BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ §¹I
TRùC TRµNG
GIAI §O¹N IV

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ


NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å
BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦
§¹I TRùC TRµNG GIAI §O¹N IV
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số : 60720149
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

người thầy đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương
pháp luận và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Phó giáo sư - Tiến sĩ Lê Văn Quảng, Trưởng bộ môn Ung Thư trường
Đại học Y Hà Nội, cùng các thày trong hội đồng đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo
mọi điều kiện thuận lợi, đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các các thầy cô trong bộ môn Ung thư,
Bệnh viện K, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ, Thư viện và
các khoa phòng Bệnh viện K nơi tôi đã học tập, nghiên cứu và hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu trường đại học Y Dược Hải Phòng, Bộ
môn Ung Bướu, Ban lãnh đạo Trung tâm Ung Bướu bệnh viện Hữu Nghị Việt
Tiệp Hải Phòng đã tạo điều kiện cho tôi được đi học tại Đại học Y Hà Nội.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác với tôi
trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã quan tâm, chia sẻ khó
khăn với tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi vô cùng biết ơn Bố mẹ, chồng, con trai và những người thân yêu đã
động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập. Tôi mãi mãi
ghi nhớ công lao đó.
Hà Nội, tháng 8 năm 2018

Nguyễn Thị Phương Thảo


DANH MỤC VIẾT TẮT
5FU
AJCC
BH
BN

: Hạch (lymph nodes)
: Mạng lưới ung thư quốc gia của Mỹ
(National Comprehensive Cancer Network).
: Chụp cắt lớp bức xạ positron
(Positron emission tomography/ computed tomography)
: Phúc mạc
: Toàn trạng (Performance status)
: Số lượng
: Ung thư biểu mô
: Ung thư đại trực tràng
: Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu)
: Tổ chức Y tế Thế giới
(World Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư đại trực tràng.......................3
1.1.1. Dịch tễ học..........................................................................................3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ..............................................................................4
1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh của ung thư đại trực tràng............5
1.2.1. Tổn thương đại thể..............................................................................5
1.2.2. Tổn thương vi thể................................................................................6
1.2.3. Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng.........................7
1.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng............................................................8
1.3.1. Chẩn đoán xác định.............................................................................8
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng.......................................11
1.3.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV..................................14

3.2.1. Thay đổi các chỉ số cận lâm sàng trước và sau điều trị.......................37
3.2.2. Tỷ lệ đáp ứng....................................................................................39
3.2.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị...........................................39
3.2.4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển........................................43
3.2.5. Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển..44
3.3. Một số tác dụng không mong muốn......................................................54
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết..................................54
3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa....................................55
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh..................................57
3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên mạch máu.....................................58
3.3.5. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận.......................................59
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................60
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư đại trực
tràng giai đoạn IV.........................................................................................60
4.1.1. Đặc điểm chung................................................................................60
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng............................................................................61
4.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng..................................................................63
4.2. Đánh giá đáp ứng...................................................................................66
4.2.1. Tỷ lệ đáp ứng chung..........................................................................66
4.2.2. Thay đổi một số chỉ số trước và sau điều trị.......................................69
4.2.3. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ đáp ứng..............................................70
4.2.4. Thời gian sống thêm..........................................................................72
4.3. Tác dụng không mong muốn của phác đồ Bevacizumab phối hợp với
XELOX trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV..........................78
4.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết..................................78


4.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa....................................79
4.3.3. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tiêu hóa.................................80
4.3.4. Độc tính trên gan, thận......................................................................81

Bảng 3.6:

Kích thước tổn thương di căn gan trước điều trị qua CT scanner....37

Bảng 3.7:

Thay đổi giá trị trung bình CEA qua các chu kỳ........................37

Bảng 3.8:

Thay đổi kích thước ổ di căn gan qua các chu kỳ.......................38

Bảng 3.9:

Thay đổi kích thước hạch ổ bụng qua các chu kỳ.......................38

Bảng 3.10: Đánh giá đáp ứng........................................................................39
Bảng 3.11: Mối liên quan giữa đáp ứng sau 4 chu kỳ và độ biệt hóa...........39
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa đáp ứng sau kết thúc điều trị và độ biệt hóa40
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa đáp ứng sau 4 chu kỳ HC và mô bệnh học..40
Bảng 3.14: Mối liên quan đáp ứng khi kết thúc điều trị và MBH.................41
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa đáp ứng sau 4 đợt và tình trạng DCFM.......41
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa đáp ứng sau kết thúc điều trị và tình trạng DCFM. 42
Bảng 3.17: Một số yếu tố khác liên quan đến đáp ứng.................................42
Bảng 3.18: Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................54
Bảng 3.19: Nôn, buồn nôn............................................................................55
Bảng 3.20: Tiêu chảy.....................................................................................56
Bảng 3.21: Độc tính trên hệ thần kinh..........................................................57
Bảng 3.22: Tăng huyết áp.............................................................................58
Bảng 3.23: Mối liên quan giữa tăng huyết áp và tiền sử bệnh nhân.............58

Đặc điểm di căn các cơ quan qua CT scanner.......................35

Biểu đồ 3.8:

Đặc điểm di căn gan qua CT scanner....................................36

Biểu đồ 3.9:

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển...........................43

Biểu đồ 3.10: Thời gian PFS theo giới.........................................................44
Biểu đồ 3.11:

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn
trạng vào viện........................................................................45

Biểu đồ 3.12: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo nồng độ CEA.....46
Biểu đồ 3.13: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo phân loại mô bệnh học 47
Biểu đồ 3.14: Thời gian sống không bệnh tiến triển theo mức độ độ biệt hóa...48
Biểu đồ 3.15: Thời gian sống không bệnh tiến triển theo tình trạng di căn
phúc mạc................................................................................49
Biểu đồ 3.16: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và cơ quan DC. .50
Biểu đồ 3.17: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di
căn gan...................................................................................51
Biểu đồ 3.18: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng điều
trị sau 4 chu kỳ.......................................................................52
Biểu đồ 3.19: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng sau
kết thúc điều trị......................................................................53



trị ung thư trực tràng giai đoạn di căn thì đến năm 2000 với sự ra đời của
Oxaliplatin, Irinotecan đã đem đến nhiều hi vọng cho các bác sĩ lâm sàng và
bệnh nhân khi cải thiện thời gian sống rõ rệt.
Gần đây, sự phát triển của y học hiện đại hàng loạt các thuốc điều trị
đích ra đời như các thuốc kháng EGFR, VEGF, thuốc miễn dịch... đã mở ra


2

trang mới trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV. Bevacizumab là
một trong những thuốc kháng tăng trưởng nội mô mạch máu, thuốc ngăn
không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó trên bề mặt nội mạc mạch máu
làm giảm sinh mạch khối u, ức chế sự tăng trưởng của khối u. Hiệu quả của
Bevacizumab khi kết hợp với các phác đồ hóa trị đã được chứng minh qua
nhiều các ngiên cứu lớn như N016966, TREE-2, N9741 [7], [8], [9].... đến
năm 2004, FDA chấp thuận Bevacizumab là thuốc điều trị chuẩn trong ung
thư đại trực tràng giai đoạn di căn.
Tại bệnh viện K, phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX đã được áp
dụng từ 2007, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả
của phác đồ này, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết
quả phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX trong điều trị ung thư đại trực
tràng giai đoạn IV” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả của phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX trong điều
trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV tại bệnh viện K từ tháng 1/2016
đến tháng 6/2018.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của các phác đồ Bevacizumab
kết hợp XELOX trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV.

Chương 1


tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh ở cả 2 giới, đặc biệt là ở nữ.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
 Các tổn thương tiền ung thư:
Viêm đại tràng và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh nhân viêm đại
tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm
Polyp đại trực tràng được xem là những tổn thương tiền ung thư. Có
nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Nguy
cơ ung thư hoá của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Những polyp có
kích thước > 2cm có nguy cơ ung thư cao [6], [10], [11], [12].


Chế độ dinh dưỡng:
Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ, thực phẩm

chứa nhiều nitrosamin và việc thiếu hụt bổ sung các vitamin A, C, D và E...
làm tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng.
 Yếu tố di truyền: có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của
UTĐTT với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa
polyp đại trực tràng gia đình và hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp.
Các hội chứng di truyền trong UTĐTT bao gồm:


5

- Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch
chiếm khoảng 2-4% các ca ung thư đại trực tràng [13].
- Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình: đột biến xảy ra tại dòng gen
thuộc họ APC (adenomatous polyposis coli) trên nhiễm sắc thể 5q21. Bệnh
biểu hiện vào tuổi dậy thì hoặc thiếu niên với hàng trăm polyp đại trực tràng.
Triệu chứng thường gặp nhất gồm có đại tiện phân đen hoặc ra máu (80%),

lẫn theo chu vi. Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống.
 Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại
tràng sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt
khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương
như vành khăn bó chặtu thường gây di căn hạch.
 U thể dưới niêm:U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc
phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác
tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [6], [11], [14].
1.2.2. Tổn thương vi thể
Theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2010, phân loại mô bệnh học của ung
thư biểu mô đại trực tràng như sau [14], [15]
 Ung thư biểu mô tuyến:
Ung thư biểu mô tuyến dạng mắt sàng
Ung thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô thể vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến chế nhày
Ung thư biểu mô tuyến dạng khía
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
 Ung thư biểu mô tuyến vảy
 Ung thư biểu mô tế bào hình thoi


7

 Ung thư biểu mô tế bào vảy
 Ung thư biểu mô không biệt hóa
1.2.1.1. Ung thư biểu mô tuyến
- Đây là loại rất hay gặp, chiếm tỷ lệ 90 – 95% trong tổng số các ung
thư của đại trực tràng.
- Ung thư biểu mô tuyến được tạo thành bởi các biểu mô dạng trụ hoặc

1.3.1. Chẩn đoán xác định
1.3.1.1. Triệu chứng lâm sàng


Triệu chứng cơ năng:

- Đau bụng: là triệu chứng thường gặp, giai đoạn đầu triệu chứng
không đặc hiệu, ít giá trị chẩn đoán, đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ
khó chịu ở bụng và thường bị nhầm với các nguyên nhân khác. Giai đoạn
muộn, đau bụng thường liên quan đến tắc ruột, bán tắc ruột hoặc khối u xâm
lấn xung quanh, gây thủng ruột viêm phúc mạc.
- Ỉa máu: đây là triệu chứng quan trọng của ung thư đại trực tràng,
máu trong phân là do chảy máu từ khối ung thư, chảy máu ở đại tràng phải
phân có màu đỏ sẫm thường rất hôi, chảy máu ở đại tràng trái hoặc trực
tràng phân có màu đỏ hay máu nhợt như máu cá, máu thường lẫn chút nhầy
của niêm mạc ruột.
- Rối loạn tiêu hóa là triệu chứng sớm báo hiệu UTĐTT và hay gặp.
Bệnh nhân có khi bị táo bón, bị ỉa lỏng hoặc xen kẽ cả táo bón và ỉa lỏng.
Táo bón thường gặp ở đại tràng trái nhiều hơn do ung thư thường nhanh
chóng làm hẹp lòng ruột cản trở lưu thông của phân, gây ứ đọng phân làm
tăng quá trình thối rữa và lên men sinh nhiều hơi làm bụng chướng. Tăng
bài tiết chất nhầy ở ruột làm ỉa lỏng đôi khi có máu, ỉa lỏng hay gặp khi có
u ở đại tràng phải do tính chất giải phẫu của đại tràng phải tiếp cận ruột
non phân ở đây còn lỏng.
- Hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig (chướng bụng, đau quặn, khi
đánh hơi thì hết) hay gặp ở các khối u đại tràng phải.


9


chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương: sùi, loét, thâm nhiễm; đồng thời có
thể tiến hành bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học khối u.
 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ổ bụng: là phương pháp phổ biến nhất để
đánh giá chính xác kích thước, vị trí, độ xâm lấn của khối u và tình trạng di căn
hạch, các tạng khác trong ổ bụng như gan, buồng trứng, hạch ổ bụng.... Nhược
điểm của phương pháp này là không thấy được hình ảnh trực tiếp và không
sinh thiết được, khó phát hiện trong những trường hợp có di căn phúc mạc.
 Các phương pháp khác giúp đánh giá sự di căn:
- Chụp X-quang tim phổi, chụp CLVT lồng ngực: đánh giá di căn phổi,
màng phổi.
- Chụp CLVT, chụp cộng hưởng từ sọ não: đánh giá di căn não.
- Chụp xạ hình xương: đánh giá di căn xương.
- Siêu âm ổ bụng: có thể đánh giá sự xâm lấn của khối u với tổ chức
xung quanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan.
- Chụp PET/CT để phát hiện di căn toàn thân rất nhạy với những tổn
thương nhỏ không nhìn thấy trên chụp cắt lớp vi tính đặc biệt là những trường
hợp có di căn phúc mạc hoặc giúp khẳng định các tổn thương còn nghi ngờ
trên CT scanner. Tuy nhiên do giá thành còn đắt mà PET/CT chưa được sử
dụng như một phương pháp thường qui để đánh giá.


Xét nghiệm CEA (carcinoma embryonic antigen): đây là kháng

nguyên biểu mô phôi, là một trong những chất chỉ điểm khối u quan trọng của
ung thư đại tràng. Nồng độ CEA trước điều trị có sự liên quan với giai đoạn
bệnh. CEA có vai trò quan trọng trong tiên lượng, theo dõi tái phát di căn và
đáp ứng trong quá trình điều trị.
Trung bình, nồng độ CEA sau điều trị triệt căn trở về bình thường sau 6 tuần.
 Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: FOB test (Faecal occult
blood): là một xét nghiệm sàng lọc có giá trị trong phòng chống ung thư đại

1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng
UTĐTT có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có những ưu điểm
riêng. Tất cả cách phân loại giai đoạn đều dựa theo mức độ xâm lấn của ung
thư (phân loại giai đoạn sau mổ về mô bệnh học)


12

Phân loại theo Astler – Coller: năm 1954, Astler và sau này là



Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai đoạn Dukes:
- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B2: u xâm lấn qua lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng có
di căn hạch.
- Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành đại trực tràng và có di căn hạch.
Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với
phân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện
hơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị UTĐTT.
 Phân loại giai đoạn theo TMN của UICC và AJCC bản 8 phát hành
năm 2018 [22], [23].
T: U nguyên phát (không thay đổi so với UICC và AJCC 2010)
Tx: không thể đánh giá được u nguyên phát.
T0 : không có biểu hiện u nguyên phát.
Tis : ung thư biểu mô tại chỗ.
T1 : u xâm lấn lớp dưới niêm mạc.
T2 : u xâm lấn lớp cơ.

Giai đoạn I
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIC
Giai đoạn IIIA
Giai đoạn IIIB

Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IVA
Giai đoạn IVB
Giai đoạn IVC

T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b
T1-2
T1
T3-4a
T2-3
T1-2
T4a
T3-4a
T4b
Bất kỳ T
Bất kỳ T
Bất kỳ T

M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b
M1c

Dukes
A

B

C

D
D
D


14

1.3.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV
- Triệu chứng lâm sàng: giai đoạn này triệu chứng lâm sàng rầm rộ và rõ
rệt hơn.
Triệu chứng cơ năng: bệnh nhân đau bụng nhiều, đau bụng âm ỉ liên
tục, tăng dần; nguyên nhân đau bụng do tắc ruột, do u xâm lấn gây thủng ruột,
viêm phúc mạc hoặc do di căn phúc mạc, dịch cổ chướng. Ỉa nhày máu nhiều
hơn. Bệnh nhân nôn nhiều, bí trung đại tiện nếu tắc ruột; chướng bụng chán