B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG
SAU GHéP Tế BàO GốC Tự THÂN TạI BệNH VIệN
BạCH MAI

CNG LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI – 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG

M-protein
MPT
MRI
NST
SDF-1α
t(11;16)
t(14;16)
t(4;14)
TBG
TNF- a
VEGF
WHO

bệnh nhân
cluster differentiation: chùm biệt hóa
Cytomegalovirus
Centipoise: đơn vị đo độ nhớt
mất đoạn nhiễm sắc thể 17 tại nhánh ngắn
Đa u tủy xương
Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
hemoglobin: huyết sắc tố
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
imunoglobulin: globulin miễn dịch
Interleukin
International Myeloma Working Group
(nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương)
International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế về đa u
tủy xương.
enzym lactat dehydrogenase

1.2.1. Lịch sử của phương pháp ghéo tế bào gốc trong điều trị ĐUTX....20
1.2.2. Nguyên lý của ghép tế bào gốc tạo máu.........................................20
1.2.3. Nguồn tế bào gốc sử dụng cho ghép...............................................21
1.2.4. Ứng dụng ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị ĐUTX................22
1.2.5. Biến chứng của ghép tế bào gốc......................................................23
1.2.6. Điều trị ĐUTX sau ghép tế bào gốc tự thân....................................24
1.3. Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu tại Việt Nam.....................................25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............17
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................17
2.2. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................17
2.3. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................17
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................17
2.3.2. Cách chọn mẫu................................................................................17
2.3.3. Các chỉ số, biến số đánh giá............................................................18


2.4. Kỹ thuật và công cụ..................................................................................20
2.5. Phương tiện và vật liệu nghiên cứu..........................................................20
2.5.1. Bệnh phẩm nghiên cứu....................................................................20
2.5.2. Thiết bị và dụng cụ nghiên cứu.......................................................20
2.6. Các bước nghiên cứu................................................................................20
2.6.1. Quy trình huy động, thu gom, bảo quản tế bào gốc........................20
2.6.2. Phác đồ điều kiện hóa.....................................................................21
2.6.3. Truyền khối TBG cho BN sau kết thúc điều kiện hóa 24 giờ.........21
2.6.4. Theo dõi, chăm sóc và điều trị sau truyền khối TBG......................21
2.6.5. Theo dõi trong 30 ngày đầu sau ghép.............................................22
2.7. Một số tiêu chuẩn đánh giá......................................................................22
2.7.1. Tiêu chuẩn mọc mảnh ghép.............................................................22
2.7.2. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2006...........23
2.7.3. Tiêu chuẩn đánh giá tái phát theo IMWG năm 2006......................24

3.4.8. Một số yếu tố liên quan...................................................................35
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................36
4.1. Một số đặc điểm chung của bệnh nhân ĐUTX ghép TBG tự thân..........36
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau ghep TBG tự thân........................36
4.3. Thời gian mọc mảnh ghép........................................................................36
4.4. Kết quả ghép TBG tự thân.......................................................................36
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................37
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1.

Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie-Salmon và ISS...................14

Bảng 1.2.

Phân loại ĐUTX theo tiến triển bệnh .........................................15

Bảng 1.3.

Các yếu tố tiên lượng bệnh .........................................................17

Bảng 2.1.

Bảng chỉ số..................................................................................18


Đặc điểm tủy xương sau ghép.....................................................29

Bảng 3.7.

Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh sau ghép.....................................30

Bảng 3.8.

Thời gian mọc mảnh ghép...........................................................31

Bảng 3.9.

Liều melphalan để điều kiện hóa trước ghép...............................32

Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng và một số tác dụng phụ của quá trình ghép..32
Bảng 3.11. Biến chứng muộn sau ghép TBG.................................................33
Bảng 3.12. Mức độ lui bệnh so sánh trước ghép và sau ghép TBG tự thân...33
Bảng 3.13. Mức độ đáp ứng sau ghép với giới tính.......................................34


Bảng 3.14. Mức độ đáp ứng sau ghép với giai đoạn bệnh theo ISS..............34
Bảng 3.15. Mức độ đáp ứng sau ghép với phác đồ tấn công trước ghép.......34
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa tuổi BN với thời gian sống thêm..................35
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa phác đồ tấn công trước ghép với thời gian
sống thêm.....................................................................................35

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ
Y
Biểu đồ 3.1.


Biểu đồ 3.9.

Tỷ lệ gặp tác dụng phụ sau ghép...........................................32

Biểu đồ 3.10.

Mức độ lui bệnh sau ghép TBG tự thân................................33


Biểu đồ 3.11.

Thời gian sống thêm không bệnh sau ghép...........................34

Biểu đồ 3.12.

Thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép..................................35

Sơ đồ 2.1.

Mô hình nghiên cứu..............................................................25

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương.................................................7
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi...........................10
Hình 1.3. Tóm tắt lịch sử điều trị đa u tủy xương...........................................18


1



Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đã
được thực hiện thành công tại bệnh viện Huyết học - Truyền máu thành phố
Hồ chí Minh, viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trung
ương, bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Bộ Công an và bệnh viện Bạch
Mai. Bắt đầu từ tháng 12/2012 bệnh viện Bạch Mai bắt đầu thực hiện ghép tế
bào gốc tạo máu. Cho đến nay, sau sáu năm thực hiện đã tiến hành ghép tế
bào gốc tự thân được bệnh nhân đa u tủy xương. Nhằm đẩy mạnh hơn nữa
việc ứng dụng hiệu quả và áp dụng một cách thường quy của phương
pháp này trong điều trị bệnh đa u tủy xương, chúng tôi tiến hành đề tài:
« Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị bệnh
đa u tủy xương bằng ghép tế bào gốc tự thân tại bệnh viện Bạch Mai giai
đoạn 2013 – 2019 », với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa u tủy
xương sau ghép tế bào gốc tự thân.
2. Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của phương pháp ghép tế bào
gốc tự thân trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương.


3

1
2

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Bệnh đa u tủy xương
1.1.1. Khái niệm
Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do

hiện việc chọc hút tủy xương để chẩn đoán bệnh đa u tủy xương. Danh từ
protein Bence Jones được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880.
Vào năm 1928, Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xương có tăng protein
máu. Năm 1939, Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung
gammaglobulin, và cho thấy có đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu rất đặc
trưng cho bệnh đa u tủy xương. Năm 1953, Grabar và William đã mô tả điện
di miễn dịch của các BN ĐUTX [5].
Trong danh pháp của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1972, Mathé và
Rappaport định nghĩa bệnh đa u tủy xương là bệnh “ung thư của hệ thống
tương bào” ở các mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất lan tỏa hoặc
khu trú. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng trong (IgA,
IgG, IgD hoặc protein chuỗi nhẹ) trong huyết thanh hoặc nước tiểu [6].
Trong những năm 1970 đến 1975, các tác giả Durie, Salmon và Smith đã
dưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên đánh giá các chỉ số
khối u [7]. Tuy nhiên hệ thống này còn một số hạn chế đặc biệt trong phân
loại các tổn thương xương. Đến năm 2005, Greipp và cộng sự đã đưa ra phân
loại bệnh ĐUTX mới – Hệ thống phân loại quốc tế ISS [8]. Phối hợp với đó là
phân loại về tiên lượng bệnh được chia ra thành các nhóm nguy cơ dựa vào


5

tổn thương nhiễm sắc thể. Phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúp
bác sỹ điều trị có thể bước đầu tiên lượng tình trạng bệnh [7].
1.1.3. Dịch tễ
Bệnh đa u tuỷ xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm
10% trong các bệnh lý ác tính về huyết học [2]. Bệnh thường có giai đoạn đầu
không biểu hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác
định (MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) .
Tăng gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi,

có khả năng tạo cụm chỉ chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế
bào u [14].
Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành 2 nhóm:
nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng
40 - 45%. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội
có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,
11, 15, 19, và 21 [15]. Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột
biến p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau
ở cả hai nhóm đa bội và không đa bội. Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường
không đa bội chủ yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay
gặp là chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc
thể 14q32. Đa số các đột biến gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong
ba quá trình biến đổi gene đặc hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn
gene VDJ, quá trình tái tổ hợp chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức.
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các
tế bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.
Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài
tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất thường di
truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tế
bào đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất


7

kích thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào đa u tủy
với các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởi
động và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loại
cytokine và các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a,
TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và IL-21, Ang-1
và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các cytokine và các yếu

quá trình bệnh. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, khát nước, táo bón, chán ăn,
buồn nôn, nôn mửa, lú lẫn, có thể hôn mê. Tăng canxi máu không kiểm soát
có thể dẫn đến suy thận mạn tính hoặc thậm chí tử vong [19], [21].
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng rất phổ biến ở bệnh nhân ĐUTX. Nguyên nhân gây nhiễm
trùng là do khả năng đề kháng của cơ thể bị suy giảm. Trong ĐUTX, các tế
bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng là Ig bất thường, không có hoạt
tính kháng thể để bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc
tổng hợp kháng thể có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm


9

trùng. Ngoài ra giảm bạch cầu và liệu pháp corticosteroid cũng là những yếu
tố nguy cơ. Nhiễm trùng thường biểu hiện bằng viêm phổi, nhiễm trùng huyết
hoặc viêm màng não. Viêm phổi do phế cầu và các vi khuẩn gram âm là
nguyên nhân thường gặp nhất [19].
Chèn ép tủy sống
Xảy ra khi khối u phát triển tại xương đốt sống gây chèn ép khoang tủy.
Đây là biểu hiện hiếm gặp với tỷ lệ dưới 5% BN. Các dấu hiệu lâm sàng gồm
đau lưng kèm theo rối loạn cảm giác và vận động các chi, rối loạn đại tiểu tiện
và nhu động ruột [19].
Gan, lách, hạch to
Gan to có thể sờ thấy được khoảng dưới 5% BN, trong khi lách to là
1%. Hạch to rất hiếm gặp [19].
Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 µmol/L) là khoảng
20% tại thời điểm chẩn đoán. Có thể gặp cả suy thận cấp nhưng suy thận mạn
thường gặp hơn [19]. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX



11

Gặp ở 20 – 40% BN, do sự sản xuất protein đơn dòng bất thường. Tăng
độ nhớt huyết tương biểu hiện lâm sàng bởi tam chứng cổ điển: xuất

huyết

niêm mạc, rối loạn thị giác và tổn thương thần kinh như đau đầu, co giật, có thể
hôn mê. Xét nghiệm đo độ nhớt cho kết quả trên 4 cp (giá trị bình thường từ
1,4 – 1,8cp). Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị hỗ trợ, trao đổi huyết
tương, tách huyết tương và quan trọng nhất là điều trị bệnh gốc [1], [25].
Điện di miễn dịch huyết thanh và nước tiểu
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại Ig. Khoảng 50% các trường hợp protein đơn dòng là IgG, 20% là IgA,
chuỗi nhẹ là 15 – 20%, IgD là 2% và chỉ có 0,5% với IgM, trong khi nồng độ
của các Ig bình thường giảm. Nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh
được xác định bằng kháng thể đặc biệt. Bình thường tỷ lệ giữa 2 loại chuỗi
nhẹ này là κ/λ là 0,26-1,65. Trong bệnh đa u tủy xương tỷ lệ này thay đổi
[19], [26]. Khoảng 20% BN có kết quả điện di bình thường. Những BN này
thuộc nhóm ĐUTX không tiết [12].
Điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác định protein Bence-Jones
trong nước tiểu, gặp ở những BN ĐUTX chuỗi nhẹ, và khoảng 1/3 số BN này
có creatinin huyết thanh ≥2mg/dl [19].
Định lượng Beta-2 Microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tế bào
khối u. Sự gia tăng nồng độ của Beta-2 Microglobumin là chỉ số tiên lượng xấu,
được xếp vàoyếu tố tiên lượng trong hệ thống phân loại ISS [8], [19].
Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Là xét nghiệm rất cần thiết để chẩn đoán bệnh. Trong bệnh ĐUTX, tỷ

- Có ảnh hưởng đến một hay nhiều cơ quan khác: suy thận, thiếu máu,
tăng canxi máu, tăng độ quánh máu, bột thận hoặc nhiễm khuẩn.
- Nếu tương bào tủy >10% nhưng không có tổn thương mô thì gọi là đa
u tủy xương không triệu chứng [30].
Để thuận lợi cho chẩn đoán, có một số tiêu chuẩn sau:


13

Tiêu chuẩn của Bart Barloge (1999):
- Tiêu chuẩn chính
o Có u tương bào trên sinh thiết tủy hoặc ở một tổ chức,
o Tương bào tủy >30%
o Tăng protein đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu.
 IgG >3500mg/dl và/hoặc
 IgA >2000mg/dl hoặc
 Chuỗi nhẹ >1g/24h trong nước tiểu.
- Tiêu chuẩn phụ:
o Tương bào tủy từ 10-30%.
o Tăng Ig đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu:
 IgG < 3500mg/dl hoặc
 IgA < 2000mg/dl hoặc
 Chuỗi nhẹ