................................................................. 21

Việt

1.5.3.
Tại
Nguyên........................................................................................................................ 23

Thái

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................


24

v

2.1.
Đối
tượng,

Phương
pháp
và
thiết
cứu....................................................................................... 25
2.2.2.
Cỡ
mẫu
và
chọn
cứu....................................................................25

điểm

nghiên
kế
mẫu

nghiên
nghiên


vi

2.2.3. Chỉ tiêu nghiên
cứu.................................................................................................................... 26
2.2.4. Định nghĩa các biến số, chỉ số nghiên cứu
............................................................................ 28
2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu
..........................................................................31

4.2.4. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
............................................................... 56
4.3. Một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng
..........................................................59
4.4. Những hạn chế trong nghiên cứu
.......................................................................63
KẾT LUẬN
......................................................................................................................................... 65


vi
i
KHUYẾN NGHỊ ...............................................................................................................................
67
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ ...........................................
62
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..............................................................................................................
63
PHỤ LỤC


vi
ii
DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1: Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới dành cho người
châu
Á ( IDI&WPRO) .......................................................................................................
28
Bảng 2.2: Quy định ghi kết quả xét nghiệm đờm trực tiếp tìm AFB

- TB.... 45
Bảng 3.14: Đặc điểm kết quả xét nghiệm sinh hóa máu của bệnh nhân lao MDR TB ...... 46
Bảng 3.15: Yếu tố nguy cơ tuổi, giới tính của bệnh nhân với MDR - TB................
47


ix
Bảng 3.16: Yếu tố nguy cơ nghề nghiệp, TĐHV của bệnh nhân với MDR - TB.....
47
Bảng 3.17: Yếu tố nguy cơ BMI, thu nhập của bệnh nhân với MDR - TB ..............
48
Bảng 3.18: Yếu tố nguy cơ tiền sử mắc lao với MDR - TB .....................................
48
Bảng 3.19: Yếu tố nguy cơ tiền sử một số thói quen sinh hoạt với MDR - TB .......
49
Bảng 3.20: Yếu tố nguy cơ mắc các bệnh phối hợp với MDR - TB.........................
49
Bảng 3.21: Yếu tố nguy cơ kết quả xét nghiệm đờm tìm AFB với MDR - TB........
50


vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm nghề nghiệp của bệnh nhân MDR - TB.................................
35
Biểu đồ 3.2: Đặc điểm trình độ học vấn bệnh nhân MDR - TB ..................................
35
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm BMI của bệnh nhân MDR - TB............................................... 36
Biểu đồ 3.4: Đặc điểm thu nhập của bệnh nhân MDR - TB........................................

trình chống lao Quốc gia đã tập trung nguồn lực và kỹ thuật trang bị hệ thống
xét nghiệm hiện đại chẩn đoán lao và MDR-TB bằng kỹ thuật phân tử cho
nhiều tỉnh trên toàn quốc trong đó có Thái Nguyên. Từ đó, Bệnh viện Lao và
Bệnh phổi Thái Nguyên đã chẩn đoán được và bắt đầu thu nhận, điều trị bệnh
nhân lao đa kháng thuốc. Theo báo cáo của Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái


2
Nguyên, MDR - TB đang không ngừng gia tăng trong những năm gần đây,
hàng năm phát hiện khoảng 20 - 30 bệnh nhân. Số lượng này được xếp vào
mức trung bình cao so với các tỉnh trong cả nước. Do đó, tình hình lao đa
kháng đang là thách thức lớn không chỉ riêng Y tế Thái Nguyên mà còn của
cả hệ thống Y tế Việt Nam. Tuy nhiên cho đến nay có rất ít nghiên cứu về vấn
đề này. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ ở
bệnh
nhân lao đa kháng thuốc tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên”
với
2
mục
sau:

tiêu

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao phổi đa
kháng thuốc tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên;
2. Xác định một số yếu tố nguy cơ mắc lao đa kháng thuốc ở bệnh
nhân lao phổi điều trị lại tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên.



coi như không còn tồn tại, còn các nước đang phát triển thì vẫn đang đánh vật
với căn bệnh này [62].


4
Năm 2016, có khoảng 1,3 triệu người chết vì bệnh lao có HIV âm tính.
374.000 người chết vì bệnh lao dương tính [65]. Các chuyên gia y tế thế giới
kêu gọi TCYTTG cũng như các quốc gia mở rộng khuôn khổ pháp lý nhằm tạo
điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng các loại thuốc điều trị lao mới đang trong
giai đoạn thử nghiệm để cứu sống các bệnh nhân lao nhiễm các chủng đã hoàn
toàn kháng tất cả các loại thuốc đồng thời kêu gọi việc ngăn chặn các khả năng
sử dụng sai có thể sớm làm mất hiệu lực điều trị của các loại thuốc này.
1.1.2.
Nam

Ở

Việt

Năm 2006, tỷ lệ mới mắc các thể là 173/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc các
thể là 225/100.000 dân, tỷ lệ mắc AFB (+) là 145/100.000 dân. Tỷ lệ tử vong
do lao là 23/100.000 dân [20].
Theo báo cáo của TCYTTG năm 2012, Việt Nam đứng thứ 12 trong số
22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao nhất thế giới. Trong khu vực Tây Thái
Bình Dương, Việt Nam đứng thứ 3 sau Trung Quốc và Philipin về số lượng bệnh
nhân lao lưu hành cũng như số lượng bệnh nhân lao mới mắc hàng năm. Ở Việt
Nam, việc chẩn đoán và điều trị bệnh lao còn gặp nhiều khó khăn do trình độ
dân trí thấp, do việc phát hiện vi khuẩn vẫn hầu hết dựa vào xét nghiệm tìm vi
khuẩn trực tiếp mà tỷ lệ phát hiện chỉ đạt 44% số bệnh nhân ước tính [63].
Trong những năm qua đươc sự quan tâm của Chính phủ và Bộ Y tế, sự

tích từ 8902 trường hợp đã điều trị trước đó từ 66 quốc gia. Tỷ lệ trung bình
của sự kháng với bất kỳ thuốc nào là 18,6%. Tỷ lệ đa kháng thuốc ở các bệnh
nhân lao điều trị lại là 6,9%, với tỷ lệ cao nhất được báo cáo là ở Oman và
Kazakhstan [45].
Tỷ lệ lao mới được báo cáo là có đa kháng thuốc trong những năm 2007
- 2010 dao động từ 0,0% đến 28,9%. Tỷ lệ các ca bệnh đã điều trị trước đó có
MDR-TB dao động từ 0,0% đến 65,1%. Các quốc gia với tỷ lệ trên 50,0%


6
bao gồm Belarus (60,2%), Lithuania (51,5%), Cộng hòa Moldova (65,1%). Quốc
gia lớn nhất tiến hành điều tra toàn quốc trong giai đoạn báo cáo là Trung
Quốc, nơi có 5,7% trường hợp lao mới và 25,6% trường hợp được điều trị trước
đó có kháng đa kháng [44].
Trong năm 2008, ước tính có khoảng 390.000 - 510.000 trường hợp MDRTB xuất hiện trên toàn cầu. Trong số tất cả các trường hợp lao nhiễm lao
trên toàn cầu là 3,6% được ước tính có MDR-TB. Gần 50% số ca MDR - TB trên
toàn thế giới được ước tính xảy ra ở Trung Quốc và Ấn Độ. Trong
2008, MDR - TB gây ra khoảng 150.000 ca tử vong [62].
Theo ước tính của TCYTTG (2012) trên thế giới có khoảng 3,7% các trường
hợp mắc lao mới và 20% các trường hợp lao đã được điều trị trước đó có mang
chủng lao kháng đa thuốc. Ấn độ, Trung Quốc, Liên bang Nga và Nam Phi
chiếm tổng cộng gần 60% các trường hợp lao kháng đa thuốc. Nhưng
Châu Phi và Đông Âu lại chiếm tỷ lệ mắc lao kháng đa thuốc cao nhất tính trên
tổng số bệnh nhân mắc lao. Năm 2011 đã phát hiện và điều trị được hơn
60.000 ca MDR và hầu hết là ở các nước Châu Âu và Nam Phi. Số ca MDR được
báo cáo ở 27 quốc qia có gánh nặng lao đa kháng đã tăng gấp đôi so với năm
2009 và 2011 [63].
Lao kháng thuốc đặt ra một mối đe dọa lớn đối với việc kiểm soát bệnh
lao trên toàn thế giới. Năm 2013, trên toàn cầu có khoảng 480.000 trường hợp
mắc lao đa kháng và có tới 210.000 trường hợp tử vong do lao đa kháng. Đến

Kết quả điều tra kháng thuốc sau 3 lần cho thấy số bệnh nhân lao mới
kháng đa thuốc lần lượt 2,3% (năm 2000), 3,0% (năm 2003) và 2,7% (năm
2005).Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân lao điều trị lại là 19,0%.(năm
2005). Điều tra kháng thuốc lao lần thứ 3, (năm 2004 - 2005), kết quả cho
thấy: Tỷ lệ kháng thuốc chung là 30,9%, kháng đa thuốc là 2,7%. Tỷ lệ kháng
isoniazid là 19,2%, kháng Streptomycine là 23,3%. Nhưng riêng ở lô bệnh nhân
điều trị lại, tỷ lệ kháng thuốc chung rất cao: 58,9%, kháng đa thuốc là
19,3%, kháng Isoniazid: 43,5%, Streptomycine: 50,7%. Hiện nay chúng ta
đang tổ chức điều tra lần 4 [2] .
Mặc dù tỷ lệ MDR không tăng đáng kể trong suốt giai đoạn 10 năm (từ
1996
-2005), thậm trí còn giảm rõ rệt trong các trường hợp điều trị lại (từ 32,5%
xuống


8
còn 19,0%), nhưng nếu không có hành động kịp thời để quản lý số bệnh nhân
MDR (ước tính 3.500 - 5.000 bệnh nhân) chắc chắn công tác chống lao sẽ gặp
rất nhiều khó khăn [21].
Việt Nam đứng thứ 14 trong 27 nước có tỷ lệ mắc lao kháng thuốc cao
nhất thế giới với con số khoảng gần 92 ngàn người và 2,7% những người mới
mắc có mang chủng lao kháng đa thuốc. Nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc là
nguyên nhân dẫn đến thất bại trong điều trị và tử vong. Vì vậy, việc phát hiện
và ngăn chặn sự lây lan của các chủng lao kháng thuốc là vấn đề quan trọng
nhất trong chiến dịch phòng chống bệnh lao hiện nay ở nước ta [63].
Theo ước tính của TCYTTG, ở Việt Nam năm 2011, tỷ lệ người mắc lao
kháng đa thuốc là 2,7%, tỷ lệ người mắc lao kháng đa thuốc trên các bệnh
nhân lao điều trị lại là 19,0%, số người mắc lao phổi kháng đa thuốc là 200
người trong số 601 trường hợp mắc lao kháng đa thuốc được khẳng định sau
nuôi cấy. Số người được điều trị theo phác đồ lao kháng đa thuốc là 578

- Đa kháng thuốc: Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là
Isoniazid và Rifampicin.
- Tiền siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc
nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng
hai dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).
- Siêu kháng thuốc: Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào
thuộc nhóm Fluoroquinolone

và

với ít nhất một trong ba

thuốc

hàng hai

dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).
- Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng thêm
với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều
thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc).
1.3.2. Vấn đề kháng thuốc của vi khuẩn Lao
Kháng thuốc có thể là một đặc tính liên quan với một loài nguyên vẹn
hoặc do đột biến mắc phải hoặc do vận chuyển gen. Gen kháng thuốc mã hoá
thông tin theo những cơ chế đa dạng từ đó vi sinh vật sử dụng để chống lại
hiệu lực ức chế đặc hiệu của kháng sinh theo các kiểu sau:
- Giảm tính thấm của màng nguyên tương.
- Thay đổi đích tác động.
- Tạo ra isoenzym không có ái lực với kháng sinh nên vượt qua được tác
động của kháng sinh.
- Tạo enzym: các enzym do gen đề kháng tạo ra có thể biến ñổi cấu trúc

khuẩn lao nhạy cảm của quần thể. Kháng đồng thời Isoniazid và Rifampicin
là kết quả của hai đột biến độc lập nên sẽ có tần suất là tích của hai ñột biến
đơn độc, vì vậy thường có tỷ lệ rất thấp. Trên thực tế, quần thể vi khuẩn lao
kháng Isoniazid có thể xảy ra đột biến kháng Rifampicin khi điều trị bằng
Isoniazid + Rifampicin sẽ chọn lọc ra các cá thể kháng cả hai thuốc này. Quá
trình tương tự cũng có thể xảy ra với sự phối hợp các thuốc khác và có thể
dẫn đến kháng tất cả các thuốc lao [2].
1.3.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi MDR [8]
1.3.3.1. Đặc điểm lâm sàng của lao phổi MDR
- Người bệnh khi đang điều trị lao nhưng các triệu chứng sốt, ho, khạc
đờm không thuyên giảm hoặc thuyên giảm một thời gian rồi lại xuất hiện trở
lại với các triệu chứng tăng lên, người bệnh tiếp tục sút cân.
- Tuy nhiên bệnh lao kháng thuốc có thể được chẩn đoán ở người chưa
bao giờ mắc lao và triệu chứng lâm sàng của lao đa kháng có thể không khác
biệt so với bệnh lao thông thường.
 Thời kỳ khởi phát
Trong thời kỳ này, đa số các trường hợp bắt đầu bằng các triệu chứng:
+ Dấu hiệu toàn thân: giảm khả năng làm việc, mệt mỏi, chán ăn, gầy
sút, sốt nhẹ về chiều, da niêm mạc nhợt…
+ Dấu hiệu cơ năng


11
Đau ngực: triệu chứng này không gặp thường xuyên, nhưng nếu có thì
thường đau ở vị trí cố định, không lan.
Khó thở: ít gặp ở thời kỳ khởi phát.
Ho khạc đờm kéo dài (thường trên 2 tuần cho đến khi đến khám). Triệu
chứng này hay gặp nhất và rất quan trọng. Đờm có thể nhày trắng, màu vàng
nhạt có thể màu xanh hoặc mủ đặc.Cần lấy được đờm sớm để làm xét nghiệm
và chẩn đoán sớm bệnh.



Phương pháp nhuộm soi trực tiếp Ziehl - Neelsen:
Độ đặc hiệu cao, nhất là tại các nước có bệnh lao lưu hành ở mức

trung bình và cao. Tuy nhiên, kỹ thuật bị hạn chế do dương tính giả từ
Mycobacteria ngoài môi trường. Số lượng AFB đọc được rất quan trọng, cho
phép nhận diện nguy cơ lây nhiễm cũng như mức độ bệnh nặng hay nhẹ. Vì
vậy, xét nghiệm không phải chỉ định tính mà còn là định lượng.


Phương pháp nuôi cấy
- Môi trường nuôi cấy lao cổ điển là môi trường rắn mà một trong các

môi trường rắn hay được sử dụng nhất là môi trường Lowenstein - Jensen.
Môi trường này nếu vặn chặt nắp, để nơi khô ráo và ở nhiệt độ thích hợp, sau
1 - 2 tháng vi khuẩn lao sẽ mọc và tạo thành các khuẩn lạc hình súp lơ, màu
trắng ngà, bề mặt lần sần. Sau 6 - 10 tuần nuôi cấy, phải nới lỏng nắp để thay
đổi không khí bên trong.
- Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn bằng môi trường lỏng MGIT
(Mycobacteria Growth Indicator Tube) bằng hệ thống tự động BATEC MGIT
960: vi khuẩn lao phát triển trên môi trường lỏng tạo thành hạt vụn có thể
nhìn thấy bằng mắt thường hoặc phát triển bằng hệ thống máy nuôi cấy tự
động. Thời gian cho kết quả dương tính từ 4 - 14 ngày tùy thuộc số lượng vi
khuẩn có trong mẫu lâm sàng.
 Xét nghiệm GeneXpert MTB/RMP:


13
GeneXpert MTB/RIF là một hệ thống đóng, tự động hoàn toàn nhằm xác