ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

LÊ THỊ ÁNH NGUYỆT

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC TỪ αCYCLODEXTRIN VỚI POLY (ETHYLENE
GLYCOL ) METYL ETE THEO HƯỚNG
ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG THUỐC

Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ
Mã số: 60 44 01 14

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ HOÁ HỌC

Đà Nẵng – Năm 2017


Công trình được hoàn thành tại
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM - ĐHĐN

Người hướng dẫn khoa học: TS. TRƯƠNG LÊ BÍCH TRÂM

Phản biện 1: GS.TS ĐÀO HÙNG CƯỜNG
Phản biện 2: PGS.TS LÊ THỊ LIÊN THANH

Luận văn đã được bảo vệ trước hội đồng chấm Luận
văn tốt nghiệp Thạc sĩ Hóa học họp tại Trường Đại Học Sư Phạm
– ĐHĐN vào ngày 09 tháng 09 năm 2017

Có thể tìm hiểu luận văn tại:
 Trung tâm Thông tin-Học liệu, Đại Học Đà Nẵng

Mặc dù phức chất của hydrogel siêu phân tử với cyclodextrin
có vai trò như chất mang với nhiều tính chất hấp dẫn trong việc giải


2
phóng các thuốc điều trị có dược tính cao, chỉ số điều trị thấp và tính
chất hóa lý kém nhưng không thể được sử dụng cho các loại thuốc có
hoạt tính tại chỗ bởi nó có tác động như nhau đến các khối u cũng
như tế bào lành. Vì vậy, để tạo ra phức của cyclodextrin như hệ dẫn
truyền thuốc đúng mục tiêu, thì siêu phân tử cần có cấu trúc của
oligosaccharide chức hóa với peptide, hormones, vitamin, các mảnh
kháng thể, …
Phức hợp của CD ngày càng được nhiều nghiên cứu chứng
minh là vật liệu đầy hứa hẹn để điều chế chất mang ứng dụng trong
dẫn truyền thuốc nhờ vào tính chất đặc biệt của nó là có khả năng
linh hoạt về mặt công thức điều chế, giải phóng thuốc kéo dài, các
cách vận chuyển, thời hạn sử dụng. Vì vậy, việc thiết kế phức hợp
của CD có chứa polyme sinh học có thể giải quyết những hạn chế
trước đây về việc giải phóng và kiểm soát thuốc đúng mục tiêu như
mong muốn. Hơn nữa, chất mang các loại thuốc điều trị ung thư được
điều chế từ phức hợp CD đã đáp ứng yêu cầu là vật liệu có thể làm
chậm sự suy thoái hoặc sự trao đổi chất trong dòng máu và tích lũy
thuốc tối đa trong các khối u, điều này tạo động lực cho chúng tôi
tiếp tục khai thác nghiên cứu tổng hợp ra một số hệ phức hợp mới
của CD với các polyme sinh học.
Với những lý do nêu trên, tôi đã chọn đề tài nghiên cứu với nội
dung: “Nghiên cứu tổng hợp phức từ α–cyclodextrin với Poly
(ethylene glycol) metyl ete theo hướng ứng dụng làm chất mang
thuốc” .
2. Mục tiêu nghiên cứu



4
5. Nội dung nghiên cứu
Nội dung 1: Nghiên cứu tổng quan về đề tài
- Tổng quan về cyclodextrin
- Phức hợp của cyclodextrin
- Hệ phức của cyclodextrin kết hợp với polyme
- Phức của cyclodextrin với cấu trúc hydrogel siêu phân tử
trong ứng dụng làm chất mang thuốc
Nội dung 2: Nghiên cứu tổng hợp hợp chất của FA và α-CD
(α-CD-FA) và khảo sát cấu trúc
- Tổng hợp hợp chất của FA và α-CD (α-CD-FA)
- Khảo sát cấu trúc của α-CD-FA tổng hợp được
Nội dung 3: Nghiên cứu tổng hợp hydrogel siêu phân tử từ
phức hợp của MPEG với α-CD-FA trong dung dịch nước và khảo sát
cấu trúc
- Tổng hợp hydrogel siêu phân tử từ phức hợp của MPEG với
α-CD-FA trong dung dịch nước
- Khảo sát cấu trúc của hydrogel siêu phân tử đã tổng hợp
- Khảo sát động học của hydrogel siêu phân tử.
6. Ý nghĩa thực tiễn và khoa học của đề tài
- Nghiên cứu này giúp chúng ta hiểu biết rõ hơn phức hợp của
cyclodextrin, hệ phức của cyclodextrin kết hợp với polyme, phức hợp
của cyclodextrin với cấu trúc hydrogel siêu phân tử trong ứng dụng
làm chất mang thuốc.
- Nghiên cứu này thiết kế phức hợp của cyclodextrin có chứa
polyme sinh học có thể giải quyết những hạn chế trước đây về việc
giải phóng và kiểm soát thuốc đúng mục tiêu như mong muốn. Chất
mang các loại thuốc điều trị ung thư được điều chế từ phức hợp

1.3.2. Phân loại
1.3.3. Tính chất
1.4. KHÁI QUÁT VỀ NANO
1.4.1. Khái niệm
1.4.2. Phân loại
1.4.3. Tính chất
1.4.4. Các phương pháp chế tạo
1.5. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1.5.1. Phương pháp quang phổ hồng ngoại (IR)
1.5.2. Phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD)
1.5.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR


7
1.5.4. Phương pháp phân tích lưu biến
1.6. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU THEO HƯỚNG
CỦA ĐỀ TÀI


8
CHƯƠNG 2
NGUYÊN LIỆU VÀ QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ
NGHIÊN CỨU
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị
2.1.3. Giới thiệu sơ lược về một số nguyên liệu
2.2. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU
2.2.1. Tạo liên hợp của FA và α-CD (α-CD-FA)
2.2.2. Tổng hợp hydrogel siêu phân tử từ phức hợp của


7

8

9

10

Integral (ppm)
Hình 3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR
trong dung môi D2O của α-CD; FA và α-CD-FA
Hình 3.1 cho thấy phổ 1H-NMR của α-CD, FA và FA chức
năng hóa α-CD ghi lại trong dung môi D2O. 1H-NMR của α-CD-FA
chứa các đỉnh tương tự như những đỉnh thấy trong phổ α-CD. Do đó,


10
các tín hiệu ở 3.17-3.88 có thể được gán cho H-3, H-5, H-6, H-2, H-4
của α-CD và 4.89-5.11 cho H-1 của α-CD, tương ứng. Tín hiệu khác
xuất hiện tại 8.7, 7.61, và 6.77 ppm cho thấy sự hiện diện của các
proton của nhóm thế FA. Tất cả những tín hiệu được dịch chuyển so
với các tín hiệu cho các proton vòng thơm về phía không có FA.
Cacboxylic hydrogen của FA đã xuất hiện với một sự dịch chuyển
đáng kể ở mức 2,25 ppm do sự hình thành của liên kết este. Điều này
cho thấy liên kết thành công của FA với phân tử α-CD.
3.1.2. Phổ hồng ngoại FT-IR của α-CD, FA và α-CD-FA

Hình 3.2. Phổ hồng ngoại FT-IR của α-CD; FA và α-CD-FA.
Kết quả này được khẳng định một lần nữa bằng phổ hồng


C

A

B

Hình 3.3. Hình ảnh về quá trình hình thành hydrogel siêu phân tử
của MPEG/α-CD-FA.
3.2.2. Cấu trúc của hydrogel siêu phân tử tổng hợp từ phức
hợp của MPEG với α-CD-FA
Để hiểu được cấu trúc hóa học của hydrogel, đo Phổ nhiễu xạ
tia X (XRD) và phổ hồng ngoại FT-IR của α-CD-FA, MPEG, và
hydrogel, như thể hiện trong hình 3.4 và 3.5.
a. Phổ nhiễu xạ tia X (XRD) của α-CD-FA, MPEG và
hydrogel
Từ phổ XRD thể hiện trong hình 3.4, ta thấy mẫu hydrogel có
hai đỉnh nhiễu xạ đặc trưng tại 2θ = 19,8 ° (d = 4,44 Å) và 22,6 ° (d =
3,94 Å), 2 đỉnh này không tìm thấy trong các phổ XRD của MPEG


13
và α-CD-FA. Hai đỉnh này có thể đại diện cho cấu trúc đường rãnh
của MPEG/α-CD-FA. Đây có thể được gán cho sự phản xạ {210} và
{300} từ các mạng tinh thể hình lục giác với a = 13,6 Å. Đỉnh đặc
trưng phản xạ mạnh {210} được hiển thị cho các phức hợp polyme
với α-CD. Những kết quả này chứng minh sự tồn tại của phức hợp
MPEG/α-CD-FA, phức hợp đóng vai trò như các điểm hoặc cụm
liên kết vật lý và sau đó kết nối với mạng hydrogel siêu phân tử trải
rộng toàn bộ mẫu.

α-CD-FA tăng. Khi lượng MPEG tăng từ 1 đến 3% trọng lượng, thời
gian gel hóa lại giảm từ 19,4 xuống 4,5 phút. Khi lượng α-CD-FA
tăng từ 6 đến 8% trọng lượng, thời gian gel hóa lại giảm từ 37,8
xuống 2,2 phút. Các kết quả này chỉ ra rằng nồng độ của MPEG
hoặc α-CD-FA cao sẽ thuận lợi cho sự gel hóa của hydrogel siêu
phân tử, có thể là do sự tăng cường tạo phức chất giữa MPEG và αCD-FA. Ngoài ra, một "bump" trong G′ được quan sát thấy trong
hình 3.6, trong đó G′ không tăng liên tục, nhưng giảm trong vài phút.
Hiện tượng này có thể được quy cho sự đồng bộ hóa của hydrogel
siêu phân tử do sự tái tổ chức phân tử của mạng lưới vĩ mô liên quan
đến cả sự gián đoạn và sự hình thành của một số cụm phức tổ chức
siêu phân tử. Các hiện tượng tương tự cũng đã được quan sát thấy
trong một số hệ thống polysaccharide liên kết chéo.


16
5

1.4x10

2 wt% MPEG,
6 wt% CD-FA

4

1 wt% MPEG,
7 wt% CD-FA

5x10

G'


4

3x10

37.8 min

4

2x10

4

4.0x10

4

1x10
4

2.0x10

0.0
0

10

20

30


1.5x10

1.0x10

50

2 wt% MPEG,
7 wt% CD-FA

5

2.0x10

G', G'' (Pa)

5

2.0x10

40

Time (min)

4

5

G'
G''

10

20

Time (min)

30

40

Time (min)

5

3.0x10

2.5x10

2% MPEG,
8% CD-FA

5

5x10

G'
G''

5


5

3x10

5

5

2x10

4

1x10

1.0x10

5

5.0x10

0

0.0
0

10

20

30

MPEG tăng từ 1 đến 3% trọng lượng và tăng từ 649 đến 1780 kPa
khi lượng α-CD-FA tăng từ 6 đến 8% trọng lượng. Thực tế này
khẳng định rằng hydrogel đã được hình thành và phần sol là không
đáng kể.
6

2x10

6

2x10

6

6

1.5x10

G' (Pa)

G' (Pa)

1.5x10

6

10

1 wt% MPEG
2 wt% MPEG


10

100

Frequency (rad/s)

Hình 3.7. Ảnh hưởng của hàm lượng MPEG và α-CD-FA đến mô
đun lưu trữ (G′) của các hệ thống gel MPEG/α-CD-FA.
Tính chất trượt dính mỏng và tính xúc biến (tính sol-gel thuận
nghịch) là những thuộc tính quan trọng cần khảo sát để một chất có
thể ứng dụng làm chất mang thuốc. Để tìm hiểu khả năng sử dụng
hydrogel siêu phân tử như một loại chất mang thuốc, đề tài đã tiến
hành khảo sát tốc độ ổn định của các mẫu hydrogel. Hình 3.8 biểu
diễn độ nhớt trượt cân bằng như là một hàm số của tốc độ trượt đối


18
với hydrogel siêu phân tử được hình thành tại chỗ với các hàm lượng
MPEG và α-CD-FA khác nhau.
Fixed: 7 wt% -CD

Fixed: 2 wt% MPEG

100

1 wt% MPEG
2 wt% MPEG
3 wt% MPEG
10


0

5

10

15

20

25

Shear rate (1/s)

Hình 3.8. Sự thay đổi độ nhớt trượt cân bằng của các hydrogel siêu
phân tử với các hàm lượng MPEG và α-CD-FA khác nhau. Điều
kiện thí nghiệm: độ biến dạng: 0.05%; 250 C.
Kết quả khảo sát trên hình 3.8 cho thấy rằng, tất cả các mẫu
hydrogel đều thể hiện tính trượt dính mỏng, bất kể hàm lượng MPEG
hoặc α-CD-FA thay đổi. Nói cách khác, độ nhớt của mẫu hydrogel
giảm đáng kể khi bị trượt, không phụ thuộc vào hàm lượng MPEG
hoặc α-CD-FA. Đặc tính lưu biến này cho thấy hydrogel siêu phân tử
có thể dùng trong tiêm chích thông qua kim tiêm. Nghiên cứu sâu
hơn đã được tiến hành đối với các tính chất xúc biến của các mẫu
hydrogel ở 250 C. Với mục đích này, các đường cong dòng chảy
được đo trong khi tăng tốc độ trượt từ tối thiểu là 0,8 s-1 đến tối đa là
50 s-1 và sau đó giảm tỷ lệ trượt tại các bước bằng nhau. Thời gian
trượt tại mỗi bước là 60 giây. Phương pháp này cũng tương tự như
phương pháp của Saunders đã nghiên cứu tính chất xúc biến của nhũ


40

10

5

Fixed: 2 wt% MPEG

30
25
20
15
10
5
0

0
0

10

20

30

40

50




20
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của hàm lượng MPEG và α-CD-FA lên diện
tích vòng lặp trễ hydrogel siêu phân tử.
Thành phần hydrogel

Tích phân

Tích phân

Diện tích của

diện tích

diện tích

vòng lặp trễ

cho đường

cho đường

(kPa.s-1)

cong lên

cong xuống

Ảnh hưởng của hàm lượng

149.65

909.84

488.07

FA + 2 wt% MPEG
7 wt% α-CD- 507.6
FA + 2 wt% MPEG
8 wt% α-CD- 1397.91
FA + 2 wt% MPEG
Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng pha sol có thể đảo ngược lại
thành gel sau khi trượt và sau đó đứng yên trong một thời gian nhất
định. Để xác nhận khả năng phục hồi pha này, các hydrogel siêu phân
tử hình thành từ 1 đến 3% trọng lượng của MPEG và 6 đến 8% trọng


21
lượng α-CD-FA đã được thử nghiệm các bước đo độ bền biên độ
biến dạng động (γ = 0.05 hoặc 100%). Trong các kết quả đo thu được
thể hiện trong hình 3.10, giá trị G′ ban đầu được quan sát thấy cao
hơn 104 Pa cho độ biến dạng nhỏ (γ = 0.05%). Với độ biến dạng lớn
(γ = 100%) đến hydrogel siêu phân tử, giá trị của G′ đã giảm xuống
dưới 10 Pa. Khi độ biến dạng trở lại với giá trị nhỏ (γ = 0,05% ), sau
300 giây của áp lực liên tục, G′ hồi phục nhanh trong vòng 800s đến
hơn 104 Pa, ước tính đạt khoảng 80% G′ ban đầu.
5

10



2

10

2 wt% MPEG,
6 wt% CD-FA

1

10

1

10

G'
G''

0

10

G'
G''

0

10


600

5

10

1000

1200

1400

5

10

4

10

4

10
G', G'' (Pa)

G', G'' (Pa)

800

Time (s)


G'
G''

10

0

G'
G''

0

10

10

-1

-1

10

10

0

200

400



22
5

10

5

10

4

4

10

3

10

2

10

G', G'' (Pa)

G', G'' (Pa)

10


10

0

10

-1

10

-1

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

10

Nghiên cứu này có thể khẳng định là FA đã liên hợp

thành công với α-CD bởi sự hình thành của liên kết este khi tạo thành
α-CD-FA. Thể hiện qua các thông số sau:
- Phổ 1H-NMR của α-CD-FA chứa các đỉnh tương tự như
những đỉnh thấy trong phổ α-CD. Các cyclodextrin chức hóa với
folic acid.
- Phổ FT-IR nhóm carboxylic C = O của FA xuất hiện chỉ tại
đỉnh 1693 cm-1. Có một sự dịch chuyển của các nhóm hydroxyl của
α-CD tại 14 cm-1 với một tần số cao hơn, sau khi chức hóa. Tất cả
phổ của nhóm C = C của α-CD-FA chuyển sang một tần số thấp hơn
khi so sánh với FA ban đầu.
2.

Một hydrogel siêu phân tử hoạt tính sinh học với các

đặc tính đa chức năng đã được tổng hợp bởi các liên hợp của FA với
α-CD và sự tương tác với MPEG trong dung dịch nước. Thể hiện qua
các yếu tố sau:
- Phổ XRD của mẫu hydrogel có hai đỉnh nhiễu xạ đặc trưng
tại 2θ = 19,8 ° (d = 4,44 Å) và 22,6 ° (d = 3,94 Å), 2 đỉnh này không
tìm thấy trong các phổ XRD của MPEG và α-CD-FA. Hai đỉnh này
có thể đại diện cho cấu trúc đường rãnh của MPEG/α-CD-FA.
- Nồng độ của MPEG hoặc α-CD-FA cao sẽ thuận lợi cho sự
gel hóa của hydrogel siêu phân tử. Quá trình gel hóa này có thể được
thực hiện trong điều kiện bình thường mà không đòi hỏi một nhiệt độ
cao hoặc sử dụng các chất nhũ hóa hoặc xúc tác.
3.
phân tử