B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
NGUYN VIT LONG
ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC
TRàNG
DI CĂN GAN BằNG ĐốT NHIệT SóNG CAO TầN
KếT HợP VớI PHáC Đồ HóA CHấT FOLFIRI
Chuyờn ngnh: Ung th
Mó sụ: 62.72.23.01
CNG D TUYN NGHIấN CU SINH
NGI HNG DN KHOA HC:
GS.TS. MAI HNG BNG
1
Hà Nội - 2013
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CEA : Carcino Embryonic Antigen
CTScan : Computer Tomography Scan
ĐT : Đại tràng
ĐNSCT : Đốt nhiệt sóng cao tần
MRI : Magnetic Resonance Imaging
UTĐT : Ung thư đại tràng.
UTĐTT : Ung thư đại trực tràng.
UTBM : Ung thư biểu mô.
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo tổ chức ghi nhận ung thư thế giới (GLOBOCAN 2008), ung thư
đại trực tràng (UTĐTT) có tỉ lệ mắc cao thứ 3 và đứng thứ 6 về tỉ lệ tử vong ở
diệt các vi di căn và tồn dư của khối u sau điều trị ĐNSCT đã mang lại những
kết quả đáng khích lệ [51] [57] [62]. Ở nước ta, ĐNSCT đã và đang được ứng
dụng trong một số trung tâm y tế lớn nhưng chủ yếu là để điều trị các ung thư
gan nguyên phát. Cho đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu nào về ứng
dụng của ĐNSCT trong điều trị các di căn gan của UTĐTT. Đặc biệt là
nghiên cứu về sự kết hợp giữa ĐNSCT với điều trị hóa chất toàn thân. Chính
vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại
trực tràng di căn gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp với phác đồ hóa
chất FOLFIRI” nhằm hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT
di căn gan.
2. Đánh giá kết quả điều trị kết hợp đốt nhiệt sóng cao tần và phác đồ
hóa chất FOLFIRI ở các bệnh nhân này.
4
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Phôi thai học, giải phẫu học, chức năng và sinh lý
1.1.1. Phôi thai học
Thời kỳ phôi thai, ống tiêu hóa là một ống đứng thẳng giữa ổ bụng gồm
quai dạ dày, quai tá tràng và quai ruột, sau đó quai ruột lại chia làm 2 ngành
trên và dưới. Đại trực tràng có nguồn gốc từ ngành dưới của quai ruột. Ngành
dưới từ ống noãn hoàng tới nụ manh tràng phát triển thành hồi tràng, nụ manh
tràng biến thành manh tràng. Phần phía sau nụ manh tràng phát triển thành đại
tràng lên và đại tràng ngang. Đoạn cuối của ngành dưới đi đến hậu môn và
phát triển thành đại tràng xuống và trực tràng, đoạn này cùng với nang niệu
chạy vào ổ nhớp, về sau sẽ phát triển thành bàng quang [11].
1.1.2. Giải phẫu học
- Đại tràng gồm hai phần: Đại tràng phải gồm manh tràng, đại tràng
lên, đại tràng góc gan và phần phải của đại tràng ngang. Đại tràng trái gồm
thư: đứng sau ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến và ung thư phổi [35]. Sự phân bố
bệnh rất khác biệt giữa các nước và các châu lục. Tỷ lệ mắc ung thư đại tràng cao
ở các nước Mỹ, Tây Âu. Ở các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh ở mức trung bình.
Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở châu Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ [9] [28] [38].
Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [26].
6
Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà Nội và thành
phố Hồ Chí Minh năm 2000, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 4 ở nam và
thứ 3 ở nữ [1] [14] [16]. Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng trên người Hà Nội
giai đoạn 2001 - 2004 ở nam là 13,5/100000 dân và ở nữ là 9,8/100000 dân
[5] [7]. So sánh với giai đoạn 1996 - 1999, tỷ lệ mắc UTĐTT tăng ở cả hai
giới [1]. Năm 2010, trên cả nước có khoảng 5434 người mới mắc đứng hàng
thứ 4 ở cả hai giới. Trong đó tỷ lệ mắc của nam và nữ tương ứng là 19,0 và
14,7 trên 100.000 dân [6].
1.2.2. Sinh bệnh học
Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh
dưỡng, yếu tố di truyền và các tổn thương tiền ung thư.
1.2.2.1. Chế độ dinh dưỡng
Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ
động vật. Béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng tỉ lệ mặc UTĐTT. Chế
độ ăn ít chất xơ, làm giảm khối lượng phân, làm kéo dài thời gian phân ở lại
trong ruột gây sinh ra các chất ung thư nội sinh. Chế độ ăn thiếu Vitamin đặc
biệt là thiếu Vitamin D, Vitamin C làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, vì những
chất này được coi là các chất làm giảm nguy cơ mắc ung thư [43].
1.2.2.2. Các tổn thương tiền ung thư
- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: các bệnh nhân bị viêm
đại trực tràng chảy máu và bệnh Cronh tăng nguy cơ bị UTĐTT [31].
- Polyp đại trực tràng là những tổn thương tiền ung thư. Có nhiều loại
polyp: polyp tuyến, polyp tăng sản và polyp loạn sản phôi (Hamatomatous
polyp) [52] [53] [57].
8
sinh của các tế bào không kiểm soát được. Trái ngược với gen sinh ung thư, gen
kháng ung thư (tumor suppressor genes) có vai trò làm chậm sự phân chia tế
bào. Hoạt động của hệ thống gen này cùng với hệ thống sửa chữa DNA là cần
thiết cho sự ổn định vốn liếng di truyền. Khi các gen này bị đột biến, khiếm
khuyết DNA có thể được di truyền qua tế bào mầm. Chúng là nguyên nhân của
các hội chứng di truyền dễ bị ung thư. Trong UTĐTT người ta đã phát hiện ra
một số gen bị đột biến:
+ Gen APC: là một gen kháng ung thư nằm trên nhánh ngắn của nhiễm
sắc thể số 5. Gen này mã hóa cho một loại protein có chức năng làm kết dính
giữa các tế bào. Trên 90% bệnh nhân đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến
gen này [31].
+ Gen K-Ras: là một tiền gen ung thư nằm trên nhiễm sắc thể số 12, mã
hóa cho một loại protein gắn có chức năng truyền tín hiệu phân bào. Khoảng 40-
70% các u tuyến có kích thước lớn hơn 1 cm và những ung thư biểu mô sớm có
đột biến gen K-Ras [31].
+ Gen DCC: là một gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể
18. Đột biến gen này thấy ở khoảng 50% các u tuyến và hơn 70% UTĐTT [31].
+ Gen p53: là gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 17.
Hầu hết các UTĐTT di căn có đột biến gen p53 [31].
+ Gen hMSH
1
và gen hMSH
2
là những gen nằm trên nhiễm sắc thể 2,3
kiểm soát việc sửa chữa ADN. Khi các gen này bị đột biến làm kém bền vững
cấu trúc ADN, thúc đẩy đột biến gen sinh ung thư và gen kháng ung thư. Các
gen này liên quan tới loại UTĐTT di truyền không polyp [31].
1.2.2.4. Cơ chế sinh ung thư đại tràng
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung
Yếu tố gây ung thư
(Tác nhân nhiễm trùng)
Biểu mô tuyến
bình thường
Biểu mô tăng sản
U tuyến sớm
U tuyến trung gian
Giảm methyl hóa
ADN
Mất bền vững AND
do đột biến hMSH
1
,
hMLH
2
-
bất thường
sửa chữa ADN
U tuyến muộn
Ung thư
Di căn
1.3. Giải phẫu bệnh
1.3.1. Đại thể
Cũng như các loại ung thư bề mặt khác, hình thái đại thể UTĐT là sự
kết hợp giữa các dạng sùi, loét và thâm nhiễm, tùy thuộc chúng được phát
hiện vào thời điểm nào trong quá trình tiến triển [17] [65].
- Thể sùi: khối u có hoặc không có cuống, màu sắc khác thường, trên
bề mặt u sùi, đọng dịch lẫn chất nhầy bẩn.
- Thể sùi-loét: chiếm khoảng 45% các trường hợp. Tổn thương dạng sùi
+ UTBM tuyến biệt hóa vừa: gồm những hình ống to nhỏ, thành tuyến
chỗ dày chỗ mỏng, biểu mô tuyến gồm vài ba hàng tế bào với nhân to nhỏ
không đều khá rõ rệt, sắp xếp lộn xộn, rải rác có nhân chia.
+ UTBM tuyến biệt hóa thấp: thể hiện sự mất biệt hóa của các hình ống
tuyến hoặc sắp xếp nhân không theo qui luật.
- UTBM tuyến nhầy: là một UTBM tuyến với lượng chất nhầy nằm
ngoài tế bào chiếm >50% tổng lượng chất nhầy của toàn bộ khối u. Thường
thấy những đám chất nhầy với kích thước khác nhau, một số tế bào u nằm
riêng rẽ hoặc thành nhóm, có chỗ thành hình tuyến nằm rải rác, lẫn trong
những đám chất nhầy lớn. UTBM tuyến nhầy thường gặp ở người trẻ, lan tràn
vào tổ chức xung quanh và di căn vào hạch nhiều hơn so với các loại ung thư
biểu mô tuyến khác.
- UTBM tế bào nhẫn: là một UTBM với thành phần nổi bật (>50%)
gồm những tế bào ác tính đơn độc chứa đầy chất nhầy trong bào tương. Các tế
12
bào hình nhẫn điển hình chứa một không bào nhầy lớn, chiếm hầu hết khối
bào tương, đẩy nhân lệch sát về một phía, làm cho tế bào giống hình chiếc
nhẫn. Các tế bào nhẫn ung thư to nhỏ không đều, nằm rải rác, lan toả, thành
từng đám hoặc nằm lẫn trong những bể chất nhầy lớn.
- UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thay
đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm để
xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên.
- Phân độ ác tính UTĐTT
+ Độ ác tính thấp (low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa.
+ Độ ác tính cao (high-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và
UTBM không biệt hóa. UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được
coi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp).
1.4. Chẩn đoán giai đoạn
Trong UTĐTT có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có những ưu
điểm riêng. Nhìn chung, các cách phân loại đều dựa theo mức xâm lấn của
+ Dukes D: có di căn xa.
1.4.3. Phân loại TNM
Hệ thống phân loại TNM được Denoix đề xuất năm 1943, phân chia
giai đoạn ung thư dựa trên 3 yếu tố: khối u, hạch, di căn. Cách phân loại này
tỉ mỉ, có ý nghĩa lớn trong tiên lượng ung thư [9] [41] [69].
− T (tumor): u nguyên phát
T
x
: không thể đánh giá được u nguyên phát.
T
o
: không có biểu hiện u nguyên phát.
T
is
: ung thư biểu mô tại chỗ.
T
1
: u xâm lấn lớp dưới niêm.
T
2
: u xâm lấn lớp cơ.
14
T
3
: u xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ
chức xung quanh đại tràng.
T
4a :
u đã xâm lấn vào phúc mạng tạng.
T
N
2b :
di căn nhiều hơn hoặc bằng 7 hạch vùng.
− M (metastasis): di căn xa
M
o
: chưa có di căn xa.
M
1
: có di căn xa
M
1a:
di căn tới 1 vị trí hoặc 1 cơ quan ( hạch xa, gan, phổi, buồng trứng)
M
1b:
di căn tới nhiều hơn 1 vị trí hoặc cơ quan hoặc phúc mạc.
- Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM
Giai đoạn 0: Tis N0 M0.
Giai đoạn I: T
1
N
0
M
0
, T
2
N
0
M
0
0
, T
1
N
2a
M
0
Giai đoạn IIIB: T
3
-T
4a
N
1
/N
1c
M
0
, T
2
-T
3
N
2a
M
0
,
T
1
-T
2
Giai đoạn IVB : Any T Any N M
1b
.
Hình 1. Phân loại giai đoạn Dukes và TNM
1.5. Các phương pháp chẩn đoán UTĐTT
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng
- Triệu chứng toàn thân
Ung thư đại trực tràng thường dẫn tới những rối loạn toàn thân như
thiếu máu mãn tính, gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng, suy kiệt, sốt nhẹ
kéo dài không rõ nguyên nhân [2] [8].
16
- Triệu chứng cơ năng
+ Ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng.
Các triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển. Các triệu chứng
cũng không đặc hiệu và thay đổi theo vị trí của khối u [12].
+ Đau bụng là triệu chứng thường gặp. Đối với UTĐTT phải, lúc đầu
đau thường nhẹ, mơ hồ ở vùng hố chậu phải hoặc mạng sườn phải, sau đó
tăng dần thành cơn đau đại tràng thực sự, kèm theo trướng bụng, buồn nôn.
Cơn đau giảm dần hoặc hết đau khi bệnh nhân có trung tiện (hội chứng
Koenig). Đối với UTĐT trái thường biểu hiện bằng những cơn đau đại tràng
thực sự, khởi phát đột ngột, luôn luôn ở một vị trí, cơn đau mất nhanh sau khi
bệnh nhân ỉa lỏng hoặc trung tiện.
+ Rối loạn tiêu hóa: ỉa lỏng đối với UTĐT phải và táo bón với UTĐT
trái hoặc ỉa lỏng xen với những đợt táo bón. Đây là dấu hiệu gợi ý nếu mới
xuất hiện và kéo dài ở bệnh nhân > 40 tuổi.
+ Rối loạn lưu thông ruột: đây là dấu hiệu sớm báo hiệu ung thư nhưng
hay bị bỏ qua. Sớm nhất có thể chỉ là thay đổi thói quen đại tiện, thay đổi giờ
giấc, số lần đi ngoài [8].
+ Ỉa ra máu: thường là ỉa máu vi thể, đôi khi ỉa ra máu đại thể. Ỉa phân
đen đối với UTĐT phải hoặc ỉa máu tươi lẫn nhầy đối với UTĐT trái.
+ Triệu chứng do di căn hoặc lan tràn của ung thư:
Di căn gan: đau hạ sườn phải, đầy bụng, khó tiêu
18
Di căn phổi: ho, ho ra máu, khó thở, đau ngực
Di căn xương: đau xương, đặc biệt là xương châu, xương cùng cụt ,cột sống
Di căn não: đau đầu, rối loạn vận động, rối loạn ý thức
1.5.2. Cận lâm sàng
1.5.2.1. Nội soi đại trực tràng
Đây là phương pháp có giá trị chẩn đoán cao. Qua nội soi cho phép
quan sát trực tiếp tổn thương, xác định được hình dạng, vị trí, kích thước khối
u, u 1 ổ hay nhiều ổ, ở 1 vị trí hay 2 vị trí. Nội soi không những phát hiện
UTĐT ở giai đoạn sớm, làm sinh thiết để chẩn đoán xác định về mặt giải phẫu
bệnh mà còn có thể thăm dò được toàn bộ đại tràng để phát hiện các tổn
thương phối hợp. Do vậy, nội soi đại tràng ống mềm là phương pháp thăm dò
duy nhất để khẳng định hoặc loại trừ UTĐT một cách chắc chắn nhất [41].
Sau phẫu thuật UTĐTT, nội soi đại trực tràng để phát hiện tái phát tại
miệng nối. Phương pháp này còn giúp phát hiện polyp cũng như UTĐTT mới
phát triển [54].
1.5.2.2. Xét nghiệm CEA
Kháng nguyên ung thư bào thai CEA (Carcino Embryonic Antigen) có
bản chất là một glycoprotein phân tử lượng 180000 daltons. Xét nghiệm huyết
thanh tìm CEA bằng phương pháp miễn dịch enzyme EIA (Enzyme Immuno
Assay) hoặc bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ RIA (Radio Immuno
Assay). Nồng độ CEA bình thường ≤ 5 ng/ml [3] [18]. Nồng độ CEA tăng
cao được xem là một yếu tố tiên lượng không thuận lợi [3] [8]. Trong UTĐT
có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA với kích thước khối u, mức độ lan tràn, độ
biệt hóa của ung thư và giai đoạn bệnh [18] [61]. Xét nghiệm CEA được sử
dụng phổ biến trong theo dõi bệnh nhân sau phẫu thuật, nhằm phát hiện sớm
tái phát, với độ nhậy khoảng 80% và độ dặc hiệu khoảng 70% [39] [54] [71] .
19
pháp chuẩn trong đánh giá khối u ở trực tràng. Do ở trực tràng ít bị ảnh hưởng
bởi nhu động ruột, đồng thời có thể đánh giá được sự xâm lấn ra các tổ chức
xung quanh. Bên cạnh đó nếu dùng MRI để đánh giá hạch vùng cũng rất hiệu
quả, mặc dùng tiêu chuẩn chẩn đoán chỉ dựa vào kích thước của hạch là chưa
đủ. Một số trường hợp suy giảm chức năng thận hoặc dị ứng với thuốc cản
quang thì chụp cộng hưởng từ là lựa chọn thay thế chụp cắt lớp vi tính.
1.5.2.6. PET/CT [27]
Chụp PET (Positron Emision Tomography) và PET/CT (Positron
Emision Tomography/Computed Tomography) sử dụng F18-FDG hiện nay
cũng là một trong các phương pháp có giá trị cao trong chẩn đoán, đánh giá
giai đoạn, tiên lượng, phát hiện tái phát và đánh giá kết quả điều trị trong
nhiều loại ung thư khác nhau, trong đó có UTĐTT. Khác với các phương
pháp chẩn đoán hình ảnh cấu trúc, giải phẫu như chụp CT scan hay MRI, PET
ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá trình chuyển hoá của các bệnh lý
thông qua dược chất phóng xạ. Về nguyên lý, bất cứ đồng vị phóng xạ nào có
khả năng phát positron đều có thể dùng làm chất đánh dấu trong chụp hình
PET. Sự kết hợp PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET là xác
định chuyển hoá của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi
cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CT scan. Hiện nay, 18-F-2-fluoro-2-
deoxy-D-glucose (FDG) là một chất có cấu trúc tương tự như glucose đang
được sử dụng phổ biến nhất như một chất đánh dấu sử dụng cho chụp
PET/CT.
21
1.6. Điều trị
1.6.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu UTĐTT, bao gồm phẫu
thuật triệt căn và phẫu thuật tạm thời. Trong một số trường như ung thư tái
phát, di căn vẫn có thể chỉ định phẫu thuật triệt căn.
Ba nguyên tắc chính trong phẫu thuật UTĐT [10] [12] [30] [32] [37].
- Bệnh phải chẩn đoán chính xác, có kết quả giải phẫu bệnh.
- Phẫu thuật trực tràng: gồm có phẫu thuật bảo tồn cơ tròn và phẫu
thuật phá hủy cơ tròn.
+ Phẫu thuật bảo tồn cơ tròn: chỉ định cho những ung thư trực tràng
cao, u cách hậu môn trên 5 cm. Chọn cắt đại tràng xích ma ở vị trí đủ xa theo
nguyên tắc phẫu thuật ung thư, nhưng đảm bảo mạch nuôi miệng nối tốt. Cắt
trực tràng cực dưới xa u ít nhất 2cm để đảm bảo an toàn diện cắt. Thực hiện
nối đại trực tràng kiểu tận- tận hoặc tận- bên [10] [47].
+ Phẫu thuật phá hủy cơ tròn: chỉ định cho ung thư trực tràng thấp, u
cách rìa hậu môn dưới 5 cm. Phẫu thuật lấy bỏ toàn bộ trực tràng, tổ chức
mỡ quanh trực tràng, cơ nâng hậu môn, cơ thắt hậu môn kèm theo vét hạch
vùng. Thực hiện làm hậu môn nhân tạo đại tràng xích ma ở hố chậu trái
[10] [46] [47].
1.6.1.2. Phẫu thuật tạm thời
Phẫu thuật nhằm giảm nhẹ các triệu chứng, biến chứng hoặc hậu quả
xấu của ung thư mà không lấy bỏ được triệt để khối ung thư đó.
23
- Cắt u không triệt để: phương pháp cắt u ở ĐT nhằm loại bỏ các biến
chứng như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có khả năng cắt khối di căn.
- Hậu môn nhân tạo: phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân và hơi
ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc có nguy
cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ.
- Nối tắt: là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hóa bằng cách nối hồi - đại
tràng hoặc đại tràng - đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo đường tắt, không
qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi khối u gây tắc ruột mà không có khả năng
cắt bỏ [12] [30] [32] [37].
1.6.2. Điều trị tia xạ
Xạ trị là phương pháp sử dụng tia phóng xạ để diệt tế bào ung thư.
Cùng với phẫu thuật, hóa trị, xạ trị là phương pháp cơ bản điều trị bệnh ung
thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy ung thư trực tràng có đáp ứng với tia xạ, mặt
khác bệnh tiến triển có tính chất tại chỗ. Do vậy xạ trị ngày càng giữ vai trò
thuộc nhóm ức chế chuyển hóa chống ung thư, đóng vai trò quan trọng trong
điều trị hóa chất UTĐTT và một số loại ung thư khác.
Năm 1968, Levamisol được tổng hợp làm thuốc tẩy giun. Hai năm sau,
người ta phát hiện ra đặc tính kích thích miễn dịch của Levamisol.
Năm 1978, vai trò của acid Folinic làm tăng hoạt tính chống ung thư
của 5FU được phát hiện.
Năm 1989, Voalder công bố kết quả phối hợp 5FU với Interferon.
Năm 1990, Moertel công bố kết quả sử dụng phác đồ 5FU + Levamisol.
Thời gian gần đây có thêm nhiều loại hóa chất mới như irinotecan,
topotecan, oxaliplatin cho kết quả tốt trong điều trị UTĐTT giai đoạn muộn.
Một trong những hướng nghiên cứu mới hiện nay là điều trị hóa chất kết hợp
kháng thể đơn dòng.
25
Copyright: Tài liệu đại học ©