BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
  

LÊ QUANG THANH

CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TÂN
SINH NGUYÊN BÀO NUÔI SAU
THAI TRỨNG TẠI BỆNH VIỆN TỪ
DŨ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
  

LÊ QUANG THANH

CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG LIÊN QUAN ĐẾN
BỆNH TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI

MỤC LỤC.........................................................................................................i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT............................................................iii
CÁC THUẬT NGỮ TIẾNG ANH.................................................................iv
DANH MỤC CÁC BẢNG...............................................................................v
DANH MỤC CÁC HÌNH...............................................................................vi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ.......................................................................vii
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU...............................................................................3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU............................................................................3
Chương 1
TỔNG QUAN Y VĂN..............................................................4
Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ..................................... 4
Tân sinh nguyên bào nuôi............................................................5
Tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi........................................ 25
Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về tân sinh nguyên
bào nuôi thai kỳ sau thai trứng..................................................29
Tình hình tại bệnh viện Từ Dũ.................................................. 36
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........39
Thiết kế nghiên cứu...................................................................39
Đối tượng nghiên cứu................................................................39
Cỡ mẫu.......................................................................................40
Phương pháp chọn mẫu............................................................. 41
Phương pháp thu thập số liệu.................................................... 41
Biến số nghiên cứu.................................................................... 46
Vai trò của người nghiên cứu.....................................................55
Tóm tắt tiến trình nghiên cứu.................................................... 56
Xử lý và phân tích số liệu..........................................................57
Y đức..........................................................................................58
Chương 3


iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Nguyên chữ

ÂĐ

Âm đạo

BN

Bệnh nhân

BS

Bác sĩ

BV

Bệnh viện

BVTD

Bệnh viện Từ Dũ

CI


Khoảng tin cậy

OR

Tỉ số số chênh

PSTT

Placental site trophoblastic tumor -U nguyên bào nuôi nơi
nhau bám

TB

Trung bình

TTBP

Thai trứng bán phần

TTTP

Thai trứng toàn phần

TTNCC

Thai trứng nguy cơ cao

WHO

World Health Organization – Tổ Chức Y Tế Thế Giới

Quartile 1 - Giá trị tứ phân vị thứ nhất

Q3

Quartile 3 - Giá trị tứ phân vị thứ ba


v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1.
Tỉ lệ GTN sau thai trứng theo chủng tộc ................................... 8
Bảng 1.2.
Tiêu chuẩn chẩn đoán tân sinh nguyên bào nuôi hậu thai trứng
và các khảo sát chẩn đoán hình ảnh cần tiến hành ............................. 18
Bảng 1.3.
Phân giai đoạn u nguyên bào nuôi theo FIGO 2000 ................ 21
Bảng 1.4.
Hệ thống đánh giá nguy cơ của ung thư nguyên bào nuôi theo
FIGO/WHO 2002 ............................................................................... 22
Bảng 1.5.
Điểm nguy cơ GTN sau thai trứng của Berkowitz .................. 26
Bảng 1.6.
So sánh khả năng chẩn đoán GTN sau thai trứng .................... 27
Bảng 1.7.
Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên lượng và DOR của chỉ số ... 28
Bảng 1.8.
Các chỉ số tiên lượng độc lập ................................................... 29
Bảng 1.9.
Điểm nguy cơ GTN sau thai trứng theo Goldstein .................. 30



vi

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1.
Hình 1.2.
Hình 3.3.

Thai trứng xâm lấn...................................................................19
Ung thư nguyên bào nuôi.........................................................20
Mối liên quan giữa tuổi thai và tân sinh nguyên bào nuôi ở 2
nhóm thai trứng bán phần và toàn phần
66


vii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỉ lệ hóa trị sau hút nạo thai trứng theo tuổi. ............................. 7
Biểu đồ 1.2. Khác biệt độ dốc giảm của hCG ở GTN và không GTN ......... 15
Biểu đồ 1.3. Tần suất thai trứng tại BVTD (2005-2008) ............................. 36
Biểu đồ 1.4. Tần suất thai trứng tại BVTD (2010-2015) ............................. 37
Biểu đồ 1.5. Số lượng GTN qua các năm tại bệnh viện Từ Dũ ................... 38
Biểu đồ 3.6. Thời điểm xuất hiện GTN của 57 trường hợp sau thai trứng .. 61
Biểu đồ 3.7. Phân bố nhóm tuổi theo thai trứng bán phần và toàn phần ...... 63
Biểu đồ 3.8. Nồng độ β-hCG trước hút nạo theo nhóm giải phẫu bệnh ....... 68
Biểu đồ 3.9. Mối liên quan giữa nồng độ β-hCG trước hút nạo và điểm nguy
cơ thai trứng ....................................................................................... 70
Biểu đồ 3.10. Sự thay đổi β-hCG sau nạo hút thai trứng ............................... 72

sống được nhờ phẫu thuật hoặc hóa trị cũng có thể để lại những di chứng nặng
nề như yếu liệt nửa người, liệt chi hoặc mất khả năng sinh sản không thể phục
hồi [52],[72]. Do đó, việc phát hiện và điều trị sớm tân sinh nguyên bào nuôi
là rất quan trọng.
Hơn sáu mươi phần trăm số trường hợp tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ
xuất hiện sau một lần bị thai trứng [82],[86]. Nhiều mô hình tiên lượng và yếu tố
tiên lượng độc lập cũng được xây dựng để dự báo khả năng diễn tiến thành tân
sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng, giúp cho việc dự phòng và điều trị sớm tân
sinh nguyên bào nuôi được hiệu quả hơn [38], mô hình kết hợp các yếu tố như
thang điểm nguy cơ thai trứng của Berkowitz [9],[24] bao gồm loại thai trứng,
kích thước tử cung so với tuổi thai, β-hCG, nang hoàng tuyến, tuổi, yếu tố kết
hợp. Cũng có tác giả đề xuất theo dõi biến động của nồng độ β-hCG để tiên
lượng tân sinh nguyên bào nuôi như hCG sau 1 tuần, tỉ số hCG trước hút so với
sau hút 1 tuần, tỉ số hCG trước hút so với sau hút 2 tuần [111].
Bệnh viện Từ Dũ là một bệnh viện sản phụ khoa hàng đầu ở khu vực phía
Nam với số bệnh nhân bị thai trứng hiện nay lên đến hơn 1000 trường hợp mỗi
năm và khoảng 17% trong số đó diễn tiến sang tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ,
gây ra nhiều biến chứng ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe và tính


2
mạng của bệnh nhân. Thực tế lâm sàng khi ứng dụng mô hình của Berkowitz
hoặc các yếu tố tiên lượng độc lập chúng tôi gặp khó khăn khi áp dụng thực tế
cho dân số thai trứng ở bệnh viện Từ Dũ, do bệnh diễn biến phức tạp thay đổi
từng cá thể, diễn tiến hậu thai trứng thay đổi nhiều, khả năng tái khám thấp khi
áp dụng mô hình thử β-hCG mỗi ngày hay mỗi tuần. Do đó hiện tại chúng tôi
hiện đang sử dụng phân loại thai trứng với thai trứng toàn phần có nguy cơ tiến
triển thành GTN cao gấp 5 lần so với thai trứng bán phần, nổng độ β-hCG trước
hút nạo, kinh tế, khả năng tái khám, các đặc điểm của mô hình của Berkowitz




4

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN
Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ
1.1.1. Khái niệm
Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (gestational trophoblastic
disease - GTD) là một thuật ngữ được dùng để mô tả một nhóm bệnh lý
không đồng nhất của các tổn thương có mối liên quan với nhau, do các lá nuôi
phôi phát triển một cách bất thường.
Các tổn thương của bệnh lý nguyên bào nuôi trong thai kỳ có sự khác
biệt về mặt mô học, và có thể là lành tính hoặc ác tính. Bệnh lý này đã được
Hippocrates mô tả từ 400 năm trước công nguyên với hình ảnh “bóng nước tử
cung” (dropsy of uterus). Đến năm 1895, Marchand mô tả rõ hơn sự xâm lấn
vào nội mạc tử cung của các nguyên bào nuôi khỏe mạnh bình thường, phát
triển song song với mạng lưới mạch máu dồi dào ở nơi xâm lấn, hình thành
nên một cơ quan mới liên kết tuần hoàn mẹ và con gọi là bánh nhau. Bình
thường sự xâm lấn này được kiểm soát chặt chẽ bởi nhiều cơ chế điều hòa
khác nhau. Một khi cơ chế điều hòa này thất bại sẽ dẫn đến sự phát triển bất
thường của các nguyên bào nuôi và mạch máu, làm tăng khả năng xâm lấn
sâu hơn và di căn sang các cơ quan trong cơ thể [74].
1.1.2. Phân loại bệnh lý nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ
Có thể phân loại bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ dựa vào tiềm
năng ác tính của bệnh hoặc phân loại theo bản chất mô học [20]. Trong đó, hệ
thống phân loại theo tiềm năng ác tính là thường được sử dụng nhất.
Dựa vào tiềm năng ác tính của bệnh, chúng ta có thể xếp bệnh nguyên
bào nuôi thai kỳ vào hai nhóm, đó là:
Bệnh lý nguyên bào nuôi lành tính:
 Vi nốt tăng sinh nguyên bào nuôi nơi nhau bám (placental site nodule



6
kỳ [73],[88].
Tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng từ 1,7% [107] đến 45,1%
[43] theo nhiều nghiên cứu trên thế giới. Theo tác giả Bagshawe tại bệnh viện
Charing Cross (theo dõi β-hCG sau hút nạo mỗi 2 tuần) tỉ lệ từ 8 – 10% trên các
bệnh nhân cần hóa trị [25]. Các nghiên cứu tương tự tại Ý và Hà Lan báo cáo tỉ
lệ này là 9 – 10% [42],[46]. Trong tổng kết 10 nghiên cứu với tổng số bệnh nhân
thai trứng bán phần là 7235 người, tác giả Berkowitz [28] nhận thấy tỉ lệ bệnh lý
nguyên bào nuôi tồn tại chỉ là 1%. Tuy nhiên, nghiên cứu của Wolfberg và cộng
sự vẫn thấy có 0,2% trường hợp bị GTN trở lại sau khi β-hCG âm tính [108]. Tại
Việt Nam nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tố Thư

[10] có tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi tồn tại khá cao là 32,6%. Theo tác giả Trần
Nhật Huy [7] tỷ lệ TSNBN ở nhóm hóa dự phòng là 14,3% so với 25% của
nhóm theo dõi.
1.2.2. Yếu tố nguy cơ của tân sinh nguyên bào nuôi
1.2.2.1 Tuổi
Tuổi được biết có liên quan đến tần suất mới mắc và nguy cơ tiến triển
thành tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Trong nghiên cứu Wolfberg
[108] và cộng sự, tuổi trung bình của nhóm tân sinh nguyên bào nuôi cao hơn
nhóm thoái triển hoàn toàn 2 tuổi (27,7 và 25,9 tuổi) và sự khác biệt này có ý
nghĩa thống kê trên 1029 trường hợp thai trứng đã hút nạo với p < 0,01.
Những bệnh nhân lớn tuổi hơn có tăng nguy cơ phát triển tân sinh
nguyên bào nuôi sau thai trứng. Một nghiên cứu báo cáo rằng khối u nguyên
bào nuôi tồn tại phát triển sau thai trứng toàn phần xuất hiện ở 37% phụ nữ
trên 40 tuổi, trong khi đó một nghiên cứu khác thì diễn tiến này xảy ra ở 60%
phụ nữ trên 50 tuổi.
Không những thế, nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tăng


%GTN

Da trắng

91

26

28,6

Châu Á

24

4

16,7

Tây Ban Nha

22

0

0

Da đen

22

Số lần mang thai không ảnh hưởng đến nguy cơ tân sinh nguyên bào
nuôi sau thai trứng [99]. Thực vậy, theo nghiên cứu của Mahmood Bakhtiyari
[72] thì số lần mang thai khác biệt ở nhóm thai trứng nguy cơ cao và thai
trứng nguy cơ thấp, và mang thai nhiều lần làm tăng nguy cơ tân sinh nguyên
bào nuôi lên 1,67 lần nhưng sự gia tăng này không có ý nghĩa thống kê với
khoảng tin cậy 95% là 0,7 - 4,2.
1.2.2.4 Số lần sinh con
Không có sự khác biệt số lần sinh con của nhóm thai trứng đã diễn tiến
thành tân sinh nguyên bào nuôi với nhóm thai trứng lành bệnh hoàn toàn [72],
[99],[108].
1.2.2.5 Số lần sẩy thai hay hư thai
Tiền căn sẩy thai hay thai ngừng phát triển không liên quan với sự xuất
hiện của tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng [72],[99].
1.2.2.6 Tiền căn thai trứng
Tiền sử thai trứng không những được cân nhắc là yếu tố nguy cơ cho sự
xuất hiện lặp lại thai trứng trong những lần mang thai sau với nguy cơ tăng
1% cho một lần thai trứng [55] mà còn có thể liên quan đến sự hiện diện của
tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng trong một vài trường hợp, đòi hỏi phải
điều trị hóa chất. Nguy cơ GTN sau một thai trứng (thai kỳ hiện mắc) cao gấp
1.000 lần so với thai đủ tháng [17].
Tuy nhiên sự xuất hiện của GTN sau thai trứng có liên quan gì đến tiền
sử thai trứng hay không thì chưa được làm rõ. Theo dõi 150 trường hợp thai


10
trứng, Mojgan K.Z. [75] ghi nhận có 6% trường hợp tân sinh nguyên bào nuôi có
tiền sử thai trứng trong quá khứ. Tuy nhiên, Wolfberg [108] và cộng sự lại thấy
nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng không liên quan nhiều đến tiền
sử thai trứng tương tự như kết quả của Mungan [78] và Moodley [76].


(tuổi mẹ > 40 tuổi hoặc tử cung lớn hơn tuổi thai hoặc β-hCG > 100.000
mUI/ml hoặc nang hoàng tuyến > 6 cm) từ 23% trong nhóm không hóa trị
xuống 14% trong nhóm hóa trị, nhưng khi phân tích đa biến cùng với các biến
số khác thì sự chênh lệch này không có ý nghĩa thống kê với p=0,64 [7].
Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu khác trên 201 trường hợp thai trứng
cũng cố gắng xác định vai trò của ba yếu tố như β-hCG > 100.000, tử cung
lớn hơn tuổi thai 2 tuần và nang hoàng tuyến > 6cm trong tiên lượng nguy cơ
GTN sau hút nạo. Kết quả phân tích cho thấy kích thước tử cung trong nhóm
thai trứng nguy cơ cao to hơn tử cung của thai trứng nguy cơ thấp (13,6 ± 4,8
tuần so với 9,3 ± 2,1 tuần), nhưng so sánh kích thước tử cung của bệnh nhân
GTN với bệnh nhân thai trứng lành bệnh hoàn toàn trong từng nhóm nguy cơ
cao hoặc thấp thì không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
1.2.2.9 Nang hoàng tuyến
Nang hoàng tuyến là một nang cơ năng của buồng trứng do nồng độ
hCG trong huyết thanh cao, gây sự quá kích buồng trứng [70]. Nang hoàng
tuyến có xuất hiện ở một bên hoặc hai bên buồng trứng.
Khoảng 50% bệnh nhân bị thai trứng toàn phần có nang hoàng tuyến to
(đường kính ≥ 6 cm) [30]. Bởi vì trong thai trứng, tử cung có thể to quá mức
và nang hoàng tuyến khó được sờ thấy trong quá trình thăm khám thực thể;
tuy nhiên, siêu âm có thể xác định chính xác sự hiện diện và kích thước của
nang hoàng tuyến. Sau hút nạo thai trứng, nang hoàng tuyến thường thoái lui
tự nhiên trong vòng 2-4 tháng.
Nang hoàng tuyến to có thể gây ra các triệu chứng căng đau vùng chậu,


12
và có thể giảm kích thước bằng cách chọc hút trực tiếp qua nội soi hoặc siêu
âm. Nếu đau vùng chậu cấp tính tiến triển, phẫu thuật nội soi nên được thực
hiện để đánh giá có thể có xoắn hoặc vỡ nang.
Tương tự với dấu hiệu tử cung lớn hơn tuổi thai, nang hoàng tuyến ≥ 6

1.2.2.11 Nồng độ β-hCG
hCG (human chorionic gonadotrophin) là một dấu chỉ khối u chuyên
biệt cho thai trứng và bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi [65],[61]. Người ta dễ
dàng định lượng được hCG trong nước tiểu và trong máu. Mức độ nồng độ
của hCG tương quan với sự bùng phát của bệnh. hCG là một glycoprotein do
tế bào nuôi tiết ra, gồm hai bán đơn vị: α-hCG với cấu trúc tương tự các nội
tiết tố do tuyến yên tiết ra và β-hCG chỉ do nhau tiết ra. Có 6 dạng hCG có thể
được phát hiện trong huyết thanh như: hyperglycosylated, nicked, absent Cterminal of the β-subunit, free β-subunit, nicked free β-subunit, and free αsubunit. hCG trong bệnh lý nguyên bào nuôi ít ổn định và dễ bị thoái giáng
hơn hCG trong thai kỳ bình thường. Vì vậy, xét nghiệm có thể phát hiện được
tất cả các dạng chính của hCG và các mảnh vỡ của nó và các mảnh vỡ này
nên được sử dụng để theo dõi bệnh lý nguyên bào nuôi. Trong thai trứng có sự
tăng đáng kể hCG so với thai bình thường. Khoảng 50% bệnh nhân bị thai
trứng toàn phần có nồng độ hCG trên 100.000 mIU/mL trước khi hút nạo. Tuy
nhiên, hiếm khi chỉ dựa vào hCG mà có thể phân biệt tốt thai trứng với một
thai kỳ bình thường bởi vì song thai, thai kỳ có biến chứng bất đồng nhóm
máu mẹ và con hay nhiễm trùng tử cung làm bánh nhau to lớn và gây tăng
hCG trong huyết thanh. Nồng độ hCG cao nhất vào cuối tam cá nguyệt một, ở
thời điểm mà chẩn đoán thai trứng có thể bị nghi ngờ [55].
Tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng thường được đặt ra khi nồng
độ hCG tăng hoặc bình nguyên sau hút nạo thai trứng.
Ung thư nguyên bào nuôi thường được chẩn đoán khi nồng độ của hCG


14
tăng cao, thường kèm theo các nhân di căn sau thai kỳ.
Bệnh u nguyên bào nuôi tại nơi nhau bám thì có hCG tăng nhẹ.
Mặc dù việc đo chính xác nồng độ hCG rất quan trọng trong chẩn đoán
và theo dõi bệnh lý tế bào nuôi giai đoạn sau, nhưng đôi khi vẫn gặp hCG
dương tính giả, gọi là hiện tượng “phantom hCG”, có khi lên đến 800mUI/mL
và dẫn đến quyết định cắt tử cung hay hóa trị không cần thiết ở bệnh nhân