BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN CHIỀU

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT,
DI CĂN THẤT BẠI VỚI ANTHRACYCLINE, TAXANE
BẰNG GEMCITABIN TẠI BỆNH VIỆN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN CHIỀU

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT,
DI CĂN THẤT BẠI VỚI ANTHRACYCLINE, TAXANE
BẰNG GEMCITABIN TẠI BỆNH VIỆN K

Chuyên ngành: Ung thư
Mã số:

UICC

(Reponse Evaluation Criteria in Solid Tumous )
: Tia xạ
: Hiệp hội ung thư quốc tế

UTBM
UTV
WHO
ER

(Internation Union Against Cancer)
: Ung thư biểu mô
: Ung thư vú
:Tổ chức y tế thế giới (World health Organization )
estrogen receptor

PR

progesterone receptor

GH

gonadotropin releasing hormone

mTOR

mammalial target of rapamycin

HER

1.6.1. Phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng............................................17
1.6.2. Các phương pháp điều trị toàn thân................................................18


1.7. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT, DI CĂN..................................19
1.7.1. Điều trị tái phát tại chỗ, tại vùng.....................................................19
1.7.2. Điều trị di căn có thể kèm theo hoặc không kèm theo tái phát.......20
1.8. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ
TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG GEMCITABINE......................................22
1.9. ĐẶC ĐIỂM CỦA THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU..............24
1.9.1 Mô tả gemcitabine............................................................................24
1.9.2. Cơ chế tác động...............................................................................24
1.9.3. Dược động học................................................................................25
1.9.4. Chỉ định...........................................................................................25
1.9.5. Chống chỉ định................................................................................25
1.9.6. Thận trọng.......................................................................................26
1.9.7. Tác dụng không mong muốn..........................................................26
1.9.8. Liều lượng và cách dùng.................................................................27
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........28
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................28
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................29
2.2.2. Thu thập thông tin...........................................................................29
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH....................................................................29
2.3.1. Thu thập thông tin từ điều trị đầu tiên.............................................29
2.3.2. Thu thập về điều trị gemcitabin......................................................29
2.3.3. Đánh giá hiệu quả và một số tác dụng phụ.....................................31
2.4. CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU...32

như năm 2000 tỷ lệ mắc là 13,8/ 100.000 dân thì tỷ lệ này tăng lên 29/
100.000 dân năm 2012.
Nhờ việc đẩy mạnh công tác phòng chống ung thư mà tỷ lệ ung thư vú
được phát hiện ở giai đoạn sớm đã tăng lên. Tuy nhiên vẫn có khoảng 5%
bệnh nhân đến khám với bệnh đã di căn xa. Một số bệnh nhân được chẩn
đoán ở giai đoạn sớm sau điều trị triệt căn bệnh vẫn có tái phát, di căn. Khi
bệnh tới giai đoạn này thì mục đích của điều trị là kéo dài thời gian sống
,giảm triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống.
Trong các phương pháp điều trị nội khoa với ung thư vú tái phát, di căn,
bên cạnh điều trị nội tiết, hóa trị cũng có vai trò hết sức quan trọng đối với
những trường hợp không đáp ứng điều trị nội tiết, hoặc thụ thể nội tiết âm tính
Hóa trị được lựa chọn đầu tiên cho ung thư vú tái phát, di căn là hóa
chất nhóm taxane và anthracycline. Khi mà hóa trị bước một thất bại, thì các
lựa chọn tiếp theo có thể là phác đồ phối hợp thuốc, hoặc các phác đồ đơn
thuốc. Tuy các phác đồ phối hợp thuốc có đem lại đáp ứng cao hơn nhưng
thường đi kèm với độc tính cao hơn mà không có sự khác biệt về thời gian
sống thêm toàn bộ. Các phác đồ đơn chất được ưu tiên hơn có thể kể ra như :
gemcitabine, capecitabin, vinorelbine.


2

Gemcitabine là một thuốc chống chuyển hóa có hoạt tính trong ung thư
vú đã được nghiên cứu và sử dụng trong thời gian dài. Một số nghiên cứu cho
thấy tỷ lệ đáp ứng với thuốc trên bệnh nhân ung thư vú tái phát, di căn đã được
điều trị trước đó là khoảng 25% và thời gian giữ được đáp ứng trung bình là
13,5 tháng [1]. Trong một nghiên cứu khác của Spielmann [2] trên 41 bệnh
nhân, cho kết quả 4 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 8 bệnh nhân đáp ứng một
phần (tỷ lệ đáp ứng 29%). Thời gian giữ được đáp ứng trung bình là 8,1 tháng.
Độc tính của thuốc thấp: độc tính hạ bạch cầu 2% (hạ bạch cầu không sốt),

trong các loại ung thư ở phụ nữ trong khu vực các nước kém phát triển
(khoảng 324.000 người chết, chiếm 14,3% của tổng số tử vong do ung thư).
UTV cũng là nguyên nhân thứ hai gây ra tử trong các loại ung thư ở phụ nữ ở
khu vực phát triển hơn (198.000 người chết 15,4% trong tổng số tử vong do
ung thư ) sau ung thư phổi.
Tỷ lệ tử vong không tăng nhanh như tỷ lệ mắc bệnh, do những tiến bộ
về y học trong sàng lọc phát hiện sớm, cũng như trong điều trị UTV (Theo
globocan 2012).


4

Hình 1.1. Bản đồ dịch tễ ung thư vú
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh
và một số tỉnh thành khác trong cả nước, người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV
chuẩn theo tuổi năm 2003 là 17,4 / 100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung
thư ở nữ giới. Tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi ở Hà Nội giai đoạn 2004- 2006
là 33,7/ 100.000 dân, năm 2003, tỷ lệ đó ở Thành phố Hồ Chí Minh là 19,4/
100.000 dân. Đến năm 2010 theo ghi nhận của tác giả Nguyễn Bá Đức và
cộng sự thì tỷ lệ mắc UTV là 28,1/100.000 dân. Gần nhất theo ghi nhận
Globocan 2012 thì tỷ lệ mắc UTV ở Việt Nam là khoảng 29/ 100.000 dân.
Như vậy có thể thấy ghi nhận về tỷ lệ UTV ngày càng tăng
1.2. BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ
1.2.1. Đặc điểm của ung thư vú
Ung thư vú là ung thư tiến triển chậm, chỉ có khoảng dười 3% bệnh
nhân ung thư vú diễn biến nhanh dẫn đến tử vong trong vài tháng. Thời gian
nhân đôi của tế bào UTV khoảng 60 ngày. Người ta tính toán từ một tế bào
ung thư phát triển được thành một khối u 1cm mất khoảng 7-8 năm (khoảng 1
tỷ tế bào). Thời gian kích thước khối u tăng từ 1cm đến 2cm khoảng 4 tháng.



6

- Núm vú: Trong trường hợp khối u ở gần núm vú có thể thấy tụt núm
vú, lệch núm vú, loét núm vú. Khi khối u phát triển mạnh thì gây ra lở loét
núm vú, bầu vú, có thể gây mất núm vú.
- Chảy dịch đầu vú: Chảy dịch thường là dịch có màu hồng, hoặc đỏ
như máu. Cũng có thể là dịch không màu, dịch nhày.
- Hạch nách: Giai đoạn đầu hạch thường nhỏ, mềm, khó phát hiện. Giai
đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính vào tổ chức xung
quanh nên di động hạn chế. Đôi khi hạch nách di căn phát triển mạnh gây ra
loét, chảy máu da vùng nách.
- Đau vú: UTV giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể đau nhấm
nhứt không thường xuyên.
- Biểu hiện của UTV giai đoạn muộn. UTV giai đoạn muộn thường
xâm lấn tại chỗ, gây lở loét hoại tử, chảy máu, chảy dịch hoại tử, mùi hôi thối.
Khối u xâm lấn thành ngực gây đau nhiều. Ở giai đoạn muộn có thể thấy di
căn hạch nách, hạch thượng đòn, xương, gan, não.
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng
- Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ vị trí khối u, dịch tiết ở
vú , hoặc các mảng cứng ở vú..
Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ: với những khối u sờ thấy thì phương
pháp này có độ nhạy cao 72- 99%. Với những tổn thương không sờ thấy trên
lâm sàng thì chọc hút tế bào bằng kim nhỏ có độ nhạy khoảng 68- 93%. Độ
đặc hiệu 88- 100%. Âm tính giả 0- 32%. Dương tính giả 0- 6%.
- Xquang tuyến vú (Mammography): vai trò đầu tiên của chụp tuyến vú
là phát hiện khối u còn tiềm ẩn hoặc các tổn thương ác tinh. Hình ảnh điển
hình là các tổn thương co kéo các tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn
thương hình sao, có lắng đọng canxi hoặc vi lắng đọng canxi trong ung thư
biểu mô thể ống tại chỗ.



8

+ Siêu âm ổ bụng: là phương pháp đơn giản, thuận tiện, không can thiệp,
cho phép quan sát các tạng trong ổ bụng. Đặc biệt là phát hiện được các
trường hợp di căn gan. Hình ảnh siêu âm của di căn gan thường là các khối
giảm âm không đồng nhất, có thể có một hoặc nhiều khối.
+ Chụp xạ hình xương: xạ hình xương là phương pháp chẩn đoán hình
ảnh có độ nhạy cao phát hiện những tổn thương ở xương, tuy nhiên độ đặc
hiệu lại thấp. Do vậy nên kết hợp với các phương pháp khác như Xquang,
Chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ sẽ cho kết quả chính xác hơn.
+ Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá rõ các tổn thương nguyên phát,
thứ phát. Hình ảnh ở phổi, màng phổi biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, tràn
dịch màng phổi, hạch trung thất nếu có. Trên phim chụp cắt lớp ổ bụng độ nhậy
của phương pháp lên đến 90% ở các khối u có kích thước >2cm và 70% ở các
khối u có kích thước >1cm. Sau khi tiêm thuốc cản quang các khối nốt có giới hạn
rõ giảm âm, trung tâm khối có thể có những vùng hoại tử hoặc chảy máu.
+ Chụp cộng hưởng từ: có độ nhậy cao hơn chụp cắt lớp vi tính trong các
chẩn đoán di căn gan. Các khối u di căn biểu hiện bằng các nốt giảm tín hiệu
trên T1 và tăng tín hiệu trên T2.
+ PET/CT: là phương pháp mới có độ nhậy cao, cho phép đánh giá ung
thư nguyên phát và thứ phát trên tất cả các cơ quan trên cơ thể.
+ Chất chỉ điểm khối u: CA 15-3 không đặc hiệu nên không có giá trị
cao trong chẩn đoán, tuy nhiên nó có giá trị trong theo dõi điều trị, có tính
chất gợi ý trong bệnh UTV tái phát di căn.
1.4. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
1.4.1. Tuổi
- Ung thư vú tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng xấu, ngay cả trong nhóm
có thụ thể nội tiết dương tính và được điều trị nội tiết thì vẫn là một yếu tố

- Đánh giá cấu trúc và hình thái tế bào rất quan trọng trong phân loại mô
học của khối u. Ung thư biểu mô thể ống xâm nhập gặp nhiều nhất xấp xỉ 80%
trong tất cả các trường hợp UTV, loại ung thư này thường di căn tới xương, gan,


10

phổi. Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập chiếm khoảng 10% và thường có độ
mô học thấp, thời gian sống thêm tốt hơn so với ung thư biểu mô thể ống xâm
nhập. Ung thư biểu mô thể tụy thường đặc trưng bởi thụ thể nội tiết âm tính với
biểu hiện lâm sàng ác tính, loại này chiếm 5-7% trong các trường hợp UTV. Ung
thư biểu mô thể nhầy chiếm khoảng 3% và có tiên lượng tốt.
1.4.6. Độ mô học
Độ mô học được xem là một yếu tố tiên lượng quan trọng trong UTV, liên
quan chặt chẽ đến thời gian sống thêm và thời gian sống thêm không bệnh.
Bệnh nhân có độ mô học là độ I có tỉ lệ sống thêm tốt nhất, tiếp theo là
nhóm bệnh nhân có độ mô học II và III.
1.4.7. Thụ thể nội tiết (estrogen và progesterol )
- Thụ thể estrogen và progesterol là hai thụ thể nội tiết nằm trong tế bào
chất thuộc họ các thụ thể hoocmon nhân. Kỹ thuật được sử dụng để đánh giá
hoocmon có giá trị là kỹ thuật hóa mô miễn dịch.
- Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính đáp ứng tốt với điều trị nội
tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu hơn và tỷ lệ tái phát cũng thấp
hơn so với nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính
- Thụ thể nội tiết được coi là yếu tố tiên lượng độc lập. Mặc dù các
trường hợp UTV có thụ thể nội tiết (-) đáp ứng tốt với hóa chất nhưng thời
gian tái phát lại nhanh hơn và thời gian sống thêm cũng kém hơn nhóm có thụ
thể nội tiết (+).
1.4.8. Các yếu tố khác
- Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng

+ T1b : U có đường kính lớn nhất > 0,5 cm và ≤ 1cm
+ T1c : U có đường kính lớn nhất >1 cm và ≤ 2 cm
- T2: Khối u có đường kính lớn nhất >2cm và ≤5cm
- T3: Khối u có đường kính lớn nhất > 5 cm


12

- T4: u xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể đường kính ( thành ngực
gồm xương sườn, cơ gian sườn, cơ rang cưa trước )
+ T4a : U xâm lấn thành ngực
+ T4b : Phù da cam, loét da vùng vú, có các nốt trên da vú cùng bên
+ T4c: biểu hiện cả T4a và T4b
+ T4c : UTBM thể viêm
 N: Hạch Vùng
- Nx: Không xác định được hạch vùng
- No : Không di căn hạch vùng
- N1: Di căn hạch cùng bên di động
- N2: Di căn hạch cùng bên dính, cố định hoặc di căn hạch vú trong cùng
bên nhưng không di căn hạch nách.
+ N2a: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau.
+ N2b: Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
- N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc di căn hạch vú trong hoặc kèm
di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên
+ N3a : Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
+ N3b : Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên
+ N3c : Di căn hạch thượng đòn cùng bên
 M : di căn xa
- Mx : không xác định được di căn xa
- Mo : không có di căn xa


IIIB

T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0

IIIC

T bất kỳ N3M0

IV

T bất kỳ, N bất kỳ, M1

 Xếp loại hạch sau phẫu thuật:
- pNx : không xác định được hạch di căn
- pN0: không có di căn hạch vùng
- pN1: di căn 1 đến 3 hạch
- pN2 di căn 4- 9 hạch
- pN3 : di căn ≥ 10 hạch nách
1.5.3. Chẩn đoán mô bệnh học
* Ung thư biểu mô vú gồm các thể sau:
 Thể không xâm nhập:
+ UTBM nội ống
+ UTBM tiểu thùy tại chỗ
 Thể xâm nhập:
+ UTBM ống xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập nổi trội thành phần nội ống
+ UTBM tiểu thùy xâm nhập




15

* Định nghĩa tổn thương tái phát, di căn:
- Tái phát tại chỗ: khối u xuất hiện trở lại ở cùng một bên vú, thành ngực
hoặc da thành ngực sau điều trị
- Tái phát tại vùng: là sự phát triển của khối u có liên quan đến hạch
nách, hạch thượng đòn, hạch hạ đòn, hoặc hạch vú trong cùng bên
- Di căn xa: là những tổn thương xa cơ quan nguyên phát
* Chẩn đoán tái phát di căn qua khám định kỳ hoặc phát hiện triệu chứng bất
thường
* Tùy theo vị trí tổn thương mà có triệu chứng khác nhau
1.5.4.1. Lâm sàng và cận lâm sàng
* Lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng: đau xương, ho, đau ngực, khó thở, đau bụng,
bụng chướng khó tiêu
- Toàn thân: gày sút, mệt mỏi
- Triệu chứng thực thể:
+ Khối u tái phát tại vết mổ thành ngực
+ Hạch ngoại vi: hạch nách, hạch thượng đòn…
+ Phổi: hội chứng ba giảm (dịch màng phổi), rales rít, rales ngáy
+ Bụng: gan to, dịch cổ trướng
* Cận lâm sàng.
- Xét nghiệm tế bào học, sinh thiết giải phẫu bệnh tại u hạch
- Siêu âm ổ bụng phát hiện hạch, di căn gan
- Chụp cắt lớp vi tính bụng, ngực phát hiện di căn, tái phát ở gan, phổi, xương
- Xạ hình xương: chẩn đoán di căn xương
- Chụp cộng hưởng từ: di căn não, tổn thương chèn ép thần kinh
- Chụp PET/CT: là phương pháp có thể giúp chẩn đoán sớm những tổn
thương thứ phát

nhân thấy được để khám là đau đầu.


17

* Di vị trí căn khác:
- Các vị trí di căn khác ít gặp hơn là di căn vú đối bên, di căn hạch
nách, hạch thượng đòn đối bên, tràn dịch màng bụng, màng phổi, màng tim.
Tùy vào mỗi vị trí di căn khác nhau mà các biểu hiện lâm sàng cũng như cách
xử trí khác nhau.
1.6. ĐIỀU TRỊ
1.6.1. Phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng.
1.6.1.1. Phẫu thuật.
- Phẫu thuật bảo tồn: phẫu thuật cắt rộng mô vú có u và vét hạch nách
bên vú tổn thương. Phẫu thuật bảo tồn chỉ được chỉ định khi khối u nhỏ (dưới
3 cm), đơn ổ, không ở vùng trung tâm. Phương pháp này giúp giữ lại tuyến vú
đáp ứng nguyện vọng thẩm mỹ của bệnh nhân.
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại
cơ ngực, vét hạch nách cùng bên. Phương pháp này hạn chế tàn phá so với
phẫu thuật triệt căn theo Halsted trước đây (cắt cả cơ ngực tới xương sườn)
- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng nhiều phương
pháp khác nhau (vạt cơ, đặt túi nước muối sinh lý…v.v.)
- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thương u ở vú trong những trường hợp
UTV giai đoạn muộn. Nhất là những tổn thương loét gây chảy máu, hôi thối.
- Phẫu thuật triệu chứng: cố định xương gãy trong di căn xương…
1.6.1.2. Xạ trị
Là phương pháp sử dụng bức xạ i-on hóa năng lượng cao tác động vào
khối u, hạch, vùng còn tế bào ung thư sau mổ. Tia xạ ngày nay được coi là
phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng đối với ung thư vú.
- Xạ trị hậu phẫu cắt tuyến vú triệt căn cải biên: xạ trị thành ngực và xạ

u, hạch đã được lấy bỏ. Hóa trị giúp việc tiêu diệt loại bỏ các ổ vi di căn còn
lại tồn tại trên cơ thể. Từ đó làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, cải
thiện thời gian sống của bệnh nhân.
1.6.2.2. Điều trị nội tiết