NU

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ha
rm

an
dP

ĐỖ LẬP

ac
y

,V

KHOA Y DƢỢC

ho

ol

of

Me

dic

ine



KHOA Y DƢỢC

an
dP

ha
rm

ĐỖ LẬP

Me

dic

ine

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG ĐÔNG
ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

of

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

ol

Khóa : QH.2013.Y



,V

Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ths.Hoàng Thị Lan Anh –
Khoa Dƣợc - Bệnh viện Xanh Pôn, PGS.TS.Bùi Thanh Tùng - Phó trƣởng
phòng Quản lý khoa học và hợp tác phát triển - Khoa Y Dƣợc, Đại học Quốc
gia Hà Nội là những ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn và giúp đỡ em trong quá
trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp. Nhờ có sự giúp đỡ của thầy và cô
mà em đã hoàn thành và học hỏi đƣợc nhiều kiến thức mới từ việc làm khóa
luận này.

an
dP

Em xin chân thành cảm ơn tới Ban chủ nhiệm Khoa, các thầy cô trong
Khoa Y Dƣợc đã tạo điều kiện và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận.

ine

Em cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn bộ các bác sĩ, điều dƣỡng, cán
bộ nhân viên bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi
nhất để em hoàn thành khóa luận này.

Hà Nội, tháng 5 năm 2018

Co

py

rig


Bệnh nhân

Clcr

Clearance Creatinin – Độ thanh thải Creatinin

DVT

Deep Venous Thrombosis - Huyết khối tĩnh mạch sâu

INR

International Normalized Ratio- Chỉ số bình thƣờng hóa quốc
tế

NOACS

Novel anticoagulants - Thuốc kháng đông đƣờng uống thế hệ
mới

VTE

Venous ThromboEmbolism –Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

XH

Xuất huyết

ht

rig
py
Co

NU

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT


NU

MỤC LỤC

,V

DANH MỤC BẢNG

ac
y

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1

ha
rm

CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN ........................................................................... 2
1.1. Tổng quan quá trình đông máu ............................................................. 3



CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 20

Sc

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 20

©

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................... 20

ht

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 20

rig

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................... 20

Co

py

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 20
2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu ..................................................................... 20
2.2.3. Thu thập thông tin .......................................................................... 20


NU


dic

3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa ................................................ 26

Me

3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ....................................................... 26
3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng........................................ 27

of

3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 27

ol

3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27

ho

3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 28

Sc

3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 29

©

3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối .................................................................................................... 30


ha
rm

4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng........................................ 37
4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 38
4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 38

an
dP

4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 38
4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 38

ine

4.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối. ................................................................................................... 39

dic

4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ...................................... 40
4.3.1. Nồng độ creatinin máu ................................................................... 40

Me

4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc................................................................ 40

of

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 42

Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát .......................................................... 7

ac
y

Bảng 1.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác ................................... 16

ha
rm

Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới..................... 18
Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới .......... 18
Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận .............................................................. 21

an
dP

Bảng 2.2. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản
xuất .................................................................................................................. 22
Bảng 2.3. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận .... 23

ine

Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân ....................................................................... 25

dic

Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 27
Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27


ht

Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng, khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT .. 37


NU

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu .............................................. 4

,V

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc chống đông .......................................... 13

ac
y

Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin .....14

ha
rm

Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi......................................................... 26
Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị ..................................... 26
Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ........................................................ 27

an
dP


Hình 3.8. Tƣơng tác của Rivaroxaban với các thuốc. ..................................... 34


NU

ĐẶT VẤN ĐỀ

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac

Co

py

rig

ht

hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa
Xanh Pôn” nhằm mục tiêu:
1.
Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới
trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.

1


Co

py

rig

ht

©

Sc

ho


dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan quá trình đông máu
1.1.1. Định nghĩa
Sự đông máu là một quá trình phức tạp và là một cơ chế quan trọng
trong quá trình cầm máu. Khi thành mạch máu bị tổn thƣơng, máu đƣợc cầm
nhờ chỗ tổn thƣơng đƣợc che phủ bởi cục máu đông chứa tiểu cầu và sợi
huyết. Rối loạn đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc tạo cục
máu đông và huyết tắc.
Cơ chế đông máu đƣợc bảo tồn khá chắc trong tiến hóa; ở lớp thú, hệ
thống đông máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu
tố đông máu).
Phản ứng đông máu đƣợc kích hoạt ngay sau chấn thƣơng làm tổn hại

Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay lập tức, có hai
yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch
(hiện tƣợng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thƣơng
trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand.
Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tƣơng) diễn ra chậm hơn (vài phút
tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông. Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 –
4 phút, máu bắt đầu đông lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang
thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tƣơng thành fibrin không
hòa tan dƣới xúc tác của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành
mạng lƣới giam giữ các tế bào máu và huyết tƣơng tạo thành cục máu đông
[2,20].

3


ho

NU
,V

ol

of

Me

dic

ine


phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn
thƣơng) và ngoại sinh (nếu có chấn thƣơng của thành mạch hoặc các mô bị
tổn thƣơng).
Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thƣơng, giải phóng thromboplastin
(yếu tố III) và phospholipid của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+ hoạt hóa
yếu tố VII. Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố

4


ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

rig

ht

©

Sc

ho

1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối
1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu
Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt
hóa và ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông máu hoặc do giảm ức chế
đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần
thiết, gây tắc nghẽn mạch. Tăng đông máu đƣợc chia thành hai nhóm: Tăng
đông tiên phát và tăng đông thứ phát [13,20]. Tình trạng tăng đông tiên
phát thƣờng gây nên bởi những bất thƣờng về số lƣợng hoặc chất lƣợng
các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu. Hầu hết những bất
thƣờng này là do quá trình đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông tiên
phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần. Bệnh nhân có
5


Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát
Thiếu hụt Antithrombin (AT) III

2

Thiếu hụt heparin cofactor II


an
dP

1

ac
y

Tình trạng

ha
rm

STT

,V

NU

tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên
khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp nhƣ: có thai,
nhiễm trùng, bất động lâu.

Co

py

rig




STT

Tình trạng
Sau phẫu thuật

2

Tăng homocystein máu

3

Đa hồng cầu

4

Tăng độ nhớt máu

5

Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch

6

Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)

7

Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác


Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

1

rig

ht

©

Sc



Yếu tố máu
Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine
ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine do rối loạn
fibrinogen. Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa lipid cũng là các
yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối.
Yếu tố huyết động
Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết
khối tĩnh mạch [18].

Thực tế các yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắc nó tƣơng tác ở
những mức độ khác nhau, các yếu tố thành mạch và tiểu cầu đóng vai trò chủ
yếu trong nguyên nhân của huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm và
rối loạn trong môi trƣờng tuần hoàn lại là nguyên nhân chủ yếu của huyết
khối tĩnh mạch.

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

-


ht

©

Sc

1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu
1.3.1. Định nghĩa
Thuốc chống đông là thuốc giúp làm giảm quá trình hình thành các cục
máu đông (huyết khối) trong hệ tuần hoàn. Trong một số bệnh lý, cơ thể dễ
tạo ra các cục máu đông (huyết khối) không cần thiết. Các cục máu đông này
có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng tại chỗ và có thể di chuyển đến các phần
khác nhau của cơ thể, ví dụ di chuyển đến não có thể làm liệt nửa ngƣời, hôn
mê... Các thuốc chống đông đƣợc sử dụng để phòng ngừa sự hình thành của
các cục máu đông ở tim và trong các mạch máu, nhất là trong các trƣờng hợp:

8


ha
rm

ac
y

,V

NU


các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X).

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

1.3.2.1. Cơ chế
Các kháng vitamin K tác dụng cạnh tranh với vitamin K trong tế bào
gan mà các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tƣơng: II,
VII, IX, X. Vitamin K có khả năng tác động nhƣ một nhóm prosthetic của
enzym cần thiết cho sự tổng hợp này. Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu
hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ
prothrombin. Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi
là PIAVK (protein induced by vitamin K absence or antagonists). Đặc điểm
của các protein này không có một số lƣợng lớn các vị trí của acid carboxyglutamine cần thiết để gắn calci [21,48].
Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành
thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có
tác dụng phòng ngừa sự hình thành huyết khối.


©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

1.3.2.2. Dƣợc động học
Các AVK đƣợc hấp thu nhanh chóng trong đƣờng tiêu hóa (dƣới 24h
nếu nhƣ không có các rối loạn tiêu hóa) [48]. Nó đƣợc vận chuyển bởi
albumin huyết tƣơng và sẽ cố định chủ yếu trong gan. Thuốc đƣợc đào thải
theo mật dƣới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo
chu trình ruột gan và bài tiết theo đƣờng thận [43].
Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc từng cá thể và thay đổi ngay
trên cùng một cá thể. Chuyển hóa AVK có thể bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố:
thức ăn có nhiều hay ít vitamin K, có uống rƣợu hay không, tình trạng hấp thu
ở ruột, các thuốc: salycylat (nhất là aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone
và các dẫn xuất của nó, clofibrate, probenecide, các sulfamid và kháng sinh có
phổ rộng, cimetidine, thyroxin, các thuốc chống động kinh dẫn xuất của
hydantonin, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone,

động mạch chi dƣới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà cơ chế của tai
biến mạch rõ ràng [2].


Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

Điều trị phòng ngừa
Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ
trƣờng hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp hoặc chống chỉ định với
các AVK. Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D
thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K
(INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số

Viêm màng ngoài tim cấp
Phình tách thành động mạch chủ

11


ha
rm

ac
y

,V

NU

Xơ vữa động mạch não tiến triển, nhất là khi trong tiền sử có tai biến
mạch não
Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút)
Giãn tĩnh mạch thực quản
Phối hợp với các thuốc aspirin liều cao, thuốc chống viêm không
steroid có nhân pyrazol, miconazol dùng đƣờng toàn thân, âm đạo,
phenylbutazon, chloramphenicol [2,3].

Co

py

rig


là xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác
nhƣ suy thận nặng, thiếu máu, ung thƣ hoặc tăng huyết áp.
Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Trƣờng hợp này
gặp nhiều trong điều trị bằng AVK. Các dấu hiệu lâm sàng thƣờng bao gồm
chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu
khắp nơi.
Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhƣng không kém phần nguy hiểm:
Chảy máu não-màng não
Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng
Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ
máu trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột.
Chảy máu nhãn cầu, mê đạo [7,8].

12


Co

py

rig

ht

©

Sc

ho


với AVK (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông
máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
[35,38].

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc

13


NU

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V


Dabigatran etexilate là peptid trong lƣợng phân tử thấp gắn trực tiếp và
đảo ngƣợc đƣợc tại vị trí catalytic của thrombin, là tiền chất của Dabigatran.
Thuốc có sinh khả dụng 6,5%, bắt đầu tác dụng 0,5-2h sau khi uống, đào thải
chủ yếu qua thận với thời gian bán hủy 12-17h [21]. Dabigatran có những ƣu
điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ)
sau khi uống, không tƣơng tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450
ở gan (do đó nguy cơ tƣơng tác thuốc đƣợc giảm thiểu), dùng với liều cố định
mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [29]. Thận trọng khi dùng
cho BN có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr
dùng dabigatran liều thấp hơn (50mg/ngày) so với enoxaparin nhƣng cao hơn
ở nhóm BN dùng thuốc liều cao hơn (300mg/ngày) [2].Độ an toàn và hiệu
quả của dabigatran uống cũng đƣợc đánh giá trong các nghiên cứu pha III ở
BN thay khớp háng và khớp gối.
Sử dụng dabigatran trên lâm sàng: Khi dùng dabigatran nên nuốt trọn
viên cùng bữa ăn, không nên mở viên nang hoặc nhai. Nên uống nhiều nƣớc
nếu đƣợc, không nằm trong 30 phút sau khi uống thuốc để giảm tác dụng phụ
trên đƣờng tiêu hóa.
Chống chỉ định sử dụng dabigatran ở BN đang dùng toàn thân các
thuốc ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, và cyclosporine.

Co

py

rig

ht

Rivaroxaban
Rivaroxaban là một thuốc kháng đông uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên.
Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xích quan
trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối. Rivaroxaban
tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể ngƣời và ức chế Xa phụ thuộc nồng
độ. Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự do và hoặc Xa

15


an

Không ảnh hƣởng

P-gp/CYP3A4

Digoxin

P-gp

Verapamil

P-gp/CYP3A4

Diltiazem

P-gp/CYP3A4

Không ảnh hƣởng Tƣơng tác mức độ
nhẹ

Quinidine

P-gp

+50%

+50%

Amiodarone

P-gp

+12–180%

Tƣơng tác mức độ
nhẹ

Làm tăng nồng độ
thuốc tới +160%

P-gp và BCRP/ +140–150%
CYP3A4

Fluconazole

CYP3A4

Chƣa có dữ liệu

+42%

P-gp

Chƣa có dữ liệu

+50%

+15–20%

+30–54%

rig